Adap%ng Doses Prac%cally. Dr. Roger Brüggemann, clinical pharmacologist, clinical pharmacist March 24, 2015 Brussels

Transcriptie

1 Adap%ng Doses Prac%cally Dr. Roger Brüggemann, clinical pharmacologist, clinical pharmacist March 24, 2015 Brussels

2 Doseren van an%bio%ca bij morbide obese pa%ënten

3

4 Doseren van geneesmiddelen bij morbide obese pa%ënten Wat is morbide obese? BMI & rekenformules FarmacokineFsche veranderingen ADME AnFbioFca

5

6 Wat is obese? Body Mass Index BMI (kg/m2) 1,8 m Underweight <18.5 <60 kg Normal weight 18.5 to <25 < 81 kg Overweight >25 > 81 kg Pre-obese 25 to <30 < 97 kg Obese >30 > 97 kg Obese (obesity class I) 30 to <35 <113 kg Severly obese (obesity class II) 35 to <40 < 130 kg Morbidly obese (obesity class III) >40 > 130 kg Super obese >50 > 162 kg Super-super obese >60 > 194 kg

7 Rekenformules..

8 Rekenformules (voorbeeld) Man 180 cm 180 cm 180 cm TBW 100 kg 140 kg 200 kg BMI 30,9 kg/m2 43,2 kg/m2 61,7 kg/m2 IBW 74,5 kg 74,5 kg 74,5 kg EBW 25,5 kg 65,5 kg 125,5 kg LBW 69,5 kg 81,0 kg 92,6 kg FFM 67,6 kg 79,1 kg 96,2 kg ABW met DWCF 0,4 84,7 kg 100,6 kg 124,7 kg

9

10 Farmacokine%sche veranderingen

11 Absorp%e IM wordt diep SC gevolgen onduidelijk vertraagde maaglediging vaak sprake van maagdilatafe en/of vet dieet gevolg: absorpfe /

12 Distribu%e fysisch- chemische eigenschappen gnm: hydrofiel/lipofiel lipofiel V d doseren op TBW hydrofiel V d doseren op IBW/ ABW Eiwitbinding (effect obesitas onbekend) andere factoren: bloedvolume (EBW = 30% water) hartminuutvolume perifere doorbloeding

13

14 Metabolisme toename hepafsch volume fase I CYP3A4 CYP2E1 (CYP1A2, CYP2C9/19 en CYP2D6) xanthine- oxidase (in kinderen) fase II UGT, N- acetyltransferase en glutathion- S- transferase

15 Excre%e nierfuncfe toename (niet proporfoneel met gewicht!) afname door hypertensie en diabetes 24- uurs urine is meest betrouwbaar MDRD LBW in Cockcroe- Gault

16

17 β- lactam an%bio%ca penicillines hoog doseren (trend naar lagere spiegels) cefalosporines cefazoline 2g vs. 1g pre- OK: wondinfecfes (5,6 vs. 16,5%) o.a. cefuroxim, cefamandol, cefazoline: weefselpenetrafe en/ of klaring

18

19

20 Aminoglycosides Gentamicine doseergewicht = ABW ( IBW + 0,4 *EBW ) amikacine en tobramycine idem

21 Vancomycine hogere klaring, m.n. in jonge morbide obese pafënten bij > 101 kg of > 4g/dag nefrotoxiciteit mogelijkheid: oplaaddosis o.b.v. TBW onderhoud o.b.v. berekende klaring + TDM (vb. klaring = 0,9 x ClCr cockcroe ABW )

22 Fluorchinolonen ciprofloxacine - ABW = IBW + 0,45 (TBW IBW) - 2,85 mg/kg (TBW); AUC, maar C weefsel gelijk - 2 dd 800 mg i.v. (severe morbidly obese) - total dose = 400 mg + 3 x 0,45 (TBW- IBW) (idem) levofloxacine: dosis x2 = AUCx2 (n=1, 179kg) theorefsch hoger doseren; renaal geklaard moxifloxacine: lagere spiegels sc weefsel NB fluorchinolonen + obese: achillespees ruptuur

23 Anidulafungin pharmacokine%cs given as a single intravenous dose to obese pa%ents (ADOPT) Principal Investigator: Dr. R.J.M. Brüggemann Co- Principal investigator: Prof. Dr. C. Knibbe Medical Supervisor: Dr. B. Van Ramshorst & Dr. E.P. van Dongen Project Manager: Vincent Lempers; PharmD PhD candidate (Dept. Clinical Pharmacy, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands)

24 Introductie Pharmacokine5sche eigenschappen van anidulafungin Metabolism Volume of distribution Anidulafungin Caspofungin Micafungin Nonhepatic chemical degradation V1 = 10 L V2 = 23 L Hepatic metabolism by hydrolysis and N-acetylation Spontaneous nonhepatic chemical degeneration V1 = 8 L V2 = 4 L Half-life Around 24 hours 9-11 hours (beta phase) 45 hours (gamma phase) Elimination/excretion Urine <1% ; Feces 30% (of which 10% parent compound) Urine 41% (of which 1% parent compound) Feces 34% Hepatic metabolism by arylsulfatase and catechol-omethyltransferase V1 = 9 L V2 = 8 L hours Urine 12% Feces 71% Protein Binding >99% 93-97% >99% Oral Bioavailability <5% <5% <5% Loading Dose Yes Yes No Damle et al, AnFmicrob Agents Chemother 2009;53: ; Dodds Ashley et al, Clin Infect Dis 2006;43:S28 S39; Anidulafungin EMA SPC, Caspofungin EMA SPC; Micafungin EMA SPC; Dowell et al, J Clin Pharmacol 2004;44: ; Wurtwein et al, AnFmicrob Agents Chemother 2012;56: ; Ikawa et al, AnFmicrob Agents Chemother 2009;64:

25 ADOPT- Ra%onale Allereerst: Alternate dosing strategieën van anidulafungin (200mg elke 48h; n=10): Gewicht als covariaat is verantwoordelijk voor 19% van de inter- individuele variabiliteit in Vd In dit arfkel (gepubliceerd ) [1]: Weight was iden5fied as a significant covariate on V1 Specifically, lean body mass correlated best with V1 (higher LBM results in larger Vd) Echter: geen morbide obese pafenten in bovenstaande studie Literatuur: geen specifieke data van pafenten met BMI 40 Gewicht ook van invloed op PK van caspofungin en micafungin [2,3] [1] Brüggemann R, Van der Velden W, Knibbe C et al. JAC 2014 [2] Hall RG II., Swancuw MA, Meek C, AnFmicrob Agents Chemother 2013;57: [3] Pasipanodya JP, Hall RG, Gumbo T, Clin. Pharm. Tharap. 2014

26 ADOPT- Rationale Literatuur: PK van anidulafungin in ICU patienten met candidemie / invasieve candidiasis [1]: PK in pafent van 240 kg (BMI 83 kg/m 2 ), 150 mg maintenance dose: AUC mg*h/l Binnen range van ICU pafenten (ontvingen 100 mg; AUC mg*h/l; 41% CV) Global success (clinical cure and microbiological eradication) at EOT Calculated: if 100 mg, then AUC 0-24 of 37 mg*h/l AUC 0-24 general pafent populafon: mg*h/l (n=262) [1] Liu P, Ruhnke, Meersseman W et al. AnFmicrob. Agents Chemother. 2013

27 ADOPT- Doel Overkoepelend doel: Vaststellen van een rafonele dosisering van Anidulafungin voor (morbide) obese pafënten Primair doel: vaststellen van de farmacokinefek van Anidulafungin toegediend als enkelvoudige, intraveneuze dosis van 100mg aan pafenten met BMI 40 kg/m 2 (n=8). Secundair doel: Vaststellen van (mulfple dose) farmacokinefek van Anidulafungin bij pafenten met BMI 40 kg/m 2. Vergelijken van PK in pafenten met BMI 40 kg/m 2 vs. normaalgewicht referenfepopulafe. Experimenteel design: ProspecFeve, open- label, non- randomized, single- centre, single- dose onderzoek. [1] Liu P, Ruhnke, Meersseman W et al. AnFmicrob. Agents Chemother. 2013

28 ADOPT In/Exclusie Inclusie criteria: Patient heeft een BMI 40 kg/m 2 en ondergaat bariatrische operatie Patient is >18 jaar op dag screening Patient is in staat en heeft de wil om het Informed Consent te tekenen voor intake Exclusie criteria: Gedocumenteerde overgevoeligheid voor echinocandinen of hulpstoffen Geschiedenis of huidig misbruik van alcohol / narcotica (tot 3 maanden voor inclusie) Niet in staat de onderzoeksopzet en procedures te begrijpen

29 Bariatrische chirurgie Gastric sleeve BMI 40 kg/m2 of BMI kg/m2 i.c.m. ernstige obesitas gerelateerde comorbiditeiten Minder ervaring Tussenoplossing gastric bypass?

30 Bariatrische chirurgie Roux- en- Y gastric bypass (laparoscopisch) BMI 40 kg/m2 of BMI kg/m2 i.c.w. severe obesitas related comorbidities Patient 180 kg Meer gastric bypasses uitgevoerd dan gastric sleeve! Bypass tussen proximale deel maag met jejunum (dunne darm cm korter) Restvolume ml Maar hoe?

31 Bariatrische chirurgie PaFent GewichtsreducFe Na 3 mnd: kg gewichtsverlies 60% van het oorspronkelijk gewicht Inname 800 kcal/dag Nabootsen pylorus d.m.v. kleine maalfjden 1 boterham in 30 min Drinken: enkele kleine slokjes Inname veel en/of grote tablewen? Dumping klachten Te snel ledigen van de maaginhoud in de dunne darm Symptomen: misselijkheid, zwakte, transpirafe en diarree iedereen een keer SubsFtuFe van vitamines en mineralen 200% ADH (levenslang)

32 ADOPT- FarmacokineFek 2.5 uur voor operafe: venflon aangebracht voor PK sampling en infuus voor toediening Anidulafungin (later gebruikt Fjdens operafe). PK curve na een gie van 100 mg anidulafungin (n=8) in 1.5 uur (rate = 1.1 mg/min) Sampling op t = 0.5, 1, einde infusie, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, en 48 (evalueerbaar). Indien mogelijk (en indien pafënt nog is opgenomen) tevens t=72 uur post infusie n=12 samples). Sample is 4 ml bloed om ten minste 2 ml plasma te verkrijgen. PaFënten geselecteerd in verschillende gewichtsgroepen (1 per 10 kg) vanaf 120 kg OnderzoekspopulaFe van n=8 empirisch gekozen (explorafef karakter)

33 ADOPT - Resultaten Inclusie Augustus oktober pafents geincludeerd (allen evalueerbaar) Demografie: Demografie Geslacht Man(n [%]) Vrouw (n [%]) Mediane leeftijd (range) (y) Geslacht Caucasisch (n [%]) Gemiddeld gewicht(range) (kg) Gemiddelde BMI (range) (kg/m 2 ) Evalueerbare patienten (n=8) 3 (37.5) 5 (62.5) 43 (29-66) 8 (100) ( ) 49.1 ( ) Mediane lean body mass (range; kg) 71.5 ( ) Mediane body surface area (range; m2) 2.47 ( ) Mediane waist/hip ratio 0.90 ( ) Type bariatrische operatie Laparoscopic gastic bypass (n [%]) Laparoscopic gastic sleeve (n [%]) 6 (75) 2 (25)

34 ADOPT - Resultaten Gemiddelde concentra5e + 95% CI AUC0- inf (mg*h/l) Mean SD CV% 95% CI AUC0-48 (mg*h/l) Cmax (mg/l) T1/2 (h) Vd (L) CL (L/h) Ke (1/h)

35 ADOPT - Resultaten Mediane concentra5e + IQR Median IQR AUC0- inf (mg*h/l) 75.0 ( ) AUC0-48 (mg*h/l) 55.8 ( ) Cmax (mg/l) 3.2 ( ) T1/2 (h) 24.5 ( ) Vd (L) 91.3 ( ) CL (L/h) 2.6 ( ) Ke (1/h) ( )

36 ADOPT Resultaten Correla5es Bodyweight vs. AUC0- inf Bodyweight vs Cmax AUC0- inf (mg*h/l) ,0 110,0 120,0 130,0 140,0 150,0 160,0 170,0 Bodyweight (kg) Cmax (mg/l) 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 100,0 120,0 140,0 160,0 180,0 Bodyweight (kg) Reference Popula5on n AUC Morbidly obese (20.8) (AUC0- inf, CV%) Liu ICU (41) (AUC0-24, CV%) Van Wanrooij ICU ± 24.1 (AUC0-24 ± SD) Liu General pafent populafon (32.5) (AUC0-24, CV%) Liu Healthy subjects (21.6) (AUC0-24, CV%)

37 Take home messages V d, dus oplaaddosering Geneesmiddel: lipofiel / hydrofiel V d en perifere doorbloeding, dus T½, T tot Css Renale filtrafe en hepafsch metabolisme veranderd Doseeradviezen: Literatuur of beredeneren Effect meten / TherapeuFc Drug Monitoring TDM cave: perifere doorbloeding, dus t ½, T tot Css

38 Bronnen Janson e.a., Dosing of anfbiofcs in obesity, Curr Opin Infect Dis, 2012 Brill e.a., Impact of obesity on drug metabolism and eliminafon in Adults and Children, Clin Pharmacokinet, 2012 Erstad, Dosing of medicafons in morbidly obese pafents in th eintensive care unit se~ng, Intensive Care Med 2004 Wurtz e.a., AnFmicrobial dosing in obese pafents, Clin Inf Diseases, 1997 Grace, Altered vancomycin pharmacokinefcs in obese and morbidly obese pafents, J AnFmicrob Chemother 2012 Green e.a., What is the best size descriptor to use for pharmacokinefc studies in the obese?, Br J Clin Pharmacol, 2004