KANKER. kankercellen Finish!

Transcriptie

1 KANKER Kanker is een ziekte veroorzaakt door afwijkingen in het erfelijkheidsmateriaal(= afwijkende genen = mutaties). Besproken: Eigenschappen van het erfelijkheidsmateriaal en het ontstaan van mutaties(dna mutaties en epigenetische mutaties) Nog: Chromosoom-verkorting kankercellen Finish!

2 Telomeren: de uiteinden van chromosomen telomeer zich delend chromosoom Celdeling: 1cel 2 cellen telomeer één cel met 46 chromosomen één molecuul DNA per chromosoom telomeer DNA replicatie telomeer cel deling twee moleculen DNA per chromosoom twee cellen met elk 46 chromosomen met dezelfde genetische informatie Bij elke celdeling worden de telomeren en dus de chromosomen korter cel veroudering celdood

3 Chromosoom Chromosoom 1 molecuul DNA DNA 2 moleculen DNA polymerase Chromosoom nieuwe streng oude streng DNA replicatie Chromosoom

4 c c A T G DNA replicatie nieuwe streng Chromosoom DNA G G T c A oude streng oude streng nieuwe streng DNA polymerase Helicase

5 Start DNA polymerase aan dubbelstrengs nucleïne zuur: DNA of RNA DNA DNA RNA primer als begin = U in RNA

6 primer DNA polymerase wordt later vervangen door DNA RNA primer nieuwe DNA streng 6

7 DNA primase DNA streng RNA DNA T in DNA = U in RNA RNA primer

8 DNA primase 3` 3` RNA primer (of senescence of celdood)

9 Telomeer lengte van 400 personen van verschillende leeftijd drempel tot cellulaire senescence of celdood

10 cel levend cel stopt met delen of gaat dood 10

11 cel levend cel dood 11

12 Telomerase = eiwit gemaakt door het telomerase gen telomerase verlengd telomeren, dus chromosomen DNA primase telomerase steiger Alle lichaamscellen hebben in principe dezelfde genetische informatie maar maken er per type weefsel een verschillend gebruik van: 1) In de meeste lichaamscellen staat het telomerase gen uit telomeerverkorting celdood. methylering van DNA 2) In embryonale cellen en een aantal stamcellen bij de volwassene staat het telomerase gen aan telomerase telomeerverlenging continue celdeling. 3) Bij de meeste kankers(~90%) is in de kankercellen het telomerase gen gereactiveerd continue celdeling. (~10% ALT) + - compact

13 KANKER Kanker is een ziekte van afwijkende genen. Bijvoorbeeld: beschadigde genen, afwijkend aantal genen, foutief gereguleerde genen. Hoe leiden die afwijkingen tot kanker?

14 (t.g.v. een mutatie) 1 ste Mutaties in genen betrokken bij een correct verloop van de celcyclus en celdeling. Mutaties in cellen die het vermogen hebben zich te delen!

15 1 ste 2 de

16 normale cellen de Uiteraard treden er ook mutaties op die tot groei stilstand of tot celdood leiden! Positieve en negatieve selectie.

17 Kanker ontstaat door een opeenhoping van fouten in genen betrokken bij een correct verloop van de celcyclus en celdeling 1 normaal de Het accumulatie proces proberen te stoppen bij die kankers die vooral ontstaan t.g.v. je leefwijze! goedaardig kwaadaardig 17

18 vleesboom myometrium

19 Essentieel voor een kanker: 1) mutaties en vervolgens(voor de meeste): 3) angiogenese = bloedvat vorming 2) signalen van/tussen verschillende typen cellen, de micro omgeving van de tumor samenwerking tumorcellen en stroma cellen toevoer zuurstof en voedsel, afvoer van afval producten, anders niet groter dan 1-2 mm in doorsnee.

20 Kanker ontstaat door een opeenhoping van fouten(mutaties) in genen. Tussen de eerste en de laatste, beslissende, mutatie kan dus veel tijd zitten.

21 Kanker ontstaat door een opeenhoping van fouten in genen betrokken bij een correct verloop van de celcyclus en celdeling /15 gangmaker mutaties 21

22 uitzaaiing metastase

23 Primaire tumor uitzaaiing(metastase) Borstkanker ~90% van de kankerpatiënten dood t.g.v. uitzaaiingen, dood door infectie, inwendige bloedingen, orgaandestructie, orgaan falen, cachexie.

24 Borstkanker: prognose? Kans op uitzaaiingen te bepalen? Kanker is een ziekte van afwijkende genen. Bijvoorbeeld: foutief gereguleerde genen. De mate van ontregeling(is vaak een maat voor de agressiviteit van de kanker) is in een toenemend aantal gevallen van kanker te bepalen m.b.v. een moleculair profiel van de kanker.

25 DNA chip Micro rooster met in elk putje een(gedeelte van) een gen putjes

26 gen boodschapper RNA = mrna RNA polymerase kleuren mrna cdna

27 kleuren veel kopieën van bepaald gen in putje mrna gen actief mrna in putje rode kleur gen gen niet actief geen mrna in putje geen kleur

28 Gen activiteit patroon = moleculair profiel van een tumor + groene kleurstof + rode kleurstof bepaald gen in tumor actief niet actief Gen 1,2,3,4 etc. Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease 2010 Gen 1,2,3, ,9, laser scanner patroon naar computer

29 Patroon van gen activiteit en prognose bij borstkanker Het activiteit patroon van 70 prognostische genen in de kankercellen van 295 vrouwen met borstkanker 295 patiënten patiënten gem. 7 jaar gevolgd 70 genen MammaPrint

30 10 jaar overleving van 151 borstkanker patiënten * * naar criteria vorige dia * moleculair profiel plus klinische en pathologische parameters

31 B cel lymfomen Overleving van patiënten na therapie: sterk verschillend Microscopisch beeld: gelijk Genexpressie profiel: 3 verschillende kankers

32 Therapie van kanker Chirurgie De tumor wegsnijden. Chemo- of radiotherapie De deling van kankercellen voorkomen of stoppen en/of de tumorcellen beschadigen of doden. Immuuntherapie Combinaties. Mensen zijn verschillend en hun tumoren ook. Op de persoon toegesneden therapie.

33 Kanker ontstaat ten gevolge van de opeenhoping van mutaties in(de nakomelingen van) één cel. Welke typen mutaties? Chromosomale verdeling fouten(genoom mutaties) Structurele chromosoom mutaties Gen mutaties Epigenetische mutaties(foutieve (de-)methylatie foutieve gen regulatie) Aantal(spontane) mutaties Chromosomale verdelingsfouten: ~1 op de celdelingen Chromosomale structuurfouten: ~ 1 op de 1700 celdelingen Gen mutaties; basepaar mutaties: ~ 1 per celdeling Thompson&Thompson 2007 DNA structuur open compact ~3 miljoen celdelingen per seconde! Per dag sterven miljarden cellen. + -

34 Celdeling: 1 cel 2 cellen 46 chromosomen één cel twee cellen 46 chromosomen 46 chromosomen 2 DNA moleculen per chromosoom! 46 chromosomen chromosomen chromosomen

35 Genoom mutaties(winst of verlies van chromosomen of gedeeltes daarvan) onbalans t.a.v. celgroei en celdeling regulerende genen. De tumorcellen hebben 47 chromosomen De normale cellen van deze persoon hebben 46 chromosomen!

36 zaadbalkanker Normaal chromosomenpatroon: 46,XY chromosomen

37 Structurele chromosomale afwijkingen in kankercellen De (8;14) translocatie bij Burkitt lymfoom chromosoom 8 14 uitermate actief in afweercellen 14 Ig H Het myc-gen speelt een belangrijke rol bij o.a. de regulatie van de celdeling 8 37

38 Philadelphia chromosoom bij Chronische Myeloide Leukemie (CML) in de kankercel, niet in normale lichaamscel! fusie-gen fusie eiwit Mange & Mange Basic Human Genetics Ten gevolge van de translocatie ontstaat een fusie-gen dat codeert voor een fusie-eiwit met hogere groei stimulerende activiteit. Specifiek medicijn Imatinib gericht tegen het nieuw gevormde eiwit. Remt de werking van het eiwit.

39 Gen mutaties Normaal gen mutatie in een Ras gen (codeert voor een signaaloverbrengend eiwit) Gemuteerd gen = oncogen

40 Activatie van een gen Een gen wordt alleen actief als het een opdracht krijgt. signaal molecuul specifieke receptor signaal overdracht naar kern (+ P Ras actief, daarna: - P Ras inactief!) transcriptie factoren promotor + P Ras actief Ras inactief(-p) 40

41 Gen amplificatie = kopie vermeerdering van een gen één kopie van een gen chromosoom meerdere, in serie geschakelde, kopieën van het gen ontstaan t.g.v. fouten tijdens de DNA replicatie. Bijv. in neuroblastoom wel tot 1000 kopieën van het gen NMYC. Event free survival (EFS)* bij kinderen met neuroblastoom bij ~ 30% van de kinderen met vergevorderd Neuroblastoom NMYC amplificatie veel genen te veel genproduct te veel celdelingen * zonder klinisch significante, aan kanker gerelateerde, symptomen

42 Borstkanker In ~20-30% van de patiënten amplificatie van het erbb2/ neu/her2 gen. Codeert voor groeifactor receptor. te veel antennes voor het groeisignaal te veel celdeling borstkanker Medicijn Herceptin (trastuzumab) blokkeert de receptor en derhalve de stimulatie van de celdeling. Signaal molecuul vermeerdering 42

43 Kanker ontstaat door de opeenhoping van fouten in celgroei en celdeling regulerende genen in(de nakomelingen van) één cel. Wanneer en waardoor treden deze veranderingen in het erfelijkheidsmateriaal op? Gewoon tijdens de celdeling en cellulaire processen onder invloed van mutagene stoffen c.q. gebeurtenissen Kanker door opeenhoping van mutaties kost tijd latentietijd Tabak 33% Dieet 30% Zonlicht 10%* Infecties 9% Hormonen 7% Ioniserende straling 4% Beroep 3% Alcohol 3% Naar Kleinsmith 2014 en Medisch Handboek 2002 * Kleinsmith 1%

44 wereld, waargenomen wereld, waargenomen en geschat Latentietijd ca. 30 jaar NKI-AVL Ed Roos 2013 patiënten met longkanker: vrouwen hadden gemiddeld 36 en mannen 48 pakjaren gerookt Pakjaren= aantal pakjes per dag maal het aantal jaren gerookt. 20 pakjaren = 20 jaar één pakje/dag of 10 jaar 2 pakjes/dag etc.

45 Squameus cel carcinoom Plaveiselcelcarcinoom

46 Kans op borstkanker Factoren die een rol spelen bij borstkanker: Aantal menstruele cycli Aantal zwangerschappen, leeftijd tijdens eerste zwangerschap Leeftijd Geslacht Erfelijkheid Kanker is een multistaps proces De genen BRCA1 en 2 zijn betrokken bij het herstel van chromosomale schade. Mutatie van ouder gekregen, je hebt dan al een belangrijke stap op de weg naar kanker gezet.

47 Kanker ten gevolge van: 1) te grote aanmaak van cellen en/of 2) te geringe sterfte van cellen of 3) een blokkade in de differentiatie ( = cel specialisatie) van cellen ophoping van onrijpe cellen. 3)Blokkade in differentiatie ophoping Per dag aanmaak: ~80 miljard cellen rode bloedcellen: ~ 140 miljoen/minuut dikke darm cellen: ~2-5 miljoen/minuut 1> te grote aanmaak van cellen per dag sterven ~ 80 miljard cellen 2) te geringe sterfte van cellen

48 KANKER Kanker is een ziekte veroorzaakt door een opeenhoping van afwijkingen(= mutaties) in het erfelijkheidsmateriaal. Behandeld: Eigenschappen van het erfelijkheidsmateriaal. Wat zijn mutaties en hoe ontstaan ze. Hoe ontstaat kanker ten gevolge van die mutaties? Volgende week: Genen, betrokken bij het ontstaan van kanker. De kans op het krijgen van kanker.