Effect van anti-osteoporosemedicatie op het ontstaan van wervelfracturen

Transcriptie

1 16 Gubareva LV, Kaiser L, Hayden FG. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 2000;355: Magnard C, Valette M, Aymard M, Lina B. Comparison of two nested PCR, cell culture, and antigen detection for the diagnosis of upper respiratory tract infections due to influenza viruses. J Med Virol 1999;59: Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel jr EF, Griffin MR. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J Med 2000;342: Izurieta HS, Thompson WW, Kramarz P, Shay DK, Davis RL, DeStefano F, et al. Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children. N Engl J Med 2000;342: McIntosh K, Lieu T. Is it time to give influenza vaccine to healthy infants? N Engl J Med 2000;342: Aanvaard op 4 augustus 2000 Commentaren Effect van anti-osteoporosemedicatie op het ontstaan van wervelfracturen w.f.lems en b.a.c.dijkmans Osteoporose staat de laatste jaren in toenemende mate in de belangstelling. Deze aandoening wordt gedefinieerd als een systemische aantasting van het skelet en wordt gekenmerkt door een verminderde botmineraaldichtheid (BMD) en een veranderde micro-architectuur, hetgeen een verhoogde kans teweegbrengt op fracturen. 1 In deze definitie komen twee essentiële elementen naar voren: enerzijds de verlaagde BMD, die heden ten dage goed kan worden gekwantificeerd, en anderzijds de veranderde micro-architectuur, die de kwaliteit van het bot weerspiegelt, doch niet exact meetbaar is. Wel kan men in de dagelijkse praktijk veronderstellen dat bij patiënten met een fractuur de kwaliteit van het bot is verminderd, vooral indien de BMD niet opvallend laag is en het trauma beperkt. De BMD kan betrouwbaar gemeten worden met behulp van dual energy X-ray (DEXA)-apparatuur, waarbij de uitslag kan worden weergegeven in T-scores. 1 De T-score is een vergelijking met de piekbotmassa, welke wordt bereikt op jeugdige leeftijd, en wordt uitgedrukt in standaarddeviaties: < 2,5 SD wordt als osteoporose beschouwd en een T-score tussen 1 en 2,5 noemt men osteopenie (een T-score > 1 wordt als normaal beschouwd). Uit prospectieve onderzoeken is gebleken dat een eenmalige BMD-meting een voorspellende waarde heeft ten aanzien van de kans op het ontstaan van fracturen. 23 Zo is het risico op het optreden van fracturen bij patiënten met een 1 SD lagere BMD als uitgangswaarde 2,4 maal zo hoog voor wervelfracturen en 1,7 maal zo hoog voor heupfracturen. 2 Als vuistregel wordt vaak aangenomen dat elke SD die de BMD lager is, gepaard gaat met een 2 maal zo hoge kans op fracturen: voor patiënten met een 2 SD dan wel 3 SD lagere BMD geldt Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Reumatologie, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Dr.W.F.Lems en prof.dr.b.a.c.dijkmans, reumatologen (beiden tevens: Slotervaart Ziekenhuis, afd. Reumatologie, Amsterdam en Jan van Breemen Instituut, afd. Reumatologie, Amsterdam). Correspondentieadres: dr.w.f.lems (wf.lems@azvu.nl). een 4 respectievelijk 8 maal zo hoge kans op een fractuur. 23 Naast een verlaagde T-score hebben andere onafhankelijke risicofactoren (dus na correctie voor BMD), zoals leeftijd, Quetelet-index, familiaire osteoporose en eerdere fracturen, een voorspellende waarde voor het optreden van fracturen. 4 Hierbij neemt een eerder doorgemaakte fractuur (zonder een adequaat trauma) een aparte plaats in: het is niet alleen een risicofactor voor het optreden van toekomstige fracturen, maar ook een klinische uiting van osteoporose. De fractuurkans wordt derhalve niet alleen bepaald door de BMD, maar ook door de genoemde factoren, 4 de kwaliteit van het bot, en de valneiging. 5 uitkomstmaat: toename van bmd of afname van fracturen Aangezien fracturen wel en een afname in BMD niet met klachten gepaard kunnen gaan, is er een duidelijke voorkeur voor onderzoeken met een afname in de frequentie van fracturen als belangrijkste uitkomstmaat. Fracturen kunnen worden onderverdeeld in perifere fracturen (bijvoorbeeld heup, pols) en in wervelfracturen. De klinisch belangrijkste perifere fractuur is de heupfractuur, omdat deze samenhangt met een aanzienlijke morbiditeit en sterfte. 6 Het optreden van werveldeformaties kan asymptomatisch verlopen, doch kan ook met pijnklachten gepaard gaan, soms zo hevig dat ziekenhuisopname noodzakelijk is. Behalve tot acute manifestaties, bij naar schatting eenderde van de patiënten, kunnen werveldeformaties in de chronische fase leiden tot rugklachten, angst, depressiviteit en afname van de kwaliteit van leven. 7 Daarnaast is van belang dat de kans op fracturen, onafhankelijk van de BMD, toeneemt bij de aanwezigheid van werveldeformaties. 4 Ondanks de voorkeur voor fracturen als uitkomstmaat zijn in het recente verleden vooral onderzoeken verricht met een toename in BMD als belangrijkste uitkomstmaat. 89 De laatste jaren zijn er echter grote onderzoeken verricht met antiresorptieve medicatie, met als belangrijkste uitkomstmaat wervelfracturen. Deze bespreken wij kort hieronder, in chronologische volgorde (tabel) Aan- Ned Tijdschr Geneeskd oktober;144(41) 1941

2 Effecten van anti-osteoporosemedicatie op toename van de lumbale botmineraaldichtheid (BMD) en afname van het aantal patiënten met nieuwe wervelfracturen, uitgedrukt in relatief risico en number needed to treat (NNT) eerste auteur medicament therapieduur toename van lum- % wervelfracturen NNT (onderzoek) (in jaren) bale BMD* (in %) verumgroep placebo relatief risico (95%-BI) Black (FIT-1) 10 alendroninezuur 3 6, ,53 (0,41-0,68) 14 Cummings (FIT-2) 11 alendroninezuur 4,2 6,8 2,1 3,8 0,56 (0,39-0,80) 60 Maricic 12 calcitonine 5 1, ,64 (0,43-0,96) 16 Ettinger 13 raloxifeen 60 mg/dag 3 2,6 6,6 10,1 0,7 (0,5-0,8) 22 Reginster 14 risedroninezuur 3 5,9 18,1 29 0,51 (0,36-0,73) 10 Harris 15 risedroninezuur 3 4,3 11,3 16,3 0,59 (0,42-0,82) 20 95%-BI = 95%-betrouwbaarheidsinterval. *Ten opzichte van toename in placebogroep. gezien over calcium, vitamine D, hormonale substitutietherapie en fluoride geen onderzoeken voorhanden zijn van vergelijkbare grootte, met toename van BMD en afname van fracturen als uitkomst, gaan wij hier in dit artikel niet verder op in. resultaten van onderzoek naar anti-osteoporosemedicatie Wij bespreken 5 grote placebogecontroleerde onderzoeken die zijn gedaan naar 4 medicijnen: alendroninezuur, calcitonine, raloxifeen en risedroninezuur (zie de tabel). In het Fracture intervention trial (FIT)-onderzoek werd bij 2027 postmenopauzale vrouwen, na randomisatie, een behandeling gestart (gedurende 3 jaar) met alendroninezuur of placebo. 10 Behalve de aanwezigheid van minimaal 1 radiologische wervelinzakking bij aanvang van het onderzoek hadden deze patiënten ook een lage BMD (T-score heup < 2,1). Na 3 jaar was er een toename van BMD (ten opzichte van placebo) in de lumbale wervelkolom in de alendroninezuurgroep van +6,2%, en tevens een afname van het aantal patiënten met 1 of meer nieuwe wervelfracturen van 8% (alendroninezuurgroep) versus 15% (placebogroep), hetgeen overeenkomt met een relatief risico (RR) van 0,53. Een andere manier om deze resultaten weer te geven is de number needed to treat (NNT): het aantal patiënten dat behandeld moet worden om één fractuur te voorkomen. De NNT is een maat voor de absoluterisicoreductie en is derhalve niet alleen afhankelijk van de relatieverisicoreductie, maar ook van het risico in de placebogroep. In de FIT-1-trial was de NNT om nieuwe wervelfracturen te voorkomen 14. Het is van belang dat in het FIT-1-onderzoek niet alleen een reductie van wervelfracturen, maar ook van heupfracturen is aangetoond: RR: 0,49 (95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 0,23-0,99). In feite betrof het hier het eerste gerandomiseerde, placebogecontroleerde, prospectieve onderzoek waarin ook een statistisch significante reductie van heupfracturen werd aangetoond. In het FIT-2-onderzoek werd het effect van alendroninezuur vergeleken met dat van placebo in een 4 jaar durend onderzoek bij 4272 postmenopauzale vrouwen; het essentiële verschil met FIT-1 is dat bij dit onderzoek alléén patiënten zonder initiële radiologische wervelinzakkingen werden geïncludeerd. 11 Ook in FIT-2 was er een toename van de BMD (ten opzichte van placebo) in de lumbale wervelkolom (+6,8%) en risicoreductie ten aanzien van het optreden van wervelfracturen: RR: 0,56 (95%-BI: 0,39-0,80). Echter, de absoluterisicoreductie was aanzienlijk kleiner dan bij FIT-1: 2,1% (alendroninezuur) versus 3,8% (placebo), hetgeen zich weerspiegelt in een hogere NNT: er dienen 60 patiënten te worden behandeld om bij één patiënt een wervelfractuur te voorkomen. In dit FIT-2-onderzoek was er in de totale onderzoekspopulatie geen statistisch significante reductie van heupfracturen. Echter, indien alléén gekeken werd naar vrouwen met een lage initiële T-score (< 2,5 SD), ontstond er wel een statistisch significante reductie (RR: 0,44; 95%-BI: 0,18-0,97; NNT: 81). Deze twee onderzoeken kunnen op dit moment beschouwd worden als de gouden standaard wat betreft preventie van osteoporotische fracturen, vanwege de in beide onderzoeken aanwezige consistente reductie van wervelfracturen, terwijl bovendien een afname van heupfracturen is aangetoond Voorts illustreren beide onderzoeken fraai dat het risico op fracturen sterk afhankelijk is van de uitgangssituatie: het risico op fracturen neemt toe en de NNT wordt lager bij patiënten met een lage BMD en/of preëxistente fracturen. In een derde onderzoek werd bij postmenopauzale vrouwen het effect van calcitonine 100 IU, 200 IU en 400 IU per dag vergeleken met dat van placebo. 12 Er was niet alleen een toename van de BMD, maar ook een reductie van het aantal wervelfracturen, overigens alleen in de groep van 200 IU per dag en niet in die van 100 en 400 IU per dag. Ook hier was er een opvallende discrepantie tussen de bescheiden toename van de lumbale BMD (+1,2%) en een aanzienlijke reductie in wervelfracturen: 36%. Een bezwaar van dit onderzoek is het ontbreken van een dosis-responseffect. Hierdoor, en omdat calcitonine een duur medicament is, dat bovendien parenteraal dient te worden toegediend, is dit middel geen eerste keus voor de dagelijkse praktijk. Ook zijn inmiddels resultaten verschenen van de zogenaamde selectieve oestrogeenreceptormodulators (SERM s), waarvan het mechanisme recentelijk in dit tijdschrift is beschreven. 16 Er wordt verondersteld dat bij de SERM s een agonistisch effect aanwezig is op bot en 1942 Ned Tijdschr Geneeskd oktober;144(41)

3 vetstofwisseling (min of meer als bij oestrogenen), zonder verhoogde kans op mammacarcinoom en endometriumcarcinoom. Van raloxifeen bijvoorbeeld is een onderzoek verricht bij 7705 postmenopauzale vrouwen. 13 Zij werden behandeld met placebo, raloxifeen 60 mg per dag of raloxifeen 120 mg per dag. Ook hier was er een bescheiden toename ten opzichte van placebo van de BMD in de lumbale wervelkolom (van 2,6 en 2,7%), welke gepaard ging met een aanzienlijke reductie van het aantal wervelfracturen: wervelfracturen kwamen voor bij 10,1% in de placebogroep, versus 6,6 en 5,4% in de patiëntengroepen met 60 respectievelijk 120 mg raloxifeen/dag. Dit komt overeen met een RR van respectievelijk 0,7 (95%-BI: 0,5-0,8) en 0,6 (95%-BI: 0,4-0,7). Voor de patiënten behandeld met 60 mg raloxifeen is de NNT 22; indien er een uitsplitsing wordt gemaakt naar patiënten met en zonder initiële werveldeformatie is de NNT respectievelijk 14 en 60. Overigens werd in dit onderzoek, met een groot aantal patiënten, geen reductie ten aanzien van heupfracturen aangetoond. Daarnaast is er een aantal belangrijke nevenwerkingen van raloxifeen, waaronder een statistisch significante daling (RR: 0,24; 95%-BI: 0,13-0,44) ten aanzien van de kans op een mammacarcinoom. 15 Ook heeft dit medicament een positief effect op de serumlipiden. 14 Als keerzijde kan worden opgemerkt dat raloxifeengebruik verband houdt met een verhoogd tromboserisico, en, in tegenstelling tot traditionele hormoonsuppletie, postmenopauzale klachten zoals opvliegers niet tegengaat. Risedroninezuur is een nieuw bisfosfonaat en thans beschikbaar in de VS en een groot aantal West- Europese landen, doch (nog) niet in Nederland. In een groot Europees 14 en een groot, voornamelijk in de VS verricht onderzoek, 15 kon eveneens overtuigende reductie van wervelfracturen worden aangetoond. In deze onderzoeken werden postmenopauzale vrouwen geïncludeerd met minimaal 1 dan wel 2 of meerdere wervelinzakkingen. Het achtergrondrisico op nieuwe wervelfracturen is in deze onderzoeken daarmee hoog (29 en 16,3%) Ook hier is er discrepantie tussen de beperkte toename aan BMD ten opzichte van placebo (+5,9% en +4,3%) en de aanzienlijke daling in het aantal wervelfracturen (respectievelijk RR: 0,51 (95%-BI: 0,36-0,73) en 0,59 (95%-BI: 0,42-0,82). Van risedroninezuur zijn overigens ook gegevens beschikbaar, zij het (nog) slechts in abstractvorm, waaruit blijkt dat gebruik van dit medicament kan leiden tot een daling in het aantal heupfracturen. 18 beschouwing De effecten van deze 4 medicamenten ten aanzien van de BMD van de lumbale wervelkolom en ten aanzien van wervelfracturen zijn weergegeven in de tabel. Uit de tabel blijkt dat de NNT, behalve afhankelijk van de medicatie, ook sterk afhankelijk is van het achtergrondrisico (het risico in de placebogroep): de onderzoeken met de laagste NNT hebben het hoogste achtergrondrisico. Het is opvallend dat het gebruik van deze medicamenten in al deze onderzoeken gepaard gaat met een bescheiden toename ten opzichte van placebo van de BMD van de lumbale wervelkolom (2 tot 8%) en dat dit tevens gepaard gaat met een aanzienlijke, doch onderling min of meer vergelijkbare reductie van het percentage wervelinzakkingen van 36 tot 49%. Dit onderstreept dat van onderzoeken betreffende nieuwe medicamenten ter preventie van postmenopauzale osteoporose geëist mag worden dat gegevens worden geleverd ten aanzien van het voorkómen van fracturen en dat toename van BMD op zichzelf niet voldoende is. Een interessante vraag is natuurlijk hoe de discrepantie tussen beperkte toename van de BMD en grotere afname van de fractuurfrequentie verklaard kan worden. Blijkens de definitie van osteoporose zou men kunnen veronderstellen dat deze antiresorptieve medicatie niet alleen leidt tot toename van de BMD, maar ook een positief effect heeft op de kwaliteit (micro-architectuur) van het bot. Verondersteld wordt dat mogelijk dunne trabeculaire botbalkjes in de placebogroep juist perforeren, met als gevolg afname van botsterkte, terwijl onder invloed van antiresorptieve medicatie de botbalkjes juist intact blijven, zonder negatieve invloed op de botmatrix. 21 Een andere veronderstelling is dat de remming van de botresorptie van deze medicatie een direct effect heeft op de fractuurkans, daar bekend is dat verhoogde botresorptie, onafhankelijk van de BMD, ook samenhangt met een toegenomen kans op bijvoorbeeld heupfracturen. 22 Wellicht spelen technische onvolkomenheden van de meetapparatuur ook een rol: met DEXAapparatuur wordt zowel het relatief inerte corticale als het metabool actieve trabeculaire bot gemeten, zodat het effect van medicatie op het trabeculaire bot onderschat wordt. 23 Daarnaast is er een theoretische mogelijkheid dat deze medicamenten invloed hebben op de valneiging. Hiervoor zijn in de literatuur echter geen aanwijzingen. Dat toename in de BMD overigens geen irrelevante uitkomstmaat is, blijkt bijvoorbeeld uit het feit dat bij de alendroninezuuronderzoeken is gebleken dat bij de patiëntengroep met de grootste toename in BMD, de reductie in wervelfracturen het grootst was. 24 Echter, op het niveau van de individuele patiënt zijn er beperkingen voor de herhaalde BMD-meting. Dit is voor een belangrijk deel het gevolg van het feit dat de te verwachten verschillen in BMD tijdens behandeling binnen het bereik van de precisie van de meting vallen. Zo heeft na behandeling een verschil alleen zeggingskracht als het groter is dan 2 2 n, waarbij n de precisie van de meting is. Bijvoorbeeld, bij een precisie van circa 1%, overeenkomend met een precisiebereik van circa 2,8%, kan men alleen bij grotere toe- of afname dan 2,8% een uitspraak doen over toe- of afname van de BMD. Het is duidelijk dat het niet reëel is dit te verwachten bij een herhaalde BMD-meting na bijvoorbeeld 0,5 of 1 jaar behandeling. Een ander belangrijk fenomeen rondom de vraag of de herhaalde BMD-meting wenselijk is, is de regressie naar het gemiddelde. Dit wordt ook geïllustreerd door Cummings et al., die recentelijk beschreven dat bij patiënten die in onderzoeksverband werden behandeld wegens osteoporose, bij diegenen die in het eerste jaar Ned Tijdschr Geneeskd oktober;144(41) 1943

4 een sterke daling van de BMD hadden (bij 1,4% van de patiënten), in het tweede jaar vaak een aanzienlijke stijging optrad van de BMD, terwijl bij de groep die aanvankelijk een sterke stijging van de BMD had, in het tweede jaar soms zelfs een beperkt verlies optrad. 25 De gegeven kanttekeningen zijn niet bedoeld om aan te geven dat de herhaalde BMD-metingen in de dagelijkse praktijk zinloos zijn. Herhaalde metingen, met een voldoende lang interval van bijvoorbeeld 2-3 jaar, kunnen een indruk geven van het effect van de ingestelde therapie; bovendien veronderstellen wij dat een herhaalde meting een positieve invloed kan hebben op de therapietrouw van de patiënt. conclusie Samenvattend is er thans ter preventie van osteoporose een aantal medicamenten, waarvan onomstotelijk is vastgesteld dat gebruik hiervan leidt tot een risicoreductie van wervelfracturen, alsmede, wat betreft alendroninezuur en (het in Nederland nog niet voor osteoporose geregistreerde) risedroninezuur, van heupfracturen. Of deze medicatie daadwerkelijk aan patiënten moet worden voorgeschreven, hangt natuurlijk van velerlei factoren af, zoals het risicoprofiel van de patiënt, de effectiviteit van de medicatie en de mogelijke bijwerkingen daarvan, de kosten, en de bereidheid van de patiënt om deze medicatie trouw in te nemen. Het risicoprofiel van de patiënt, en daarmee de NNT, is sterk afhankelijk van het al dan niet aanwezig zijn van wervelfracturen en/of lage BMD als uitgangswaarden. Bij de weging omtrent al dan niet voorschrijven van anti-osteoporosemedicatie speelt effectiviteit ten aanzien van fractuurreductie uiteraard ook een belangrijke rol: voor genoemde medicamenten lijkt dit dus inmiddels duidelijk vast te staan. abstract Effect of anti-osteoporotic medication on the occurrence of vertebral fractures. In the early nineties of the last century, increase in bone mineral density (BMD) was usually the primary endpoint in studies observing the effect of anti-osteoporotic medication. Recently, several large studies have been published with the number of new vertebral deformities as the primary endpoint. This should be preferred, since fractures are generally associated with clinical signs and symptoms, while changes in BMD are not. In all these studies of the effects of alendronate, risedronate, raloxiphen and calcitonin in postmenopausal women with osteoporosis there was a striking discrepancy between a small increase in BMD of the lumbar spine, varying from +2 tot +8%, and a much larger reduction in the number of patients with new vertebral fractures: 36 to 49%. This difference could be related to an effect on bone quality, an independent effect on bone resorption, or to technical limitations of BMD measurements that underestimate true effects of antiresorptive therapy. The number of patients needing to be treated to prevent one fracture depended on background risk and on the effectiveness of the therapy. literatuur 1 WHO Study Group. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Genève: World Health Organization; Ross PD. Osteoporosis. Frequency, consequences, and risk factors. Arch Intern Med 1996;156: Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996;312: Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, Stone K, Fox KM, Ensrud KE, et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995;332: Tromp AM, Smit JH, Deeg DJH, Bouter LM, Lips P. Predictors for falls and fractures in the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J Bone Miner Res 1998;13: Zuckerman JD. Hip fracture. N Engl J Med 1996;334: Gold DT. The clinical impact of vertebral fractures: quality of life in women with osteoporosis. Bone 1996;18(Suppl 3):S185-S9. 8 Storm T, Thamsborg G, Steiniche T, Genant HK, Sørensen OH. Effect of intermittent cyclical etidronate therapy on bone mass and fracture rate in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990;322: Watts NB, Harris ST, Genant HK, Wasnich RD, Miller PD, Jackson RD, et al. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990;323: Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348: Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett- Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280: Maricic MJ, Silverman SL, Chesnut C, Baylink DJ, Altman R, Genant HK, et al. PROOF study. Salmon calcitonin nasal spray prevents vertebral fractures in established osteoporosis [abstract]. Arthritis Rheum 1998;41: Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999;282: Reginster J, Minne HW, Sørensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 2000;11: Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999;282: Hart W, Netelenbos JC. Selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM s) bij postmenopauzale vrouwen. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;281: Miller P, Roux C, McClung M, Adami S, Eastell R, Pack S, et al. Risedronate reduces hip fractures in patients with low femoral neck bone mineral density [abstract]. Arthritis Rheum 1999;42: Meunier PJ. Evidence-based medicine and osteoporosis: a comparison of fracture risk reduction data from osteoporosis randomised clinical trials. Int J Clin Pract 1999;53: McClung MR. Therapy for fracture prevention. JAMA 1999;282: Heaney RP. Bone mass, bone fragility, and the decision to treat. JAMA 1998;280: Daele PLA van, Seibel MJ, Burger H, Hofman A, Grobbee DE, Leeuwen JPTM van, et al. Case-control analysis of bone resorption markers, disability, and hip fracture risk: the Rotterdam study. BMJ 1996;312: Faulkner KG. Bone matters: are density increases necessary to reduce fracture risk? J Bone Miner Res 2000;15: Ned Tijdschr Geneeskd oktober;144(41)

5 24 Hochberg MC, Ross PD, Black D, Cummings SR, Genant HK, Nevitt MC, et al. Larger increases in bone mineral density during alendronate therapy are associated with a lower risk of new vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Fracture Intervention Trial Research Group. Arthritis Rheum 1999;42: Cummings SR, Palermo L, Browner W, Marcus R, Wallace R, Pearson J, et al. Monitoring osteoporosis therapy with bone densitometry: misleading changes and regression to the mean. JAMA 2000;283: Aanvaard op 14 juli 2000 Capita selecta Behandeling bij ernstig vertraagde maaglediging m.samsom en h.g.gooszen Ernstig vertraagde maaglediging leidt tot retentie van met name vast voedsel in de maag. Wanneer er geen mechanische obstructie kan worden vastgesteld, spreekt men van gastroparese. Er zijn verschillende aandoeningen die tot gastroparese kunnen leiden; diabetische en postchirurgische gastroparese komen het meest voor (tabel 1). Het merendeel van de patiënten met gastroparese heeft dyspeptische symptomen, zoals misselijkheid, braken, een opgeblazen gevoel en een snel optredend gevoel van verzadiging. In uitzonderlijke gevallen kan gastroparese echter ook asymptomatisch verlopen, zoals bekend is bij diabetici met autonome neuropathie. 1 Het primaire doel bij de behandeling van gastroparese is het verminderen van symptomen. Secundaire doelen zijn het verbeteren van de voedingstoestand en de kwaliteit van leven. De snelheid waarmee voedsel de maag verlaat, wordt bepaald door de gezamenlijke functie van de maagfundus, het antrum, de pylorus en het proximale deel van het duodenum. 23 De snelheid waarmee nutriënten in de dunne darm worden aangeleverd, staat onder nauwkeurige controle van neuronale en hormonale feedbackmechanismen. Receptoren gelokaliseerd in het duodenum bepalen via deze wegen de tonus van de maagfundus en de contractiele activiteit van de antropyloroduodenale regio. 2 Disfunctie van één van de regio s van de maag en de dunne darm kan resulteren in een versnelde of vertraagde evacuatie van het voedsel uit de maag. De ontstaanswijze van dyspeptische symptomen bij patiënten met gastroparese is multifactorieel en de ernst van de symptomen komt in de regel matig overeen met de mate van maagledigingsvertraging. 1 Veranderde gevoeligheid van het maag-darmkanaal en de psychische conditie van de patiënt kunnen redenen voor deze discrepantie zijn. 3-5 Universitair Medisch Centrum, Postbus , 3508 GA Utrecht. Afd. Gastro-enterologie: dr.m.samsom, gastro-enteroloog. Afd. Chirurgie: prof.dr.h.g.gooszen, chirurg. Correspondentieadres: dr.m.samsom (samsom.m@inter.nl.net). samenvatting Bij de medicamenteuze behandeling van gastroparese kunnen domperidon, metoclopramide en cisapride als prokineticum voorgeschreven worden. Van cisapride zijn de positieve effecten op de maagledigingssnelheid, dyspeptische symptomen en kwaliteit van leven het best gedocumenteerd. Gelijktijdig gebruik van cisapride en middelen die het metabolisme van cisapride remmen of die het QT-interval kunnen verlengen, is gecontraïndiceerd vanwege de kans op hartritmestoornissen. Erytromycine is een krachtig prokineticum, maar wordt vanwege de antibiotische effecten over het algemeen slechts voor korte tijd voorgeschreven. Bij patiënten die ondanks medicamenteuze behandeling onacceptabele klachten houden en gewicht blijven verliezen, dient invasievere therapie overwogen te worden. Hierbij is de eerste stap het plaatsen van een jejunumsonde, eventueel gevolgd door antrectomie met Billroth-I-reconstructie. De volgende stap is subtotale maagresectie met Roux-Y-reconstructie; deze kan leiden tot een afname van de symptomen, maar laat de klachten zelden volledig verdwijnen. conservatieve behandeling Het geven van een dieetadvies is de eerste stap bij de behandeling van patiënten met symptomatische gastroparese. Goede onderzoeken naar het effect van deze adviezen ontbreken; in elk geval is het dieetadvies erop gericht de vet- en volumebelasting van de maaltijd te verminderen. Daarnaast kan het zinvol zijn additionele calorieën en vitaminen in vloeibare vorm aan te bie- TABEL 1. Oorzaken van gastroparese idiopathisch diabetes mellitus vagotomie, antrectomie, fundoplicatie progressieve systemische sclerose chronische idiopathische intestinale pseudo-obstructie amyloïdose myotonia dystrophica familiaire dysautonomie dermatomyositis ruggenmergbeschadiging anorexia nervosa bestraling Ned Tijdschr Geneeskd oktober;144(41) 1945