IPF: hoe kom je erachter, en wat kun je er tegenwoordig aan doen?

Transcriptie

1 IPF: hoe kom je erachter, en wat kun je er tegenwoordig aan doen? Longfibrose Patiëntenvereniging Landelijke bijeenkomst Houten, Dr. Henk Kramer, longarts Martini Ziekenhuis

2 Eervol Hartelijk dank voor de uitnodiging om hier te mogen spreken, ik vind het eervol! Sommige bekenden in de zaal, maar ook veel onbekenden Erg bijzonder dat mw. Schepers wil komen!

3 Conflicts of interest Ik ben niet gebonden aan een farmaceutische industrie Wel 2x een betaalde voordracht gehouden voor firma Intermune/Roche Lid van de adviesraad van de Longfibrose Patiëntenvereniging

4 Wie ben ik? Geboren en geschoold in Groningen Studie Geneeskunde en opleiding tot longarts in UMCG Wetenschappelijke promotie aan de RuG Onderzoeksjaar in Boston, VS Longarts in het Maritini Ziekenhuis Groningen sinds 2012, longziekten in volle breedte met als extra aandachtsgebied de interstitiële longziekten

5 Winsum (Gn)

6 EXPLAIN EXpertisecentrum voor Parenchymateuze Long- Aandoeningen In Noord-NL

7 Weesziekten Alle interstitiële longziekten, inclusief IPF, voldoen aan de definitie van weesziekte : zeldzamer dan 1:2000 mensen Concentratie van kennis over diagnose en behandleing is gewenst Oprichting van expertisecentra is dus een logische stap

8 EXPLAIN organisatie Geoormerkte polikliniek (ma/di) Alle diagnostiek voorhanden Eigen multidisciplinair team 1x per 6 weken overleg met het Centrum voor Interstitiële Longziekten, St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein Gespecialiseerde behandeling: incl. pirfenidon/nintedanib Opleiding en research (opstartfase)

9 EXPLAIN 9

10 Inhoud Wat is longfibrose? Wat is IPF en hoe ontstaat het? Behandelingen anders dan medicijnen Welke medicijnen hebben gefaald? Welke medicijnen zijn nieuw?

11 Longfibrose 1 11 Longfibrose is een algemene term Fibrose betekent verlittekening Littekens vormen zich in de longen, hierdoor - worden de longen erg stug - worden de longen kleiner - wordt de zuurstofopname gehinderd

12 Longen en longblaasjes 12

13 Longblaasje en bloedvat 13 Alveoli=longblaasjes

14 Onder de microscoop 14 Normaal ILD

15 Oorzaken van longfibrose 1 15 Inhalatie van schadelijke stoffen (industrie, roken, etc.) Infecties Allergische reactie (bv. duivenmelkerslong) Bij afweerziekten ( auto-immuunziekten zoals reuma, ziekte van Sjögren, SLE, sclerodermie, etc.) Familiair, genetisch bepaald

16 Oorzaken van longfibrose 2 16 Sarcoïdose Idiopathische interstitiële longziekte (NSIP, IPF) Medicijnen (methotrexaat, amiodaron, nitrofurantoïne) Bestraling, bv. bij eerdere borstkanker of longkanker Andere erg zeldzame ziekten (Langerhanscelhistiocytose, LAM, amyloïdose)

18 Symptomen IPF ontstaat erg geleidelijk Steeds kortademiger bij inspanning Droge hoest Geen koorts jaar Soms in de familie

19 Lichamelijk onderzoek Snel ademhalen Trommelstokvingers (clubbing) Klittenband-kraken

20 Beloop: erg wisselend! King Jr TE. Lancet 2011;378:

21 Longfunctie

22 CT-scan Schrompelende long Fibrose (littekens) Wijde bronchiën Honingraatvorming Vooral onderin de long

23 CT-scan

24 Ander onderzoek Bronchoscopie voor infectie-onderzoek of hapjes uit de longen of de lymfklieren Bloedonderzoek (bv. naar reuma) Een fietstest Een longoperatie voor hapjes uit de longen

25 Ander onderzoek

26 Hapje uit de long

27 Wanneer spreek je van IPF Als de patiënt de genoemde klachten heeft Als de CT-scan en de longbiopten erbij passen Als er geen andere ziekte is die de longen beschadigt, zoals reuma, medicijnen, infecties, duivenmelkerslong (!), sarcoïdose, etc.

28 Hoe ontstaat IPF?

29 Omgevingsfactoren en IPF Sigarettenrook Chronische micro-aspiratie Chronische virale infectie (herpesviridae) Andere blootstellingen (diverse case reports) Leeftijd?

30 Genen, DNA, RNA TERT (5p15) (telomeren) FAM13A (4q22) MUC5B (11p15) (mucocliaire klaring) OBFC1 (10q24) 3q26 nabij TERC (idem) DPP9 (19p13) DSP (6p24) (desmoplakine) 7q22 ATP11A (13q34) 15q14-15 TOLLIP CD151 PTEN IL1RN mir-21 mir-375 mir-487b e.v.a. Groeifactoren e.d. MMP s - TGF-ß - MMP-1, MMP-2 en MMP-7 - PDGF - TIMP-4 - CTGF - TNF-α Chemokines - Osteopontine - CCL2 en CCL17 - IGF-I - CXCL12 - endotheline-1 - etc. E.v.a.

31

32 Familie-IPF SFTPA2 10% (CI:2-28%) SFTPC 25% (CI:10-45%) TERT 25% (CI:10-45%)? TERC (CI:0-13%) No mutation 40% (CI:22-61%) Met dank aan Jan Grutters en Coline van Moorsel, St. Antonius ZH, Nieuwegein

33 Oorzaak van IPF: conclusie We weten dé oorzaak nog helemaal niet Waarschijnlijk zijn er meerdere oorzaken Waarschijnlijk zijn er meerdere oorzaken tegelijk nodig

35 Ondersteunende therapie Essentieel bij IPF! Voorlichting Zuurstof Longrevalidatie Vaccinatie Behandeling van andere ziektes Longtransplantatie

36 Voorlichting Informatie over de ziekte Wat brengt de toekomst? Patiëntenvereniging Reanimatie, beademing, intensive care? Levenseinde Maatschappelijk werk, geestelijke verzorging Communicatie met de huisarts

37 Extra zuurstof Uiteindelijk vrijwel iedere IPF-patient Je kunt wat meer doen met extra zuurstof Langer een goede spierconditie? Beter voor de bloeddruk in de longen? Langer leven?

38 Longrevalidatie Weinig onderzoek gedaan naar longrevalidatie bij IPF Onderzoek met 57 fibrosepatiënten (34 IPF) 8 weken trainen of alleen wekelijks telefoneren Na 8 weken: - iets verder lopen (35 meter) in 6 minuten - wat minder kortademigheid 6 maanden later: geen verschillen meer

39 Longrevalidatie Holland et al. Thorax 2008

40 Vaccinatie Infecties zijn bij IPF vaak de oorzaak van acute verslechtering of overlijden Elk jaar vaccinaties: - influenza ( griepprik ) - pneumokokken

41 Longtransplantatie IPF is een geaccepteerde ziekte voor longtransplantatie en het is ook zeer nuttig bij IPF Maar het is een zeer zware behandeling Strenge selectie: je mag geen andere ziektes hebben Leeftijd: boven de 60 jaar al snel niet mogelijk door de complicaties Lange wachtlijst Vaak dus niet haalbaar

43 Acetylcysteïne Acetylcysteïne = Fluimucil Het heft geen werking in het remmen van longfibrose

44 Prednisolon De volgende combinatie geeft meer sterfte: - prednisolon + - azathioprine + - acetylcysteïne Effect van lage dosis prednisolon (20-30 mg) is onbekend Effect van prednisolon tijdens een acute verslechtering is ook onbekend Bijwerkingen!

45 Behandeling van maagzuur Tot wel 90% van de IPF-patiënten heeft maagzuur-reflux Mogelijk dat maagzuur bijdraagt aan de vorming van longfibrose Maagzuurremmer: goedkoop, weinig bijwerkingen, mogelijk nuttig bij IPF

46 Andere middelen Thalidomide: veel bijwerkingen, weinig effect Sildenafil (Viagra): geen effect Imatinib: geen effect Bloedverdunners (trombosedienst) alleen voor IPF: oversterfte Colchicine: geen effect Cyclofosfamide: geen overtuigend effect Bosentan/macitentan: geen effect

48 IPF Nieuwe middelen Fibroseremmers werken wel! (Deels) off spin van kankeronderzoek Pirfenidon (Esbriet ) geregistreerd en vergoed sinds maart 2014 Nintedanib (Ovef ) is geregistreerd, nu moet alleen de vergoeding nog geregeld worden

49 Pirfenidon Remt longfibrose Remt dus achteruitgang, geeft geen verbetering Huidige dosering: tablet 267 mg, 3 dd 3 stuks

50 Pirfenidon remt achteruitgang

51 Pirfenidon: onderzoek Aantal grote onderzoeken wereldwijd In totaal 1250 patiënten met IPF De helft kreeg pirfenidon MRC-2109

52 Pirfenidon: daling van FVC (longfunctie) Pirfenidone (N=278) Mean Change In FVC (ml) Week Placebo (N=277) Absolute Difference (ml) Relative Difference 62.5% 54.9% 43.9% 45.1% Rank ANCOVA p-value < < < < MRC-2161

53 Pirfenidon: daling van FVC na 52 weken FVC (ml) 0 Pirfenidone (N=278) Placebo (N=277) Absolute Difference, 140 ml (53.5% relative reduction) P<0.0001* MRC-2109

54 Pirfenidon: daling van 6MWT (looptest) 0-20 Pirfenidone (N=278) Mean Change In 6MWD (m) Placebo (N=277) Week Absolute Difference (m) Relative Difference 37.1% 53.3% 44.4% 44.2% Rank ANCOVA p-value* MRC-2109

55 Pirfenidon: effect op overlijden Patients ASCEND (N=555) Pirfenidone Placebo HR (95% CI) P-value 11 (4.0%) 20 (7.2%) 0.55 ( ) CAPACITY (N=692) 11 (3.2%) 22 (6.3%) 0.49 (0.24,1.01) Pooled (N=1247) 22 (3.5%) 42 (6.7%) 0.52 ( ) MRC-2109

56 Pirfenidon: belangrijkste bijwerkingen Misselijkheid 35-40% Maagklachten 15-20% Slechte eetlust 15% Zuurbranden 10% Huiduitslag (o.a. van zon) 30% Afvallen 10-15% Slapeloosheid 10% MRC-2109

57 Wanneer kun je pirfenidon krijgen? De diagnose IPF is gesteld door een expertisecentrum Er is dus geen andere oorzaak voor de longfibrose! De longfunctie moet gestoord zijn, maar niet te erg: - FVC 50-90%, DLCO 30-90% - 6-minuten-looptest: tenminste 150 meter Expertisecentrum schrijft het voor MRC-2109

58 Nintedanib Volgend jaar op de markt Werkt ook tegen longkanker Remt longfibrose Remt dus achteruitgang, geeft geen verbetering Huidige dosering: tablet 150 mg, 2 dd 1 stuks

59 Nintedanib: onderzoek Groot onderzoek met 1000 patiënten wereldwijd De helft kreeg nintedanib

60 Nintedanib: daling van FVC (longfunctie)

61 Nintedanib: daling van FVC na 52 weken

62 Nintedanib: belangrijkste bijwerkingen Diarree 60-65% Misselijkheid 25% Braken 15% Van alle bijwerkingen bij elkaar was 30% ernstig! MRC-2109

63 Wanneer kun je nintedanib krijgen? Zelfde criteria als voor pirfenidon, dus: - diagnose IPF gesteld door een expertisecentrum - matige longfunctiestoornis, FVC 50-90%, DLCO 30-90% - 6-minuten-looptest: tenminste 150 meter Registratie in NL is rond, het wacht nu nog op vergoeding Expertisecentrum schrijft het voor, wij kunnen het nu ook al voorschrijven

64 Conclusies

65 Conclusies IPF is een zeldzame ziekte waarvoor je een gespecialiseerd ziekenhuis nodig hebt Veel medicijnen werken niet bij IPF Nu zijn pirfenidon en nintedanib beschikbaar Ze remmer IPF, verbeteren het niet Ze hebben vrij veel bijwerkingen Martini ZH / EXPLAIN heeft ervaring en kan de middelen voorschrijven

66 Vragen?

67 En nu de patiënt aan het woord

68 Interview Interview met mw. Schepers Over: - leven longfibrose - erfelijkheid en longfibrose - wachtlijst longtransplantatie - longtransplantatie - het leven na een longtransplantatie

69