Nieuwe behandelmogelijkheden

Transcriptie

1 Nieuwe behandelmogelijkheden voor IPF Patiëntenmiddag Longfibrose Dr. Henk Kramer, longarts Martini Ziekenhuis Vrijdag 3 oktober 2014

2 Inhoud Wat is longfibrose? Wat is IPF en hoe ontstaat het? Behandelingen anders dan medicijnen Welke medicijnen hebben gefaald? Welke medicijnen zijn nieuw?

3 Longfibrose 1 3 Longfibrose is een algemene term Fibrose betekent verlittekening Littekens vormen zich in de longen, hierdoor - worden de longen erg stug - worden de longen kleiner - wordt de zuurstofopname gehinderd

4 Longen en longblaasjes 4

5 Longblaasje en bloedvat 5 Alveoli=longblaasjes

6 Onder de microscoop 6 Normaal ILD

7 Oorzaken van longfibrose 1 7 Inhalatie van schadelijke stoffen (industrie, roken, etc.) Infecties Allergische reactie (bv. duivenmelkerslong) Bij afweerziekten ( auto-immuunziekten zoals reuma, ziekte van Sjögren, SLE, sclerodermie, etc.) Familiair, genetisch bepaald

8 Oorzaken van longfibrose 2 8 Sarcoïdose Idiopathische interstitiële longziekte (NSIP, IPF) Medicijnen (methotrexaat, amiodaron, nitrofurantoïne) Bestraling, bv. bij eerdere borstkanker of longkanker Andere erg zeldzame ziekten (Langerhanscelhistiocytose, LAM, amyloïdose)

9 Inhoud Wat is longfibrose? Wat is IPF en hoe ontstaat het? Behandelingen anders dan medicijnen Welke medicijnen hebben gefaald? Welke medicijnen zijn nieuw?

10 Symptomen IPF ontstaat erg geleidelijk Steeds kortademiger bij inspanning Droge hoest Geen koorts jaar Soms in de familie

11 Lichamelijk onderzoek Snel ademhalen Trommelstokvingers (clubbing) Klittenband-kraken

12 Beloop: erg wisselend! King Jr TE. Lancet 2011;378:

13 Longfunctie

14 CT-scan Schrompelende long Fibrose (littekens) Wijde bronchiën Honingraatvorming Vooral onderin de long

15 CT-scan

16 Ander onderzoek Bronchoscopie voor infectie-onderzoek of hapjes uit de longen of de lymfklieren Bloedonderzoek (bv. naar reuma) Een fietstest Een longoperatie voor hapjes uit de longen

17 Ander onderzoek

18 Hapje uit de long

19 Wanneer spreek je van IPF Als de patiënt de genoemde klachten heeft Als de CT-scan en de longbiopten erbij passen Als er geen andere ziekte is die de longen beschadigt, zoals reuma, medicijnen, infecties, duivenmelkerslong (!), sarcoïdose, etc.

20 Hoe ontstaat IPF?

21 Omgevingsfactoren en IPF Sigarettenrook Chronische micro-aspiratie Chronische virale infectie (herpesviridae) Andere blootstellingen (diverse case reports) Leeftijd?

22 Genen, DNA, RNA TERT (5p15) (telomeren) FAM13A (4q22) MUC5B (11p15) (mucocliaire klaring) OBFC1 (10q24) 3q26 nabij TERC (idem) DPP9 (19p13) DSP (6p24) (desmoplakine) 7q22 ATP11A (13q34) 15q14-15 TOLLIP CD151 PTEN IL1RN mir-21 mir-375 mir-487b e.v.a. Groeifactoren e.d. MMP s - TGF-ß - MMP-1, MMP-2 en MMP-7 - PDGF - TIMP-4 - CTGF - TNF-α Chemokines - Osteopontine - CCL2 en CCL17 - IGF-I - CXCL12 - endotheline-1 - etc. E.v.a.

23

24 Familie-IPF SFTPA2 10% (CI:2-28%) SFTPC 25% (CI:10-45%) TERT 25% (CI:10-45%)? TERC (CI:0-13%) No mutation 40% (CI:22-61%) Met dank aan Jan Grutters en Coline van Moorsel, St. Antonius ZH, Nieuwegein

25 Oorzaak van IPF: conclusie We weten dé oorzaak nog helemaal niet Waarschijnlijk zijn er meerdere oorzaken Waarschijnlijk zijn er meerdere oorzaken tegelijk nodig

26 Inhoud Wat is longfibrose? Wat is IPF en hoe ontstaat het? Behandelingen anders dan medicijnen Welke medicijnen hebben gefaald? Welke medicijnen zijn nieuw?

27 Ondersteunende therapie Essentieel bij IPF! Voorlichting Zuurstof Longrevalidatie Vaccinatie Behandeling van andere ziektes Longtransplantatie

28 Voorlichting Informatie over de ziekte Wat brengt de toekomst? Patiëntenvereniging Reanimatie, beademing, intensive care? Levenseinde Maatschappelijk werk, geestelijke verzorging Communicatie met de huisarts

29 Extra zuurstof Uiteindelijk vrijwel iedere IPF-patient Je kunt wat meer doen met extra zuurstof Langer een goede spierconditie? Beter voor de bloeddruk in de longen? Langer leven?

30 Longrevalidatie Weinig onderzoek gedaan naar longrevalidatie bij IPF Onderzoek met 57 fibrosepatiënten (34 IPF) 8 weken trainen of alleen wekelijks telefoneren Na 8 weken: - iets verder lopen (35 meter) in 6 minuten - wat minder kortademigheid 6 maanden later: geen verschillen meer

31 Longrevalidatie Holland et al. Thorax 2008

32 Vaccinatie Infecties zijn bij IPF vaak de oorzaak van acute verslechtering of overlijden Elk jaar vaccinaties: - influenza ( griepprik ) - pneumokokken

33 Longtransplantatie IPF is een geaccepteerde ziekte voor longtransplantatie Longtransplantatie is zeer nuttig bij IPF Maar het is een zeer zware behandeling Strenge selectie: je mag geen andere ziektes hebben Vaak zijn patiënten te oud (ouder dan ca. 65 jaar) Lange wachtlijst Vaak dus niet haalbaar

34 Inhoud Wat is longfibrose? Wat is IPF en hoe ontstaat het? Behandelingen anders dan medicijnen Welke medicijnen hebben gefaald? Welke medicijnen zijn nieuw?

35 Acetylcysteïne Acetylcysteïne = Fluimucil Het heft geen werking in het remmen van longfibrose

36 Prednisolon De volgende combinatie geeft meer sterfte: - prednisolon + - azathioprine + - acetylcysteïne Effect van lage dosis prednisolon (20-30 mg) is onbekend Effect van prednisolon tijdens een acute verslechtering is ook onbekend Bijwerkingen!

37 Behandeling van maagzuur Tot wel 90% van de IPF-patiënten heeft maagzuur-reflux Mogelijk dat maagzuur bijdraagt aan de vorming van longfibrose Maagzuurremmer: goedkoop, weinig bijwerkingen, mogelijk nuttig bij IPF

38 Andere middelen Thalidomide: veel bijwerkingen, weinig effect Sildenafil (Viagra): geen effect Imatinib: geen effect Bloedverdunners (trombosedienst) alleen voor IPF: oversterfte Colchicine: geen effect Cyclofosfamide: geen overtuigend effect Bosentan/macitentan: geen effect

39 Inhoud Wat is longfibrose? Wat is IPF en hoe ontstaat het? Behandelingen anders dan medicijnen Welke medicijnen hebben gefaald? Welke medicijnen zijn nieuw?

40 IPF Nieuwe middelen Fibroseremmers werken wel! (Deels) off spin van kankeronderzoek Pirfenidon (Esbriet ) geregistreerd en vergoed sinds maart 2014 Nintedanib in registratrietraject

41 Pirfenidon Remt longfibrose Remt dus achteruitgang, geeft geen verbetering Huidige dosering: tablet 267 mg, 3 dd 3 stuks

42 Pirfenidon remt achteruitgang

43 Pirfenidon: onderzoek Aantal grote onderzoeken wereldwijd In totaal 1250 patiënten met IPF De helft kreeg pirfenidon MRC-2109

44 Pirfenidon: daling van FVC (longfunctie) Pirfenidone (N=278) Mean Change In FVC (ml) Week Placebo (N=277) Absolute Difference (ml) Relative Difference 62.5% 54.9% 43.9% 45.1% Rank ANCOVA p-value < < < < MRC-2161

45 Pirfenidon: daling van FVC na 52 weken FVC (ml) 0 Pirfenidone (N=278) Placebo (N=277) Absolute Difference, 140 ml (53.5% relative reduction) P<0.0001* MRC-2109

46 Pirfenidon: daling van 6MWT (looptest) 0-20 Pirfenidone (N=278) Mean Change In 6MWD (m) Placebo (N=277) Week Absolute Difference (m) Relative Difference 37.1% 53.3% 44.4% 44.2% Rank ANCOVA p-value* MRC-2109

47 Pirfenidon: effect op overlijden Patients ASCEND (N=555) Pirfenidone Placebo HR (95% CI) P-value 11 (4.0%) 20 (7.2%) 0.55 ( ) CAPACITY (N=692) 11 (3.2%) 22 (6.3%) 0.49 (0.24,1.01) Pooled (N=1247) 22 (3.5%) 42 (6.7%) 0.52 ( ) MRC-2109

48 Pirfenidon: belangrijkste bijwerkingen Misselijkheid 35-40% Maagklachten 15-20% Slechte eetlust 15% Zuurbranden 10% Huiduitslag (o.a. van zon) 30% Afvallen 10-15% Slapeloosheid 10% MRC-2109

49 Wanneer kun je pirfenidon krijgen? De diagnose IPF is gesteld door een expertisecentrum Er is dus geen andere oorzaak voor de longfibrose! De longfunctie moet gestoord zijn, maar niet te erg: - FVC 50-90%, DLCO 30-90% - 6-minuten-looptest: tenminste 150 meter Expertisecentrum schrijft het voor: bv. EXPLAIN in het Martini Ziekenhuis (1 van de 8 ziekenhuizen in NL) MRC-2109

50 Nintedanib Volgend jaar op de markt Werkt ook tegen longkanker Remt longfibrose Remt dus achteruitgang, geeft geen verbetering Huidige dosering: tablet 150 mg, 2 dd 1 stuks

51 Nintedanib: onderzoek Groot onderzoek met 1000 patiënten wereldwijd De helft kreeg nintedanib

52 Nintedanib: daling van FVC (longfunctie)

53 Nintedanib: daling van FVC na 52 weken

54 Nintedanib: belangrijkste bijwerkingen Diarree 60-65% Misselijkheid 25% Braken 15% Van alle bijwerkingen bij elkaar was 30% ernstig! MRC-2109

55 Wanneer kun je nintedanib krijgen? De diagnose IPF is gesteld door een expertisecentrum Voor patiënten die eerst pirfenidon hebben gehad (of er niet tegen kunnen) Expertisecentrum schrijft het voor: bv. EXPLAIN in het Martini Ziekenhuis Wij kunnen en mogen het nu al voorschrijven, hoewel het pas in 2015 echt op de markt komt

56 Conclusies

57 Conclusies IPF is een zeldzame ziekte waarvoor je een gespecialiseerd ziekenhuis nodig hebt Veel medicijnen werken niet bij IPF Nu zijn pirfenidon en nintedanib beschikbaar Ze remmer IPF, verbeteren het niet Ze hebben vrij veel bijwerkingen Martini ZH / EXPLAIN heeft ervaring en kan de middelen voorschrijven

58 Vragen?

59

60