Hiv in Thailand. HIV in Thailand

Transcriptie

1 O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N Hiv in Thailand HIV in Thailand Auteurs Trefwoorden Key words J. van der Lugt en E. Kroon aids, antiretrovirale therapie, epidemie, hiv, Thailand AIDS, anti-retroviral therapy, epidemic, HIV, Thailand Samenvatting Na de beschrijving van de eerste bekende patiënt met hiv in Thailand in 1985 is de epidemie gestaag in omvang toegenomen. Naar schatting is 90% van alle hiv-besmettingen in Thailand het gevolg van onbeschermd heteroseksueel contact. Door een afnemende incidentie, maar een langere levensduur van geïnfecteerde patiënten door een toenemende access to care, blijft de prevalentie in het nieuwe millennium stabiel. Door een actief overheidsbeleid en lokale productie van generieke antiretrovirale geneesmiddelen is eerstelijnsbehandeling op grote schaal beschikbaar, maar de behandeling van patiënten met verworven resistentie blijft problematisch. De optimale dosering en de toxiciteit van de geneesmiddelen wijken af van die in westerse populaties, en studies hiernaar blijven geïndiceerd. Preventieprogramma s voor een nieuwe generatie seksueel actieve Thai laten op zich wachten. (Tijdschr Infect 2008;3(5S):20-5) Summary After description of the first known patient with hiv in Thailand in 1985, the epidemic steadily increased in size. Approximately 90% of all infections in Thailand are due to unprotected heterosexual contact. Because of a decline in incidence and an increase in life expectancy of the infected population through increasing access to care, prevalence is remaining stable in the new millennium. Government programs and local production of generic antiretroviral therapy have led to availability of first line treatment on a large scale. However, treatment of patients with acquired resistance remains problematic at this time. Optimal dosage and toxicity of ART in Thai patients differ from those found in Caucasians and studies further exploring these issues remain indicated. Prevention programs for a new generation sexually active Thai are overdue. Hiv/aids in Thailand De eerste bekende patiënt met aids in Thailand werd beschreven in Hierna is het aantal gevallen van hiv/aids in Thailand sterk toegenomen. De epidemie manifesteerde zich als eerste onder mannen die seks hebben met mannen (MSM), en verspreidde zich vervolgens onder intraveneuze drugsgebruikers, prostituees, de mannelijke klanten van deze prostituees, hun vrouwelijke partners en als laatste hun nieuw geborenen. Dit verloop van de epidemie wordt ook wel de transmissieketen genoemd. 2 Deze keten wordt in de gehele regio Zuidoost-Azië onderkend als de belangrijkste manier van hiv-verspreiding. 3 In het frequent voorkomende bezoek aan prostituees (22% van alle mannen aan het begin van de epidemie) en het grote aantal sekswerkers ligt dan ook de verklaring voor de snelle toename van de hiv-incidentie en -prevalentie in Thailand. 3 Naar schatting 90% van alle hiv-besmettingen in Thailand is het gevolg van onbeschermd heteroseksueel contact. 4 Aan het eind van 2007 leefden er 610 duizend mensen met hiv in Thailand (1,4%) en was ongeveer eenzelfde aantal reeds overleden aan de gevolgen van aids, onder wie kinderen. Hiermee is Thailand nog altijd het land met de hoogste hivprevalentie in de regio. 4 Alhoewel sinds jaren de incidentie daalt, is de afname van de prevalentie momenteel minder groot dan in voorafgaande jaren. 20 VOL. 3 NR. 5S T I J D S C H R I F T V O O R I N F E C T I E Z I E K T E N

2 AIDS-defining illness mortaliteit jaar Figuur 1. Mortaliteit en AIDS-defining illnesses per jaar. 5 Reden hiervoor is voornamelijk de toename van de access to care, waardoor hiv-geïnfecteerde patiënten langer blijven leven. De duidelijke afname van deze mortaliteit is weergeven in Figuur 1. Hierin is ook het aantal gerapporteerde AIDS-defining illnesses weergegeven over de afgelopen jaren. Tuberculose is verantwoordelijk voor 28% van alle AIDS-defining illnesses, gevolg door wasting syndrome (21%), Pneumocystis jiroveci-pneumonie (20%) en cryptokokkose (14%). Naast deze positieve ontwikkelingen zijn er ook nieuwe, zorgwekkende trends waarneembaar: 43% van de in 2005 nieuw geïnfecteerde patiënten is vrouw met een zogenoemd laagrisicoprofiel en onder de MSM-populatie in Bangkok werd een toename van 17 naar 28% gerapporteerd over de periode Onder intraveneuze drugsgebruikers blijft de prevalentie onverminderd hoog (30-50%). De reactie van de Thaise overheid aan het begin van de jaren 90 van de vorige eeuw wordt in het algemeen als zeer adequaat ervaren, met name in contrast tot de apathie of ontkenning in veel andere landen. Preventie werd verheven tot een nationale prioriteit, met een verhonderdvoudiging van het beschikbare budget tot gevolg. De uitkomst van dit beleid is succesvol gebleken: het condoomgebruik onder prostituees nam toe tot 90% (van 30%), en prostitueebezoek nam af tot 10%, terwijl tegelijkertijd mother to child transmission programs werden opgezet. Aan het einde van 2006 werden meer dan hiv-patiënten met antiretrovirale therapie behandeld. Een van de redenen voor dit relatief grote bereik is de inclusie van eerstelijns-hiv-behandeling in het zogenoemde 30 Baht program. In dit door de overheid geïnitieerde verzekeringssysteem kan een patiënt voor 30 Baht (ongeveer e 0,64) een arts bezoeken en een groot deel van de kosten die aan dit bezoek verbonden zijn (diagnostiek, behandeling, opname), betalen. Erg belangrijk voor een land met een bruto nationaal product per capita van iets meer dan $ per jaar. Ook hiv-geïnfecteerde kinderen hebben toegang tot antiretrovirale therapie via overheidsprogramma s. Ongeveer van de geïnfecteerde kinderen maken gebruik van deze programma s. Voor de periode is een National strategic Plan on AIDS ontwikkeld, met daarin als doelstelling de beschikbaarheid van antiretrovirale therapie voor alle patiënten die behandeling nodig hebben en T I J D S C H R I F T V O O R I N F E C T I E Z I E K T E N VOL. 3 NR. 5S

3 O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N een gericht focus op preventie. Ondanks deze ambitieuze doelstellingen ontvangt momenteel slechts 60% van de patiënten die het nodig hebben ook daadwerkelijk antiretrovirale therapie, en verondersteld wordt dat drie kwart van de geïnfecteerde patiënten niet op de hoogte is van zijn/haar status. In Nederland is dit ongeveer 40% volgens de laatste gegevens. 6 Mede ingegeven door angst voor discriminatie en stigmatisering presenteren patiënten zich vaak laat of helemaal niet met hun ziekte. Behandeling Voor het initiëren van highly-active anti-retroviral therapy (HAART) worden in Thailand de WHOrichtlijnen gehanteerd. 7 Dit betekent dat er in principe met therapie begonnen wordt wanneer het aantal CD4 + T-lymfocyten tot onder 200/mm 3 daalt, indien een patiënt asymptomatisch is. Alhoewel veel clinici vinden dat er eerder met HAART moet worden aangevangen, blijven deze richtlijnen vooralsnog ongewijzigd. De eerstelijnsbehandeling volgens de Thaise richtlijnen blijft vooralsnog GPO-vir S. GPO-vir S is een fixed dose combination -tablet van nevirapine, stavudine en lamivudine die in 2002 op de markt is gekomen en grote impact heeft gehad op de beschikbaarheid en het bereik van antiretrovirale therapie. De Government Pharmaceutical Organization (GPO) ontwikkelt deze fixed combination tegen een dagprijs van $ 1,-. Er wordt een formulering met 30 mg stavudine en een formulering met 40 mg stavudine geproduceerd (GPO-vir S30 en GPO-vir S40). GPO-vir S40 wordt in de praktijk niet meer gebruikt, omdat de WHO zijn richtlijnen in 2007 herzien heeft en nu 30 mg stavudine tweemaal daags voor alle patiënten adviseert. Dit omdat 30 mg even effectief bleek en een afname van de toxiciteit gaf (onder andere neuropathie en lipoatrofie). Dit advies kwam mede tot stand op basis van de resultaten van een door onze organisatie, HIV-NAT, uitgevoerde studie. 8 In 2005 ontwikkelde de GPO GPO-vir Z (nevirapine/lamivudine/zidovudine 250 mg) en verwacht wordt dat dit GPO-vir S op den duur zal vervangen in de richtlijnen. In de dagelijkse praktijk geniet het echter de voorkeur onder Thaise clinici om te starten met GPO-vir S en na 3-6 maanden over te stappen op GPO-vir Z, in een poging de vaak heftige bijwerkingen van zidovudine (vooral misselijkheid, braken en anemie) bij Thaise patiënten in het begin te voorkomen. Verschillende studies demonstreren dat GPO-vir S30 een zeer potent middel is, zeker voor de korte termijn. Twee studies laten een ondetecteerbaar hiv- RNA zien bij meer dan 90% van de behandelde patiënten, met over het algemeen een goede tolerantie. 9,10 Beide gerefereerde studies hebben echter een korte follow-up van respectievelijk 12 en 24 weken, terwijl de toxiciteit van stavudine zich vaak later openbaart. Tevens rapporteren de studies nevirapinegerelateerde hepatotoxiciteit (graad 3-4) bij circa 10% van de patiënten. Om die reden moet GPOvir S30, ondanks zijn effectiviteit, gezien worden als suboptimale behandeling in het huidige tijdperk van hiv-bestrijding. Nu efavirenz tegen een lagere prijs beschikbaar is, zal meer en meer gekozen worden voor efavirenz + Combivir (zidovudine + lamivudine) als eerstelijnsbehandeling. Tot voor kort was de beschikbaarheid van tweedelijnsmedicatie een groot probleem. Gezien de geringe vergoeding door de overheid voor medicatie en het hoge aantal slecht of niet verzekerde patiënten, plus de hoge kosten van antiretrovirale therapie, had slechts een zeer beperkt aantal patiënten toegang tot tweedelijnsbehandeling. Door deze geringe beschikbaarheid, in combinatie met een lage frequentie van viral load (VL)-monitoring (1x per jaar), continueerden patiënten vaak te lang hun eerstelijnsbehandeling. Door resistentieontwikkeling werden de opties voor het samenstellen van een tweedelijnsbehandeling nog beperkter. 11 Bijna 100% van de patiënten had minimaal 1 major mutation tegen nucleoside reversetranscriptase-inhibitoren (NRTI s) en non-nucleoside reversetranscriptaste-inhibitoren (nnrti s) ten tijde van virologisch falen. 11 Dit jaar zijn het 30 Bath-programma en andere door de overheid gesubsidieerde verzekeringsprogramma s echter sterk verbeterd. Deze verbetering omvat toegang tot tweedelijnsbehandeling (bestaande uit lopinavir/ ritonavir en eventueel tenofovir) en de mogelijkheid tot resistentiebepaling bij een hiv-rna-load van >2.000 kopieën/ml. De VL-monitoring wordt echter nog altijd slechts eenmaal per jaar vergoed. Wel zijn de patiënten aangewezen op de generieke formulering van lopinavir/ritonavir in tabletvorm, beschikbaar vanuit India, waar het onder het zogenoemde compulsory licensing -principe wordt geproduceerd. De farmaceut Abbott, producent van lopinavir/ritonavir, levert zijn product niet meer aan Thailand na een conflict tussen de overheid en Abbott aangaande dit compulsory licensing -principe. Medicijnen als abacavir en emtricitabine (FTC) zijn nog steeds niet 22 VOL. 3 NR. 5S T I J D S C H R I F T V O O R I N F E C T I E Z I E K T E N

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Tuberculose is de frequentste opportunistische infectie bij Thaise hiv-patiënten. 2. In principe heeft elke Thai toegang tot betaalbare hiv-zorg en wordt zowel eerste- als tweedelijnsbehandeling vergoed. Klinische parameters worden echter minder vaak bepaald dan de huidige Nederlandse richtlijnen aanbevelen, en enkele middelen die worden geprefereerd in huidige Nederlandse behandelrichtlijnen kunnen de meeste Thai zich nog altijd niet permitteren. 3. Door stigmatisering en discriminatie zullen Thaise hiv-patiënten zich over het algemeen laat met klachten presenteren. 4. De epidemie in Thailand vindt zijn oorspong bij sekswerkers en hun klanten. 5. De eerstelijnsbehandeling van hiv bestaat in Thailand in het grootste deel van de gevallen uit de generieke fixed dose combination nevirapine, stavudine en lamivudine. 6. Wanneer Thaise patiënten zich met (ernstige) bijwerkingen presenteren, moet altijd dosisverlaging overwogen worden. 7. Door het infrequent monitoren van hiv-rna en daardoor later onderkennen van resistentie, zullen veel Thai beperkte opties hebben voor de tweedelijnsbehandeling. 8. De behandeling aanvangen met stavudine en na 6 maanden vervangen door zidovudine is een strategie om cumulatieve bijwerkingen in het begin te voorkomen en daarmee therapietrouw te bevorderen. voorhanden, evenals nieuwere soorten hiv-remmers (integraseremmers, fusieremmers). Toxiciteit en dosisverlaging Het wordt steeds duidelijker dat voor Thai, en daarmee mogelijk ook voor andere populaties in de regio, lagere doseringen vaak optimaler zijn dan de door de Amerikaanse Food and Drug Administration aanbevolen doseringen. Verscheidene studies hebben gekeken naar de effectiviteit en farmacokinetiek van verschillende antiretrovirale middelen in een lagere dosering. 12,13 Het gevolg hiervan is dat medicijnen als saquinavir, zidovudine, indinavir en stavudine al in lagere doseringen worden voorgeschreven door de meeste clinici in Thailand dan de internationaal aanbevolen dosering. Voor medicatie waarvoor dergelijke lokale dose-findingstudies niet zijn uitgevoerd, geldt dat deze mogelijk overgedoseerd worden, met potentieel meer toxiciteit tot gevolg. Er zijn niet veel studies uitgevoerd waarin de toxiciteit van antiretrovirale therapie wordt vergeleken tussen Aziaten en blanken, of waarin verschillende doseringen worden geëvalueerd in een Aziatische studiepopulatie met betrekking tot tolerantie. In de internationale 2NN-studie, waarin efavirenz en nevirapine als eerstelijnsbehandeling werden onderzocht in combinatie met NRTI s, bleek dat onder de Aziatische deelnemers (grotendeels Thai) meer toxiciteit werd gerapporteerd voor beide middelen. 14 Ook liet een pilotstudie, waarin verschillende doseringen van saquinavir/lopinavir/ritonavir werden toegediend, zien dat lagere doseringen van deze combinatie geassocieerd waren met minder toename van lipiden en minder lipodystrofie, terwijl er geen verschil in effectiviteit tussen de studiearmen werd gevonden. 15 Deze mogelijke toename van de toxiciteit, gecombineerd met meer pillen dan noodzakelijk, zou zijn reflectie kunnen hebben op de therapietrouw en de daaruit voortkomende resistentie. In een setting waarin de behandelingsopties beperkt zijn wat betreft het samenstellen van een behandelingscom- T I J D S C H R I F T V O O R I N F E C T I E Z I E K T E N VOL. 3 NR. 5S

5 O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N binatie, is het van belang dit verder te onderzoeken en waar mogelijk te corrigeren. De reden voor het verschil in optimale dosering wordt vaak gezocht in het verschil in gewicht tussen blanken en Aziaten. Het is echter maar de vraag of dit de belangrijkste factor is, omdat veel studies maar een marginaal of geen effect van het gewicht laten zien op de farmacokinetiek van een middel. 16 Ook werd in een studie bij kinderen een hoge plasmaconcentratie van lopinavir gevonden in vergelijking met westerse studiepopulaties, terwijl kinderen per kilogram worden gedoseerd. 17 Dit suggereert dat er een genetische component in het spel is die deze significante verschillen kan verklaren. Studies waarin gekeken wordt naar polymorfismen van cytochroom P450-genen zijn onderweg. Alhoewel er voor lang niet alle antiretrovirale middelen een duidelijke relatie te vinden is tussen de plasmaconcentratie en de toxiciteit, is het altijd raadzaam reductie van de dosering te overwegen (eventueel onder therapeutic drug monitoring ). In Thailand heeft dit als extra voordeel dat de kosten van de antiretrovirale therapie gereduceerd kunnen worden. Helaas zijn er maar 2 centra in Thailand die therapeutic drug monitoring -services bieden en deze diagnostiek wordt niet vergoed door het 30 Bath-programma of andere verzekeringen. Conclusie Thailand is een land met een actief overheidsbeleid en ambitieuze programma s wat betreft de bestrijding van de hiv-problematiek. De toegang tot antiretrovirale therapie is met behulp van generieke producten en adequate verzekeringssystemen zeer behoorlijk, met als nieuwe mijlpaal de vergoeding van tweedelijnsbehandeling. Dit heeft een sterke daling van de mortaliteit en de morbiditeit over de jaren teweeggebracht. Desondanks is de epidemie nog niet onder controle en laten preventieprogramma s voor nieuwe generaties seksueel actieve Thai op zich wachten. Dit reflecteert zich in bijvoorbeeld een bedroevend laag condoomgebruik onder studenten (13%!), zoals de Bangkok Post op 20 maart 2008 berichtte. De medische behandeling van hiv bij Thai, en misschien Aziaten in het algemeen, vereist mogelijk een andere benadering dan gebruikt wordt in het Westen, waarbij variatie in dosering en nadrukkelijker monitoren van geneesmiddeltoxiciteit een belangrijke rol spelen. Referenties 1. Phanuphak P, Locharernkul C, Panmuong W, Wilde H. A report of three cases of AIDS in Thailand. Asian Pac J Allergy Immunol 1985;3: Weniger BG, Limpakarnjanarat K, Ungchusak K, Thanprasertsuk S, Choopanya K, Vanichseni S, et al. The epidemiology of HIV infection and AIDS in Thailand. AIDS (London, England) 1991;5 Suppl 2:S Ruxrungtham K, Brown T, Phanuphak P. HIV/AIDS in Asia. Lancet 2004;364: UNAIDS, JUNPoHA Report on the global AIDS epidemic. UNAIDS. Geneva, Switzerland Bureau of Epidemiology, Department of Disease Control, Ministry of Public Health. Te raadplegen op: go.th 6. Stichting HIV Monitoring. Monitoring of human immunodeficiency virus (HIV) infection in the Netherlands. Report Stichting HIV Monitoring, Amsterdam World Health Organization. Scaling up antiretroviral therapy in resource-limited settings: Treatment guidelines for a public health approach, 2003 edition. WHO. Geneva, Switzerland Hill A, Ruxrungtham K, Hanvanich M, Katlama C, Wolf E, Soriano V, et al. Systematic review of clinical trials evaluating low doses of stavudine as part of antiretroviral treatment. Expert Opin Pharmacother 2007;8: Anekthananon T, Ratanasuwan W, Techasathit W, Sonjai A, Suwanagool S. Safety and efficacy of a simplified fixed-dose combination of stavudine, lamivudine and nevirapine (GPO- VIR) for the treatment of advanced HIV-infected patients: a 24-week study. J Med Assoc Thai 2004;87: Kiertiburanakul S, Khongnorasat S, Rattanasiri S, Sungkanuparph S. Efficacy of a generic fixed-dose combination of stavudine, lamivudine and nevirapine (GPO-VIR) in Thai HIV-infected patients. J Med Assoc Thai 2007;90: Sungkanuparph S, Manosuthi W, Kiertiburanakul S, Piyavong B, Chumpathat N, Chantratita W. Options for a second-line antiretroviral regimen for HIV type 1-infected patients whose initial regimen of a fixed-dose combination of stavudine, lamivudine, and nevirapine fails. Clin Infect Dis 2007;44: Ananworanich J, Hill A, Siangphoe U, Ruxrungtam K, Prasithsirikul W, Chetchotisakd P, et al. A prospective study of efficacy and safety of once-daily saquinavir/ritonavir plus two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in treatmentnaive Thai patients. Antivir Ther 2005;10: Boyd M, Mootsikapun P, Burger D, Chuenyam T, Ubolyam S, Mahanontharit A, et al. Pharmacokinetics of reduced-dose indinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily in HIV-1-infected Thai patients. Antivir Ther 2005;10: Van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, Baraldi E, Miller S, Gazzard B, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, 24 VOL. 3 NR. 5S T I J D S C H R I F T V O O R I N F E C T I E Z I E K T E N

6 plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004;363: Van der Lugt J, Ruxrungtham K, Autar S, Ubolyam S, Lange J, Cooper D, et al. Metabolic changes in a Thai treatment-naive population starting double-boosted protease inhibitor therapy. 9th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV juli Sydney, Australië. Antivir Ther 2007;12:L Autar RS, Boffito M, Hassink E, Wit FW, Ananworanich J, Siangphoe U, et al. Interindividual variability of once-daily ritonavir boosted saquinavir pharmacokinetics in Thai and UK patients. J Antimicrob Chemother 2005;56: Van der Lugt J, Puthanakit T, Gorowara M, Bunupuradah T, Butterworth O, Phasomsap C, et al. Low-dose lopinavir/ ritonavir provides adequate plasma concentrations in Thai HIV-infected children 9th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. 7-9 april New Orleans, Verenigde Staten. Ontvangen 26 maart 2008, geaccepteerd 10 juli Correspondentieadres Dhr. drs. J. van der Lugt, clinical trial physician HIV Netherlands Australia Thailand Research Collaboration (HIV-NAT) 104 Ratchadamri Road Bangkok Thailand adres: jasper.v@hivnat.org Dhr. E. Kroon, MD, chief executive officer Asia-Pacific IATEC CRO Co., Ltd. Goldenland Building 153/3 Ratchdamri Road Soi Mahadlekluang 1 Pathumwan Bangkok Thailand Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. T I J D S C H R I F T V O O R I N F E C T I E Z I E K T E N VOL. 3 NR. 5S