1 december HIV infectie anno 2004: epidemiologie en behandeling. Total: 39.4 ( ) million

Transcriptie

1 HIV infectie anno 2004: epidemiologie en behandeling Prof. Dr. E. Van Wijngaerden Infectieziekten -Aidsreferentiecentrum UZ-KULeuven 1 december 2004 Adults and children estimated to be living with HIV as of end 2004 % $ %! $ % ' ' " + % $ % $# " $" %! " # $! % & ' (& "! $ % " # $ " $ % $ % ) " " $% $%! $ % & & ( $% $ $ % * #! "! Total: 39.4 ( ) million 1

2 Estimated number of adults and children newly infected with HIV during 2004 % " " # " " ) ' ' ) " & #! # & ( # #! " ) & ' (& " $ % + % # $% * " " $ # $ %! # " # Total: 4.9 ( ) million Estimated adult and child deaths from AIDS during 2004 % "! ' ' # " + % )! # "!,! " " " & ' (& " $# % " $ " $ % # ) & & ( )! "! #! *, Total: 3.1 ( ) million nieuwe HIV infecties per dag in 2004 Meer dan 95% in ontwikkelingslanden 2000 bij kinderen minder dan 15 jaar bij personen van 15 tot 49 j: ongeveer 50% vrouwen ongeveer 50% jaar oud 2

3 Voornaamste doodsoorzaken in Afrika,, 1999 Rank -./ 0.1 & " 2 3 # 1! 4 5 ' ' 6 ). % Source: The World Health Report 2000, WHO % of total Predicted loss in life expectancy due to HIV/AIDS in children born in 2000 Predicted life expectancy Loss in life expectanc y due to HIV/AIDS Botswana Zimbabwe South Africa Kenya Zambia Côte d'iv oire Rwanda Mozambique Haiti Cambodia Life expectancy a t birth (years) Source: U.S. Census Bureau, 2000 Epidemiologie België eind 2003 (WIV) 3

4 RECENT STI TRENDS IN WESTERN EUROPE UK: gonorrhoea reports increased 10-30% in Netherlands: gonorrhoea and chlamydia infections increased 71% and 41% respectively in Antwerp, Belgium: 51 syphilis cases in Jan-March 2001 versus 20 cases per year in the country in previous years Paris, France: 10 syphilis cases reported in one STD clinic in 2000 versus none in previous years; 104% increase in gonococcal infections between 1996 and 2000 Fenton et al, Lancet, 2000; National Institute of Public Health and the Environment, 2001; De Schrijver, Eurosurveillance Weekly, 2001; Dupin et al, AIDS, 2001 Epidemiologie België eind 2003 (WIV) Epidemiologie België (WIV) 4

5 Epidemiologie België (WIV) Antiretrovirale middelen Binding, fusion and entry Viral zinc-finger nucleocapsid proteins Viral protease Rev erse transcriptase RNA RT RNA DNA RT DNA RNA RNA Proteins Viral regulatory proteins DNA Provirus Viral integrase 5

6 Antiretrovirale middelen Reverse-transcriptase Inhibitoren Protease-Inhibitoren Nucleosiden Non- nucleosiden (PI) zidovudine nevirapine saquinavir didanosine (delavirdine) indinavir zalcitabine efavirenz ritonavir lamivudine nelfinavir stavudine Fusie- inhibitor (fos)amprenavir abacavir enfuvirtide lopinavir/r tenofovir atazanavir (emtricitabine) Combinatietherapie Highly Active Antiretroviral Therapy : HAART 1 e lijns schema: 2 NRTI + 1 PI ( boosted ) 2 NRTI + 1 NNRTI 3 NRTI uit gratie gevallen Combinatietherapie HAART 1 e lijns schema: aanbevelingen concreter (zidovudine + lamivudine) OF (tenofovir + lamivudine) PLUS lopinavir/ritonavir OF efavirenz (maar vele andere potentieel goede opties op maat mogelijk ) Zie o.a.: 6

7 Wanneer antiretrovirale therapie starten Nevenwerkingen Activiteit Wanneer starten? VOORALEER men ziek wordt NIET TE VROEG want compliceert leven en nevenwerkingen frequent Ziekteprogressie over 3j ifv CD4 en VL 7

8 Wanneer starten? Globaal conservatiever geworden: later starten Resultaat van overleg tussen arts en patiënt over voor en nadelen op dit ogenblik Belangrijkste punten: AIDS, symptomatisch of CD4 < 200: altijd CD4 < 350 meestal (Ziet de patiënt het zitten?) CD4 > 350 zeer uitzonderlijk (Viral load > ??) Doel antiretrovirale therapie Normale levensverwachting : verhinderen ziekteprogressie Herstel immuniteit: CD4 cel aantal (en functie) Zo volledig mogelijke onderdrukking virale replicatie: onderdrukking viral load (= concrete monitoring) Bij falen, switch op basis van behandelings- en resistentiegegevens! '&& '( & ) '&&* "#!! $ % && *&'+, ) - 8

9 Lancet, 2003, 362, 22 Lancet, 2003, 362, 22 Lancet, 2003, 362, 877 Wat is nodig voor een geslaagde therapie Geneesmiddel Adherence Farmacologie Virus gevoelig of resistent Schema Toxiciteit Opname en afbraak Interacties 9

10 Wat is nodig voor een geslaagde therapie Krachtigere geneesmiddelen, hogere spiegels PI door boosten meestal met lage dosis ritonavir Gebruiksvriendelijkheid: once daily, combinatiepreparaten, minder nevenwerkingen, Middelen bruikbaar bij resistentie Optimaliseren gebruik: Therapeutic drug monitoring Adherence bewaken/counseling Krachtigere middelen Kaletra (lopinavir/ritonavir) paradigma van kracht geworden, met hogere drempel resistentieontwikkeling Oude en nieuwe PI overwegend geboost gebruikt (CYP3A4, P-glycoproteine inhibitie door ritonavir) Atazanavir, nieuwe PI met hoogste niet- gebooste inhibitorisch quotient Tenofovir, nucleotide analoog? Gebruiksvriendelijkheid Once daily, low pill burden: atazanavir, tenofovir, lamivudine, abacavir (naast efavirenz, didanosine) Combinatiepreparaten: Combivir en Trizivir al langer, BID. Op komst: tenofovir plus emtricitabine, lamivudine plus abacavir, telkens 1 enkele pil QD 10

11 Nevenwerkingen HAART Zeer frequent, levensbedreigende zeer zeldzaam Voornaamste reden voor veranderen/ stoppen van behandeling Gepaard aan slechtere adherence, slechter resultaat Arnsten J et al, Retroviruses, 2000 Mitochondriale Toxiciteit Nucleoside RT inhibitoren RT= RNA dependent DNA polymerase deoxy chain terminator Eukaryoot DNA polymerase weinig gevoelig Mitochondriaal polymerase-γ gevoeliger Gestoorde mitochondriale functie problemen met energievoorziening op cellulair vlak in verschillende weefsels van het lichaam Mitochondriale Toxiciteit Myopathie-cardiomyopathie (ZDV) Neuropathie (ddc, d4t, ddi) Lipoatrofie (d4t > andere) Pancreatitis (ddi) Leversteatose met lactaatacidose (alle?, d4t meer) 11

12 Metabole gevolgen van HIV en HAART Hyper- triglyceridemie Hyper- cholesterolemie Centrale obesitas, visceraal vet Perifere en faciale lipoatrofie Insuline resistentie Protease inhibitoren Patiënt Nucleoside RTI Buffalo hump Supraclaviculaire vetophopingen 12

13 Beter voorkomen dan genezen Gedragswijziging niet evident Additionele toxiciteit door bijkomende medicatie Minder nevenwerkingen Atazanavir: minder lipidenstoornissen dan comparatoren, geen insulineresistentie, totnogtoe geen evidentie voor lipodystrofie Fosamprenavir minder lipidenstoornissen Tenofovir: nucleotide ipv de nucleosiden AZT of D4T: geen evidentie voor lipoatrofie en aantal andere mitochondriale nevenwerkingen (Enfuvirtide: maar hiervoor niet gebruikt) Nieuwe middelen bruikbaar bij resistentie Nieuwe klassen, de facto geen kruisresistentie: Fusie- inhibitor: enfuvirtide Andere klassen, vele producten in verschillende fazen van ontwikkeling Nieuwere producten uit gekende klassen: Tenofovir lopinavir/r, atazanavir, fosamprenavir, andere PI en NNRTI in verschillende fazen van ontwikkeling 13

14 Enfuvirtide, fusie inhibitor Nieuwe klasse Inhibitie van fusie hiv met cel: extracellulair Complex polypeptide: SC! Bewezen effect in salvage therapie Galenusprijs 1811 euro per maand Farmacokinetiek Grote interindividuele verschillen in absorptie/metabolisatie Majeur probleem van geneesmiddeleninteracties: voor vele artsen niet evident Kijk op www. hiv-druginteractions.org Farmacokinetiek Therapeutic Drug Monitoring recent ook in België beschikbaar (Centrum voor Klinische Farmacologie, UZ Leuven) Enkel voor NNRTI en PI (NRTI zijn prodrugs) Precieze indicaties voor TDM staan nog niet volledig vast, nog geen terugbetaling 14

15 Adherence therapietrouw;, compliance following the agreed upon recommendations of the health care worker Extreem belangrijk, extreem complex probleem Adherence vs VL minder dan 400 c/ml) % HIV RNA < 400 copies /ml <70% 70-80% 80-90% 90-95% >95% % adherence Paterson, D et al. 6th CROI 1999 ABS92 De goede oude methode werkt niet 15

16 Adherence verbeteren: geneesmiddelen verbeteren, maar ook teamwork Artsen Behandelend Counselors team Psycholoog Dietist Soc assistent A Medicatie Patient Behandeling van hiv anno 2004 AIDSREFERENTIECENTRA Van palliatie voor een fatale aandoening naar leven met een chronische ziekte Jaarlijks stapjes vooruit naar betere behandelingen voor naieve zowel als therapiefalende patiënten specialisme op zich geworden teamwork, vele hindernissen naar succesvolle therapie, nauwe samenwerking ARL Post-exposure prophylaxis after occupational exposure to HIV 16

17 Risk exposure for HIV Percutaneous, mucous membrane, non-intact skin Tissue, blood, body fluids containing visual blood, internal, non-secreted body fluids, semen, vaginal secretions Extremely low, negligible risk: faeces, nasal secretions, saliva, sputum, sweat, tears, urine, vomitus Risk of HIV Risk after percutaneous exposure 0.3% Risk after mucous m. exposure 0.09% non-intact skin lower, but documented Other body fluids lower No intact skin or environmental exposure identified as risk HIV post-exposure prophylaxis Scientific evidence A single, retrospective case-control study: 81% reduction Convincing data from prevention of vertical transmission, but applicable? results from recent animal models very convincing, but applicable? 17

18 HIV post-exposure prophylaxis Scientific evidence SCANT, clearly NOT evidence based HIV post-exposure prophylaxis Scientific evidence SCANT, clearly NOT evidence based BUT WE ALL ADVISE IT Risk factors Quantity of blood Visible contamination Needle from blood vessel Deep injury Quantity of virus in the blood Terminal illness Viral load? In the animal model Timing and duration of treatment 18

19 Hippocrates ( BC) Primum non nocere Epidemics, Bk. I, Sect. XI. Primum non nocere HCW studies Nausea : 74 % Fatigue : 42 % Rash : 16 % Taste disturbance : 11 % Headache : 11 % No side effects : 11 % Lancet 2000; 335: 722. Interruption because of side effects : 33 % MMWR 2001; 50: RR-11. Furthermore Drugs not studied, not licenced for PEP: human experimentation? Cost about 770 euro If theoretical case with 0.2% risk and efficacy of 80% of triple PEP: NNTT > euros per case averted 19

20 Typical PEP regimen COMBIVIR (zidovudine plus lamivudine) 2 x 1 tablet/d With or without VIRACEPT (nelfinavir) 2 x 5 tablets/d 12 hourly with food Percutaneous injury Mucous m. and non-intact skin 20

21 HIV post-exposure prophylaxis Protocol available where risk occurs Drugs available- who will pay? Expert consultation advised Early institution recommended: if no immediate expert advice available, start first HIV post-exposure prophylaxis Test for hiv at baseline, weeks Test for toxicity at baseline, 2 and 4 weeks or if symptomatic Two or three drug regimen for 4 weeks Measures to prevent transmission from possibly infected HCW Don t underestimate psychological impact 21