STATE OF THE ART VIRAMUNE. Dr. G. Schreij, internist

Transcriptie

1 STATE OF THE ART VIRAMUNE Dr. G. Schreij, internist

2 State of the art Viramune Dr. G. Schreij, internist

3 Inhoudsopgave Voorwoord 5 1. Twintig jaar klinisch onderzoek met Viramune Viramune hallmark-studies Viramune switch-studies NRTI-backbones waarmee Viramune kan worden gecombineerd Viramune en NRTI-sparende cart Viramune: wanneer niet, wanneer wel? Interacties met antiretrovirale en andere geneesmiddelen 21 Colofon State of the ART Viramune Auteur Dr. G. Schreij, internist 4. Farmacokinetiek en Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Bijwerkingen van Viramune Viramune en hepatotoxiciteit Viramune en rash Genetische screening ter preventie van nevirapine-toxiciteit 38 Eindredactie Martine de Wijs, TekstFocus Vormgeving Marco Berends, AKIMOTO 6. Resistentieontwikkeling bij Viramunegebruik vanuit klinisch perspectief Viramune en cardiovasculair risicomanagement Osteoporose, osteopenie, botmineralisatiedichtheid en vitamine D 53 Uitgever Boehringer Ingelheim bv Comeniusstraat MS Alkmaar Tel.: Viramune en HIV-associated neurocognitive disorder (HAND) Viramune en de ouder wordende patiënt Viramune in resource limited settings 67 Boehringer Ingelheim bv, Viramune met verlengde afgifte (Viramune MVA) 71 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige ander manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 Jo het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Dankwoord 79 Auteur en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. Raadpleeg voor de meest recente informatie de Samenvatting van de productkenmerken van Viramune. 3

4 Voorwoord Geschiedenis van Viramune Viramune, generieke naam nevirapine, werd ruim 20 jaar geleden ontwikkeld door Hargrave en medewerkers van Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Nevirapine was de eerste non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd: in 1996 voor gebruik door volwassenen en in 1998 ook voor kinderen. In Europa werd nevirapine in 1997 geregistreerd. Enige jaren later kwam ook een orale suspensie beschikbaar en in 2010 de eenmaal daagse formulering. In de 15 jaar dat nevirapine wordt gebruikt voor de behandeling van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) is veel ervaring opgedaan bij allerlei patiëntengroepen, maar bijvoorbeeld ook in het voorkomen van overdracht van hiv van moeder naar kind. In de loop der jaren is een goed inzicht verkregen in de effectiviteit en veiligheid van nevirapine in combinatie met andere hiv-remmers. Ook is informatie beschikbaar gekomen over nevirapine bij tal van bijzondere klinische, farmacologische en virologische vraagstellingen. Nederland heeft vanaf het eerste uur altijd een belangrijke rol gespeeld bij het klinisch onderzoek en het verwerven van kennis rond het gebruik van nevirapine. Ook het grootschalige gebruik van nevirapine in resource limited settings is mede vanuit Nederland gerealiseerd. Doel en opzet van dit boekje Dit boekje geeft een overzicht van de huidige kennis over nevirapine, gericht op een veilig en juist gebruik in de dagelijkse praktijk. Er is gekozen voor een compacte overdracht van informatie. De hoofdstukken zijn thematisch van opzet en starten met een kader met de klinisch relevante gegevens over dat thema. Vervolgens wordt het thema toegelicht en uitgewerkt met korte beschrijvingen van de gegevens uit onderzoeken, studies en andere bronnen. Op die manier krijgt de lezer snel inzicht in de klinische toepassingen van nevirapine. De hoofdstukken vormen een geheel, maar kunnen ieder apart worden geraadpleegd. Er is naar gestreefd de informatie zo objectief mogelijk te presenteren. Ik wens u veel leesplezier. Hoogachtend, Dr. Gerrit Schreij, internist 5

5 1 Twintig jaar klinisch onderzoek met Viramune In dit hoofdstuk wordt 20 jaar Viramune-onderzoek samengevat. Eerst worden de drie sleutelstudies besproken die ons denken over nevirapine sterk hebben beïnvloed. Vervolgens worden de switch-studies behandeld: onderzoeken, veelal uit de begintijd van combinatie-antiretrovirale therapie (cart), waarin patiënten van de aanvankelijk populaire proteaseremmers overgingen op non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI s), zoals nevirapine. Daarna volgt een overzicht van de backbones waarmee nevirapine kan worden gecombineerd en het hoofdstuk sluit af met de nuc-sparing -mogelijkheden. 1.1 Viramune hallmark-studies Er zijn drie grote gerandomiseerde onderzoeken, de hallmark-studies, waarin de effectiviteit en veiligheid van op nevirapine gebaseerde hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) bij naïeve patiënten werd bewezen. De hallmarkstudies worden zo genoemd, omdat ze ons denken over antiretrovirale therapie met nevirapine sterk hebben beïnvloed en de weg hebben gewezen hoe nevirapine kan worden ingezet. De drie hallmark-studies voor Viramune zijn: de Italy, Netherlands, Canada, and Australia (INCAS)-studie de Double Non-Nucleoside (2NN)-studie de Atazanavir/Ritonavir on a background of Tenofovir and Emtricitabine versus Nevirapine (ARTEN)-studie 7

6 Figuur 1.1 Zidovudine + didanosine + nevirapine 100 Zidovudine + didanosine Zidovudine + neviparine INCAS: duotherapie versus combinatietherapie (1996) De INCAS-studie is het eerste gerandomiseerde onderzoek waarin de effectiviteit en veiligheid van nevirapine (NVP), in combinatie met zidovudine/didanosine (ZDV/ddI) werd bewezen ten opzichte van duo- Figuur 1.2 Percentage patiënten met een ondetecteerbare viral load Duur behandeling in weken 1.1 INCAS-onderzoek: percentage deelnemers gedurende 52 weken behandeling met een ondetecteerbare viral load kleiner dan 20 kopieën/ml. Verandering in Rx Ziekteprogressie Virologisch falen NVP QD = eenmaal daags nevirapine NVP BID = tweemaal daags nevirapine EFV = efavirenz 2NN: nevirapine (NVP) versus efavirenz (EFV) (2003) 3 therapie met ZDV/ddI. 1,2 Het percentage patiënten met een ondetecteerbare viral load (< 20 kopieën/ml) na 52 weken was 0% in de ZDV/NVP-groep, 12% in de ZVD/ ddi-groep en 51% in de ZDV/ddI/NVP-groep (zie figuur 1.1). Onderzoeksgroepen (alle in combinatie met stavudine/lamivudine (d4t/3tc)): eenmaal daags 400 mg nevirapine tweemaal daags 200 mg nevirapine eenmaal daags 600 mg efavirenz eenmaal daags 800 mg efavirenz + eenmaal daags 400 mg nevirapine Primair eindpunt: percentage patiënten met therapiefalen. Dit is een samengesteld eindpunt met als parameters: virologisch falen (< 1 log daling viral load in de eerste 12 weken of tweemaal viral load 50 kopieën/ml na week 12) klinische progressie van hiv-gerelateerde ziekte, aids of dood verandering van therapie (meestal vanwege bijwerkingen) in de eerste 24 weken Na 48 weken en na drie jaar was er geen significant verschil in het percentage patiënten met therapiefalen, viral load < 50 kopieën/ml en Percentage patiënten Succes 29,1 3,1 11,4 56,4 NVP (QD) 22,0 20,0 2,8 18,9 56,3 1.2 Uitkomsten van de 2NN-studie na 48 weken: percentage patiënten in de verschillende onderzoeksgroepen die van onderzoeksmedicatie veranderden (Verandering in Rx), die ziekteprogressie hadden, die virologisch faalden of met succes zijn behandeld. Let op: eenmaal daags 200 mg tabletten nevirapine is niet goedgekeurd door de European Medicines Agency (EMA) 2,4 15,3 62,3 34,5 2,3 16,3 46,9 NVP (BID) EFV NVP + EFV CD4-toename (zie figuur 1.2). 3,4 In de NVP/EFV-groep kwamen significant meer graad-3- en graad- 4-bijwerkingen voor. Op basis hiervan worden combinaties van NNRTI s ontraden. In de groep met eenmaal daags nevirapine traden significant meer verhoogde leverenzymen op (de auteurs spreken van laboratoriumtoxiciteit). Uit verdere analyse van de gegevens over de verhoogde leverenzymen en rekening houdend met de CD4-richtlijnen voor het starten van nevirapine (zie hoofdstuk 5.1, Viramune en hepatotoxiciteit), bleek dat één centrum in Thailand, waar 162 van de 967 patiënten werden ingesloten die eenmaal daags NNRTI (NVP of EFV) kregen, verantwoordelijk was voor de toename in symptomatisch en asymptomatisch verhoogde leverenzymen in de studiegroep waarin eenmaal daags nevirapine werd gegeven. 5 Een verklaring hiervoor is mogelijk dat Thaise patiënten die eenmaal daags nevirapine kregen een hoger CD4-aantal hadden. 8 Twintig jaar klinisch onderzoek met Viramune 9

7 Figuur 1.3 Nevirapine Efavirenz De met nevaripine behandelde patiënten hadden veel gunstigere veranderingen in het lipidenspectrum dan de met EFV behandelde personen 10 (zie figuur 1.3). 6 Figuur 1.4 Percentage verandering HDL-cholesterol-totaalcholesterolratio Percentage verandering triglyceriden Verandering ten opzichte van start onderzoek (mg/dl) Weken na start behandeling Percentuele veranderingen gedurende 48 weken behandeling in de 2NN-studie in HDL-cholesterol-totaalcholesterolratio (HDL-c-ratio) en triglyceriden (TG) tussen patiënten behandeld met nevirapine of met efavirenz. Alle veranderingen zijn significant gunstiger bij de met nevirapine behandelde patiënten. 6 Nevirapine Atazanavir/r p=0,038 p=0,011 p<0,0001 p=0, ,4 19,6 Weken na start behandeling 15,0 10,4 9,7 3,9 0,02 27,8 ARTEN: nevirapine (NVP) versus atazanavir/ritonavir (ATV/r) (2009) 7 In de ARTEN-studie werden effectiviteit, veiligheid en het effect op lipiden van NVP en ATV/r met elkaar vergeleken, beide in combinatie met tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC). De NVP-groep was onderverdeeld in een groep die eenmaal daags 400 mg gebruikte en een groep die tweemaal daags 200 mg gebruikte. Het primaire eindpunt van het onderzoek was respons op behandeling, gedefinieerd als een viral load < 50 kopieën/ml tijdens twee achtereenvolgende controles (week 24 en 36) zonder dat sprake was van een viral rebound of wijziging van antiretrovirale therapie tot week 48. Het percentage patiënten met een respons na 48 weken (primair eindpunt) was 66,8% in de (gecombineerde) NVP-groep en 65% in de ATV/r-groep. De verandering in het lipidenspectrum tot week 48 was in de NVPgroep gunstiger dan in de ATV/r-groep (zie figuur 1.4). Over de hele linie was het percentage graad-3- en graad-4-bijwerkingen in de eenmaal en tweemaal daags gecombineerde NVP-groep en ATV/r-groep gelijk, respectievelijk 12,5% en 5,3% in de NVP-groep en 16,1% en 3,1% in de ATV/r-groep. De incidentie van bijwerkingen die leidden tot stoppen van de medicatie was lager in de ATV/r-groep dan in de NVP-groep (3,6% versus 13,6%). Rash werd gezien bij 16,0% van de gevallen in de NVP-groep en bij 12,4% in de ATV/r-groep. Hepatitis trad op bij 2,1% van de patiënten in de groep die tweemaal daags nevirapine kreeg en bij 1,6% in de groep met eenmaal daags nevirapine. Nevirapine in combinatie met TDF/FTC is qua effectiviteit klinisch vergelijkbaar met de nieuwe generatie proteaseremmers. De ARTEN-studie is de eerste grote studie die informatie geeft over de effectiviteit van de combinatie van tenofovir/emtricitabine met nevirapine. TC LDL-c HDL-c TG Absolute veranderingen in totaalcholesterol (TC), LDL-cholesterol (LDL-c), HDL-cholesterol 1.4 (HDL-c) en triglyceriden (TG) bij patiënten behandeld met nevirapine of met atazanavir/r. Alle veranderingen zijn significant gustiger bij de met nevirapine behandelde patiënten Twintig jaar klinisch onderzoek met Viramune 11

8 Switch-studies van een proteaseremmer (PI)-bevattende cart naar nevirapine 1.2 Viramune switch-studies Onder de switch-studies worden de studies verstaan waarbij stabiel ingestelde patiënten met een ondetecteerbare viral load worden overgezet op een nevirapine-bevattende cart. Eind vorige/begin deze eeuw zijn veel studies gedaan naar switchen van (eerste generatie) proteaseremmers naar nevirapine. Naast een vereenvoudiging van het regime leverde dat minder bijwerkingen en een betere kwaliteit van leven op voor de patiënt, met behoud of verbetering van virologische effectiviteit en CD4-aantal in vergelijking met de controlegroep die doorging met de proteaseremmer. Alle patiënten met een ondetecteerbare viral load kunnen switchen naar een nevirapine-bevattend regime, ongeacht hun aantal CD4-cellen. Daarentegen hebben patiënten met een detecteerbare viral load en een hoog CD4-aantal een verhoogde kans op een hypersensitiviteitsreactie of hepatotoxiciteit (zie hoofdstuk 5.1, Viramune en hepatotoxiciteit). In de belangrijkste switch-studies werden stabiel op proteaseremmers ingestelde patiënten met ondetecteerbare hiv-viral loads geswitcht naar nevirapine met een controlegroep die doorging met de proteaseremmer. In de nevirapine-switch-groepen zag men: een sterke verbetering van kwaliteit van leven 8,9 een verbetering van het lipidenprofiel 9,10 behoud of verbetering van antivirale effectiviteit met minder virologisch falen 8,9,11,12 behoud of verbetering van CD4-aantal 8-10,12 verbetering van lipodystrofie 8,9 De International Antiviral Society-USA Panel van Bij voorkeur start cart met efavirenz of boosted-pi, of raltegravir met als alternatief nevirapine, rilpivirine, elvitegravir; in combinatie met: tenofovir/emtricitabine als vaste combinatie abacavir/lamivudine als vaste combinatie (mits HLAB*5701-negatief en viral load < kopieën/ml) Geen alternatieve backbone met twee NRT s. Nevirapine tweemaal daags 200 mg kan veilig worden gecombineerd met: tenofovir/emtricitabine. in de ARTEN-studie was het percentage patiënten met een goede virale respons na 48 weken (primair eindpunt) 66,8% in de TDF/FTC/ NVP-groep en 65% in de TDF/FTC/ATV/r-groep 7 in de VERxVE-studie, waarin nevirapine tweemaal daags 200 mg werd vergeleken met eenmaal daags nevirapine met verlengde afgifte (Viramune MVA), beide in combinatie met TDF/FTC, bleek na 48 weken respectievelijk 75,9% en 81,0% een viral load < 20 kopieën/ml te hebben. 12 Er werden 1011 patiënten behandeld waarbij de veiligheid van Viramune MVA niet verschilde van die van nevirapine 15 abacavir/lamivudine. In de ACTG 5014-studie had 90% van de patiënten na 48 weken behandeling met abacavir/lamivudine/stavudine/nevirapine een viral load < 50 kopieën/ml en een CD4-stijging van 230 cellen/mm zidovudine/lamivudine. In de OzCombo 2-studie had 73% van de patiënten na 52 weken behandeling met zidovudine/lamivudine/nevirapine een viral load < 50 kopieën/ml en een CD4-stijging van 139 cellen/mm NRTI-backbones waarmee Viramune kan worden gecombineerd 1.4 Viramune en NRTI-sparende cart De Europese richtlijnen van oktober Bij voorkeur start cart met efavirenz of nevirapine of boosted-pi, of raltegravir in combinatie met: tenofovir/emtricitabine als vaste combinatie abacavir/lamivudine als vaste combinatie (mits HLAB*5701-negatief en viral load < kopieën/ml) Als alternatief te combineren met: zidovudine/lamivudine als vaste combinatie didanosine/lamivudine of emtricitabine - NRTI s vormen de hoeksteen van cart. De bijwerkingen van NRTI s worden voor een groot gedeelte bepaald door de mitochondriale toxiciteit van deze middelen. - Het kan een mogelijkheid zijn om patiënten met bijwerkingen ten gevolge van mitochondriale toxiciteit in te stellen op een NRTI-sparende cart, mits er geen resistentiemutaties zijn en de patiënt ten minste zes maanden een ondetecteerbare viral load heeft. - Drie studies tonen aan dat nevirapine hier een geschikt alternatief is. 12 Twintig jaar klinisch onderzoek met Viramune 13

9 NRTI s vormen de hoeksteen van cart Bijwerkingen van NRTI s worden grotendeels bepaald door mitochondriale toxiciteit, zich onder andere uitend in lipoatrofie, lactaatacidose, perifere neuropathie, pancreatitis, myopathie en cardiomyopathie. 18,19 Een mogelijkheid is om patiënten met bijwerkingen ten gevolge van mitochondriale toxiciteit in te stellen op een NRTI-sparende cart met Referenties 1. Montaner JS, Reiss P, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine and zidovudine for HIV-infected patients. JAMA 1998;279: Raboud JM, Montaner JS, Conway B, et al. Suppression of pvl below 20 c/ml is required to achieve a long-term response to therapy. AIDS 1998;12: Van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first line antiretroviral therapy with regimens containing either nevirapine alone, efavirenz alone or both drugs combined, together with nevirapine of boosted-pi, zoals onderzocht in de Nederlandse MEDI- CLAS-studie en de NEKA- en MULTINEKA-studie stavudine and lamivudine. Lancet 2004;363: Wit F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Three-year extended follow-up of the 2NN study: a randomised comparative trial of first-line antiretroviral therapy with regimens containing either nevirapine, MEDICLAS-studie 20 In de MEDICLAS-studie werd gekeken naar de veranderingen in lichaamssamenstelling door middel van CT- en DEXA-scan bij 50 naïeve deelnemers ingesteld op NNRTI-sparende cart, lopinavir (LPV)/r + NVP tweemaal daags 200 mg versus standaard cart, LPV/r + 2NRTI s (ZVD/3TC) gedurende 24 maanden. Uitkomsten: virologische respons en veiligheid waren vergelijkbaar in beide groepen. Behandeling met LPV/r + ZVD/3TC is geassocieerd met lipoatrofie en een grotere toename van intra-abdominale vetmassa (lipohypertrofie). efavirenz or both drugs combined, together with stavudine and lamivudine. 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Sydney Australia, 2007, abstract WEPEB Storfer S, Leith J, Piliero P, et al. Analysis of hepatic events within the 2NN study: controlling for ethnicity and CD4+ count at initiation of nevirapine therapy. 10th European Aids Conference, Dublin, Ireland, 2005, abstract PE9.6/2. 6. Van Leth F, Phanuphak P, Stroes E, et al. Nevirapine and efavirenz elict different changes in lipid profiles in antiretroviral-naive patients infected with HIV-1. PLoS Medicine 2004;1:e Soriano V, Arastéh S, Mingrone H, et al. Nevirapine versus atazanavir/ritonavir, each combined with tenofovir DF/emtricitabine in antiretroviral-naïve HIV-1 infected patients: ARTEN Trial Antivir Ther 2011;16: Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in patients under long-term successful triple-combination therapy. AIDS 2000;14: Ruiz L, Negredo E, Domingo P, et al. Antiretroviral treatment simplification with nevirapine in protease NEKA- en MULTI- NEKA-studie 21,22 In de NEKA- en MULTINEKA-studie werd bij 31 patiënten gekeken naar de effectiviteit en veiligheid van NNRTI-sparende cart, LPV/r + NVP tweemaal daags 200 mg versus standaard-cart, LPV/r + 2NRTI s gedurende 48 weken. Deelnemers: minimaal negen maanden op cart met twee keer ondetecteerbare viral load in afgelopen zes maanden en geen NNRTI-resistentiemutaties. Bij inclusie: switch naar NNRTI-sparende cart of doorgaan met standaard-cart. Alle patiënten in beide onderzoeksgroepen bleven een ondetecteerbare viral load houden. In de NNRTI-sparende NVP-groep: verbetering van HDL-cholesterol na 24 weken (significant) en na 48 weken, en een significante verbetering van LDL/HDL-cholesterolratio na 48 weken significant minder mitochondriale toxiciteit door verbetering van inhibitor-experienced patients with HIV-associated lipodystrophy. 1-year prospective follow-up of a multicenter, randomized, controlled study. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;27: Negredo E, Ribalta J, Paredes R, et al. Reversal of atherogenic lipoprotein profile in HIV-1-infected patients with lipodystrophy after replacing protease inhibitors by nevirapine. AIDS 2002;16: Dieleman JP, Sturkenboom MC, Wit FW, et al. Low risk of treatment failure after substitution of nevirapine for protease inhibitors among HIV-infected patients with virus suppression. J Infect Dis 2002;185: Ena J, Leach A, Nguyen P. Switching from suppressive protease inhibitor-based regimens to nevirapine-based regimens: a meta-analysis of randomized controlled trials. HIV Med 2008;9: [ 14. Thompson MA, Aberg J, Hoy JF, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2012;308: Gathe J, Bogner J, Santiago S, et al. Comparison of 48 week efficacy and safety of 400 mg QD nevirapine extended release formulation (Viramune XR) versus 200 mg BID nevirapine immediate release formulation (Viramune IR) in combination with Truvada in antiretroviral (ARV) naïve HIV-1 infected patients (VERxVE). World AIDS Conference 2010, abstract THLBB Landay AL, Spritzler J, Kessler H, et al. Immune reconstitution is comparable in antiretroviral-naive subjects after 1 year of successful therapy with a nucleoside reverse-transcriptase inhibitor- or protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2003;188: French M, Armin J, Roth N, et al. Randomized, open-label, comparative trial to evaluate the efficacy mitochondriale parameters met significante toename van mtdna met 40% bij de deelnemers werd een positieve correlatie gevonden tussen vermindering van mitochondriale toxiciteit en een afname van de lipoatrofie and safety of three antiretroviral drug combinations including two nucleoside analogues and nevirapine for previously untreated HIV-1 infection. HIV Clin Trials 2002;3: White AJ. Mitochondrial toxicity and HIV therapy. Sex Transm Inf 2000;77: Lactic Acidosis International Study Group. Risk factors for lactic acidosis and severe hyperlactaimia in HIV-1 infected adults exposed to antiretroviral therapy. AIDS 2007;21: Van Vonderen MG, Van Agtmael MA, Hassink EA, et al. Zidovudine/lamivudine for HIV-1 infection contributes to limb fat loss. PLoS One 2009;4:e Negredo E, Moltó J, Burger D, et al. Lopinavir/ritonavir plus nevirapine as a nucleoside-sparing approach in antiretroviral-experienced patients (NEKA study). J Acquir Immune Defic Syndr 2005;38: Negredo E, Miró O, Rodríguez-Santiago B, et al. Improvement of mitochondrial toxicity in patients receiving a nucleoside reverse-transcriptase inhibitor-sparing strategy: results from the multicenter study with nevirapine and kaletra (MULTINEKA). Clin Infect Dis 2009;49: Twintig jaar klinisch onderzoek met Viramune 15

10 2 Viramune: wanneer niet, wanneer wel? - Vrouwen met een CD4-aantal 250 cellen/mm 3 en mannen met een CD4- aantal 400 cellen/mm 3 en een detecteerbare viral load (> 50 kopieën/ml) hebben een verhoogde kans op hepatotoxiciteit en mogen alleen starten met nevirapine als de voordelen opwegen tegen het mogelijke risico. - Nevirapine mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan vijfmaal de bovengrens van de normaalwaarden. - Nevirapine mag niet opnieuw worden gebruikt bij patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan vijfmaal de bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande nevirapine-behandeling, en waarbij opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van nevirapine. - Nevirapine is antiviraal niet effectief bij aanwezigheid van één of meer NNRTI-resistentiemutaties. Nevirapine, wanneer niet? Ter voorkoming van nevirapine-gerelateerde hepatotoxiciteit (verhoogde leverenzymen) kan nevirapine beter niet worden gestart bij: 1,2 vrouwen met een CD4-aantal 250 cellen/mm 3 mannen met een CD4-aantal 400 cellen/mm 3 Deze CD4-richtlijn geldt niet voor voorbehandelde patiënten met een ondetecteerbare viral load (< 50 kopieën/ml), omdat deze patiënten geen verhoogde kans hebben op hepatotoxiciteit. 17

11 Nevirapine mag niet worden gebruikt bij patiënten met: 3 Tabel 2.1 Factoren van invloed op Voorkeur Vermijden ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) de keuze van de cart (naast 3TC of FTC) NB: bij milde tot matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A en B) kan nevirapine zonder dosisaanpassing worden gegeven uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan 5 x normaalwaarde (ULN) uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan 5 x ULN zijn een risicofactor voor het ontwikkelen van hepatotoxiciteit na starten van nevirapine Hoog cardiovasculair risico Diabetes mellitus Nierziekte Dialyse Viral load > kopieën/ml Osteoporose TDF EFV, NVP, ATV/r, SQV/r ABC EFV, NVP TDF EFV, NVP, rilpivirine 7 ABC EFV, NVP ABC LPV/r TDF Proteaseremmers ABC Proteaseremmers TDF Proteaseremmers Nevirapine mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten: 3 Kinderwens/zwangerschap TDF, AZT, NVP, LPV/r, SQV/r ABC, ddl, EFV bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan 5 x ULN Twijfel over therapietrouw LPV/r, ATV/r NNRTI tijdens voorgaande nevirapine-behandeling, en waarbij opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening Neurocognitieve stoornissen Aids-dementie ABC, ZDV NVP, LPV/r Ddl SQV bij wie de behandeling definitief moest worden gestaakt vanwege Individualisering cart. 6 ernstige rash, rash gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties of klinische hepatitis door nevirapinegebruik Referenties 1. Baylor MS, Johann-Liang R. Hepatotoxicity associated with nevirapine use. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;35: Nevirapine kan beter niet worden gebruikt bij twijfel over therapietrouw Bij onvoldoende therapietrouw kan snel resistentie ontstaan (zie hoofdstuk 6). 2. Kesselring AM, Wit FW, Sabin CA, et al. Nevirapine toxicity multicohort collaboration risk factors for treatment-limiting toxicities in patients starting nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2009;23: Van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first line antiretroviral therapy with regimens containing either nevirapine alone, efavirenz alone or both drugs combined, together with Nevirapine, wanneer wel? Nevirapine is een geschikt alternatief bij: een viral load > kopieën/ml 3,4 een CD4-aantal < 200 cellen/mm 3 of aids 5 verhoogd cardiovasculair risico (zie hoofdstuk 7) hyperlipidemie (verhoogd totaalcholesterol, LDL-cholestrol, triglyceriden) (zie hoofdstuk 7) stavudine and lamivudine. Lancet 2004;363: Floridia M, Bucciardini R, Ricciardulli D, et al. A randomized, double-blind trial on the use of a triple combination including nevirapine, a nonnucleoside reverse transcriptase HIV inhibitor, in antiretroviralnaïve patients with advanced disease. J Acquir Immune Defic Syndr 1999;20: World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: recommendations for a public health approach revision. Te raadplegen via [ publications/2010/ _eng.pdf]. 6. Schreij, G. Met welke combinatie antiretrovirale therapie starten bij hiv-1-patiënten. Ned Tijdschr lipodystrofie, als alternatief voor proteaseremmers (zie hoofdstuk 7) Infectieziekten 2010; 5: patiënten waarbij goede liquorpenetratie vereist is (bijv. neurocognitieve stoornissen en aids-dementie) (zie hoofdstuk 9) osteoporose (zie hoofdstuk 8) rash ten gevolge van efavirenz-gebruik en vice versa 5 nierziekte/dialyse (zie hoofdstuk 4) In tabel 2.1 staan de factoren aangegeven die bij individualisering van cart van belang zijn. 18 Viramune: wanneer niet, wanneer wel? 19

12 3 Interacties met antiretrovirale en andere geneesmiddelen - Houd altijd rekening met een interactie tussen nevirapine en andere geneesmiddelen. - Controleer of er een interactie bestaat, bijvoorbeeld op of of raadpleeg D. Burger, Interacties met antiretrovirale middelen. 1 - Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6. De plasmaspiegels van middelen, die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd, kunnen worden verlaagd als ze samen met nevirapine worden gebruikt. - Nevirapine-absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida, H2- receptorantagonisten en protonpompremmers. - Nevirapine kan zonder problemen worden gecombineerd met alle NRTI s, darunavir/r, saquinavir/r, tipranavir/r, enfuvirtide en maraviroc. - Bij een combinatie met lopinavir/r en fosamprenavir/r wordt aanbevolen de dosis proteaseremmer/ritonavir te verhogen (maar niet die van nevirapine). - Nevirapine niet combineren met andere NNRTI s of met atazanavir/r. Algemeen 2 Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6 (enzymen van het cytochroom P450-systeem). De maximale inductie wordt bereikt twee tot vier weken na aanvang van de therapie. De plasmaspiegels van middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen door nevirapine worden verlaagd. De therapeutische effectiviteit van door CYP3A en/of CYP2B6 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient nauwkeurig te worden bewaakt wanneer deze samen met nevirapine worden gegeven. Nevirapine-absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida, H2- receptorantagonisten, protonpompremmers of geneesmiddelen die een alkalische buffer bevatten. 21

13 Interacties van antiretrovirale geneesmiddelen en nevirapine Nevirapine in combinatie Effect Dosisaanpassing met 3 nevirapine? NRTI s Alle NRTI s Geen significante veranderingen AUC, C max, C min nevirapine-plasmaspiegel verandert niet NNRTI s Efavirenz Leidt tot extra toxiciteit en leidt niet tot verbetering van de effectiviteit Proteaseremmers Etravirine Rilpivirine Atazanavir/r eenmaal daags 300/100 mg of eenmaal daags 400/100 mg - Geen gegevens, combinatie met nevirapine wordt ontraden vanuit virologisch standpunt - Etravirine wordt gemetaboliseerd via CYP3A en CYP2C (drug-drug-interactie waarschijnlijk) - Geen gegevens, combinatie met nevirapine wordt ontraden, verlaging rilpivirine-spiegel - Rilpivirine wordt gemetaboliseerd via CYP3A (drug-drug-interactie waarschijnlijk) Nee Niet combineren Niet combineren Niet combineren - Significante verlaging atazanavir AUC, C max, C min Niet combineren - Significante verhoging nevirapine AUC, C max, C min Interacties met andere geneesmiddelen Antibiotica - claritromycine en rifampicine: niet combineren met nevirapine - rifabutin kan met nevirapine worden gecombineerd (geen significante interacties) Antischimmelmiddelen - fluconazol: geen dosisaanpassing fluconazol, significante stijging (~100%) nevirapine-spiegel. TDM wordt aangeraden - itraconazol: significante daling itraconazol (overweeg dosisaanpassing), geen significante stijging met nevirapine-spiegel - ketoconazol: niet combineren met nevirapine - voriconazol: niet combineren met nevirapine Statines: houd rekening met een verminderde werking van de statines Orale anticonceptiva: houd rekening met een verminderde werking van orale anticonceptiva, aanvullende anticonceptie is vereist Sint Janskruid: niet combineren met nevirapine Darunavir/r tweemaal daags 400/100 mg Fosamprenavir en amprenavir (niet geboost met ritonavir) - Significante verhoging darunavir C max - Significante verhoging nevirapine AUC, C max, C min Nee - Significante verlaging amprenavir AUC, C max, C min Niet combineren - Significante verhoging nevirapine AUC, C max, C min Methadon: nevirapine verlaagt de methadonspiegel; dosisaanpassing kan nodig zijn Coumarines: nauwkeurige controle van de stollingsparameters is vereist Fosamprenavir/r tweemaal daags 700/100 mg Lopinavir/r tweemaal daags 400/100 mg Lopinavir/r-drank tweemaal daags 300/75 mg/m 2 - Significante verlaging amprenavir C min, verhoging dosis fosamprenavir/r gewenst - Lichte significante verhoging nevirapine AUC, C max, C min - Significante verlaging lopinavir AUC, C max, C min, verhoging dosis lopinavir/r gewenst - TDM wordt aangeraden Nee Nee Referenties 1. Burger D. Interacties met antiretrovirale middelen, (verkrijgbaar bij Boehringer Ingelheim). 2. [ Tabel: Klinisch relevante interacties met anti-hiv-middelen. 3. Dickinson L, Khoo S, Back D. Pharmacokinetics and drug-drug interactions of antiretrovirals: an update. Antiviral Res 2010;85: Saquinavir/r tweemaal daags 1000/100 mg Waarschijnlijk geen klinisch relevante interactie tussen saquinavir/r en nevirapine Nee Tipranavir/r tweemaal daags 500/200 mg Klinisch niet-significante afname van 20% van tipranavir C min Nee Entreeremmers Enfuvirtide Geen klinisch significante farmacokinetische interactie Nee Maraviroc eenmaal daags 300 mg - Geen significante verandering AUC, C max, C min - Waarschijnlijk geen effect op nevirapine-spiegel Nee Integraseremmers Raltegravir tweemaal daags 400 mg - Geen klinische gegevens beschikbaar - Waarschijnlijk geen interactie Nee Elvitegravir Doluvitegravir Geen klinische gegevens beschikbaar Nee AUC=area under the curve, C max =piekspiegel, C min =dalspiegel. 22 Interacties met antiretrovirale en andere geneesmiddelen 23

14 4 Farmacokinetiek en Therapeutic Drug Monitoring (TDM) - Nevirapine heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd en wordt voornamelijk door het CYP3A-systeem gemetaboliseerd. Omdat bij nevirapine autoinductie optreedt, moet worden gestart met een lead-in -dosering van 200 mg per dag gedurende 14 dagen. - Eten en drinken heeft geen noemenswaardige invloed op de absorptie van nevirapine. - Bij nierinsufficiëntie, peritoneaaldialyse (CAPD) en hemodialyse is geen dosisaanpassing nodig. - Nevirapine is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornis, Child- Pugh B en C of uitgangswaarden van ALAT/ASAT 5 x ULN. - De therapeutische range van nevirapine ligt tussen 3,0-8,0 mg/l. Bij een nevirapine-spiegel > 3,0 mg/l is de kans op virologisch falen minimaal en bij een spiegel > 6,0 mg/l zijn er aanwijzingen dat de kans op hepatotoxiciteit toeneemt. Therapeutic Drug Monitoring (TDM) De richtlijn van de Nederlandse Vereniging van hiv-behandelaren (NVHB) stelt dat TDM niet is geïndiceerd als routine-monitoring bij alle patiënten. Zij onderschrijft echter dat in bepaalde situaties kennis van de spiegels van belang is voor een goede behandeling. 1 Dit geldt bijvoorbeeld voor: geneesmiddel-geneesmiddel of geneesmiddel-voedsel-interacties veranderende pathofysiologie, bijvoorbeeld nier- of leverfunctiestoornis, diarree, wasting zwangerschap voorbehandelde patiënten met verminderd gevoelig virus, waar hogere spiegels noodzakelijk kunnen zijn ongebruikelijke doseringschema s, zoals eenmaal daags doseren terwijl het middel daarvoor niet is geregistreerd, onbekende ART-combinaties, enzovoort 25

15 Gegevens over TDM van nevirapine 2 bijwerkingen (verdenking van) virologisch falen Deze indicaties gelden met name voor de NNRTI s en de proteaseremmers, omdat voor deze middelen spiegeleffectrelaties bekend zijn. Algemeen Gezien de lange halfwaardetijd is het tijdstip van afname na inname van nevirapine niet relevant voor de bepaling van de dalspiegel; 3 Hogere spiegels komen vaker voor bij vrouwen en/of patiënten met een laag lichaamsgewicht. Relatie tussen plasmaspiegel en antiviraal effect Een spiegel < 3,0 mg/l zegt weinig over de kans op virologisch falen. Bij spiegels > 3,0 mg/l is de kans op virologisch falen minimaal. Relatie tussen plasmaspiegel en toxiciteit Er zijn aanwijzingen dat de kans op hepatotoxiciteit toeneemt bij een spiegel > 6,0 mg/l. Er zijn aanwijzingen dat eenmaal daagse dosering van de onvertraagde vorm meer kans geeft op hepatotoxiciteit dan tweemaal daagse dosering. Er zijn aanwijzingen dat de verlengde afgiftevorm van nevirapine (Viramune MVA) minder kans geeft op hepatotoxiciteit dan tweemaal daags de onvertraagde vorm. 4 Hepatitis C leidt niet tot hogere nevirapine-spiegels, maar mogelijk is de kans op hepatotoxiciteit wel toegenomen bij hepatitis C-co-infectie. 5 In de 2NN-studie werd geen relatie gevonden tussen de spiegels en de kans op het optreden van rash, maar in een Nederlandse retrospectieve studie werd die relatie wel gevonden. 6,7 Patiënten met een nevirapineplasmaspiegel hoger dan 5,3 mg/l gedurende de eerste 90 dagen van behandeling hadden in deze studie een hogere kans op rash. 7 Farmacologische gegevens van nevirapine Farmacologische gegevens 8 Lead-in -periode (i.v.m. auto-inductie) Therapeutische range 9 Invloed maaltijd op absorptie Gebruik tijdens zwangerschap Gebruik tijdens lactatie (niet aanbevolen) Nierinsufficiëntie, chronische ambulatoire peritoneaaldialyse (CAPD) en hemodialyse - Leverinsufficiëntie/chronische hepatitis - Contra-indicatie Eenmaal daags 200 mg gedurende 14 dagen, daarna 400 mg per dag. Start opnieuw met 200 mg/dag als nevirapine langer dan zeven dagen is gestopt 3,0-8,0 mg/l, 0-12 uur na inname Geen - B1 in Nederland, C in Verenigde Staten (FDA) - Gaat over in de moedermelk Geen dosisaanpassing - Geen dosisaanpassing - Bij ernstige leverfunctiestoornis, Child-Pugh B en C of uitgangswaarde van ALAT/ASAT 5 x ULN Concentratie in cerebrospinale vloeistof 45% plasmaspiegel, CPE=4* 9 T max T½ volwassenen T½ volwassenen bij chronisch gebruik T½ kinderen 2 maanden-2 jaar, chronisch gebruik T½ kinderen 2 maanden-4 jaar, chronisch gebruik T½ kinderen 4-8 jaar, chronisch gebruik T½ kinderen > 8 jaar, chronisch gebruik Biologische beschikbaarheid > 90% Metabolisme Eliminatie ~ 4 uur ~ 45 uur na eenmalige toediening ~ uur na enkele weken door auto-inductie ~ 32 uur ~ 21 uur ~ 18 uur ~ 28 uur Via lever, vooral via CYP3A-iso-enzymen Via nieren: 80% als metaboliet, 5% onveranderd Via lever: 10% als metaboliet *CPE=4 Cerebral Penetration Effectiveness -score, schaal 1 t/m 4, oplopende schaal, waarbij 1=geen penetratie in cerebrum en 4=goede penetratie in cerebrum, T½=halfwaardetijd. Referenties 1. [ 2. Letendre S, FitzSimons C, Ellis R et al. Correlates of CSF viral loads in 1221 volunteers of the CHAR- TER cohort. 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2011, oral presentation (Paper # 172). 3. Veldkamp AI, Van Heeswijk RP, Mulder JW, et al. Limited sampling strategies for the estimation of the systemic exposure to the HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor nevirapine. Ther Drug Monit 2001;23: Gathe J, Andrade-Villanueva J, Santiago S, et al. Efficacy and safety of nevirapine extended-release once-daily versus nevirapine immediate-release twice-daily in treatment-naïve HIV-1-infected patients. Antiviral Therapy 2011;16: Nunez M, Gonzalez-Requena D, Gonzalez-Lahoz J, et al. Interactions between nevirapine plasma levels, chronic hepatitis C, and the development of liver toxicity in HIV-infected patients. AIDS Res Hum Retroviruses 2003;19: Kappelhoff BS, Van Leth F, Robinson PA, et al. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? Antivir Ther 2005;10: De Maat MM, Ter Heine R, Mulder JW, et al. Incidence and risk factors of nevirapine-associated rash. PhD thesis Ch ISBN Farmacotherapeutisch Kompas. [ 9. TDM-nevirapine. [ 26 Farmacokinetiek en Therapeutic Drug Monitoring (TDM) 27

16 5 Bijwerkingen van Viramune - Huiduitslag en hepatotoxiciteit zijn de belangrijkste bijwerkingen van nevirapine. Beide kunnen acuut en levensbedreigend zijn. Daarom dienen enkele voorzorgsmaatregelen in acht te worden genomen. Ook de patiënt dient hierover te worden geïnformeerd. - Naast huiduitslag en levertoxiciteit zijn alleen aspecifieke klachten gemeld, zoals misselijkheid, braken, diarree, vermoeidheid, koorts en hoofd- en spierpijn. - Langetermijnbijwerkingen van nevirapine zijn tot op heden niet beschreven. 5.1 Viramune en hepatotoxiciteit - Vrouwen met een CD4-aantal 250 cellen/mm 3 en mannen met een CD4- aantal 400 cellen/mm 3 en een detecteerbare viral load (> 50 kopieën/ml) hebben een verhoogde kans op hepatotoxiciteit (verhoogde leverenzymen) en mogen alleen starten met nevirapine als de voordelen opwegen tegen het mogelijke risico. - Nevirapine mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) of uitgangswaarden van ASAT of ALAT hoger dan 5 x ULN. - Nevirapine mag niet opnieuw worden gebruikt bij patiënten bij wie de waarden van ASAT of ALAT hoger waren dan vijfmaal de bovengrens van de normaalwaarde tijdens voorgaande nevirapine-behandeling, en waarbij opnieuw leverfunctieafwijkingen optraden kort na herhaalde toediening van nevirapine. - Het grootste risico op leveraandoeningen en huidreacties bestaat gedurende de eerste zes weken van de therapie. Desondanks blijft het risico op leveraandoeningen ook na deze periode bestaan en regelmatige controles moeten blijven plaatsvinden. - De leverfunctie nauwkeurig controleren voor de start van de behandeling en elke twee weken gedurende de eerste twee maanden; daarna in de derde maand eenmaal en vervolgens eenmaal per drie tot zes maanden de ALATen ASAT-waarden controleren. 29

17 Figuur 5.1 Figuur 5.2 Percentage patiënten met vroege symptomatische hepatotoxiciteit < 150 cellen/mm cellen/mm cellen/mm cellen/mm 3 > 500 cellen/mm 3 Afkappunten CD4-aantal Vrouwen Mannen Kans op vroege symptomatische hepatotoxiciteit (< 6 weken na starten) in relatie met CD4-aantal bij naïeve patiënten die starten met nevirapine in het Viramune Hepatic Safety Project. 1,2 Viramune (n=610) Controle (n=784) De CD4-grenswaarden voor start met nevirapine Voor vrouwen < 250 cellen/mm 3 Voor mannen < 400 cellen/mm 3 Risicofactoren en incidentie van hepatotoxiciteit Viramune Hepatic Safety Project 1,2 Bij 1731 met nevirapine behandelde naïeve patiënten uit verschillende studies werd gekeken naar de determinanten van bijwerkingen van nevirapine. Bij 285 (11%) van de patiënten was sprake van a- en symptomatisch verhoogde leverenzymen gedurende nevirapine-behandeling. graad 3 en 4 leverenzymverhogingen (ASAT/ALAT > 5 x normaalwaarde) kwamen vaker voor bij de met nevirapine behandelde patiënten (5,9%) dan in de controlegroep die op andere cart was ingesteld (2,9%) vrouwen die startten met nevirapine bij een CD4-aantal 250 cellen/mm 3 hadden 9,8 keer meer kans op symptomatisch verhoogde leverenzymen dan vrouwen met een CD4-aantal lager dan 250 cellen/ mm 3 (zie figuur 5.1) bij mannen ligt dit omslagpunt bij 400 cellen/mm 3 : mannen hebben bij een CD4-aantal 400 cellen/mm 3 een 6,4 keer hogere kans op verhoogde leverenzymen (zie figuur 5.1) Meta-analyse van verschillende cohorten en SHM-cohort 3,4 Naïeve patiënten met een hoog CD4-aantal en voorbehandelde patiënten met een detecteerbare viral load hebben een significant grotere kans op het ontwikkelen van een hypersensitiviteitsreactie (HSR) en/of hepatotoxiciteit in de eerste 18 weken van de behandeling. Voorbehandelde patiënten met een hoog CD4-aantal en een ondetecteerbare viral load hebben geen verhoogde kans op hepatotoxiciteit op het moment dat ze switchen naar nevirapine. Het ontstaan van hepatotoxiciteit lijkt afhankelijk te zijn van de hoogte Cumulatieve kans op symptomatische leveraandoening in percentage Duur behandeling in maanden Tijdsduur tot het ontstaan van hepatotoxiciteit van de nevirapine-plasmaspiegel. 5 Patiënten met hepatitis B- en hepatitis C-co-infectie hebben een grotere kans op hepatotoxiciteit. 5 Analyse SHM-cohort 3,6 De hoogste kans op hepatotoxiciteit treedt op in de eerste zes weken na start van cart. Na ongeveer 18 weken is de kans op het ontstaan van hepatotoxiciteit, bij patiënten die nevirapine gebruiken, gelijk aan de controlegroep (zie figuur 5.2). Cumulatieve kans op symptomatische leveraandoening (hepatotoxiciteit) bij 610 patiënten die starten met een nevirapine-bevattende cart en 784 patiënten die starten met een andere cart (data on file Boehringer Ingelheim Hepatitis Safety Project). 30 Bijwerkingen van Viramune 31

18 Figuur 5.3 Adviezen van Boeringer Ingelheim bij een patiënt met leverenzymverhogingen die met nevirapine wordt behandeld. Evalueer de patiënt regelmatig, zowel klinisch als op ALAT/ASAT-waarden Rol van de CD4-grenswaarden bij switchen naar nevirapine bij voorbehandelde patiënten met inmiddels gestegen CD4- waarden Alle voorbehandelde patiënten met een ondetecteerbare viral load kunnen switchen naar een nevirapine-bevattend regime, ongeacht hun aantal CD4- cellen. Daarentegen hebben voorbehandelde patiënten met een detecteerbare viral load en een hoog CD4-aantal een verhoogde kans op een hypersensitiviteitsreactie of hepatotoxiciteit. Voor deze laatste groep gelden de CD4-grenswaarden zoals hiervoor besproken. Geen symptomen en ALAT/ASAT< 5 x ULN Geen symptomen en ALAT/ASAT > 5 x ULN Onderbreek therapie Symptomen van hepatitis of indien ALAT/ ASAT > 5 x ULN met rash of constitutionele symptomen Eind vorige/begin deze eeuw zijn er veel studies gedaan waarbij stabiel ingestelde patiënten met een meestal ondecteerbare viral load zijn overgezet op een nevirapine-bevattende cart. In een aantal van deze onderzoeken is achteraf gekeken naar de relatie tussen het aantal CD4- cellen op het moment van switchen en de kans op het krijgen van een hypersensibiliteitsreactie (HSR) en/of hepatotoxiciteit. Doorgaan met Viramune Indien ALAT/ASAT 2,5-5 x ULN: frequente controle van kliniek en leverenzymen handhaven Indien ALAT/ASAT terugkeren naar de normaalwaarden is het mogelijk Viramune te herintroduceren met frequente controle. Dit dient per geval te worden beoordeeld. Indien ALAT/ASAT weer > 5 x ULN Viramune definitief staken Stroomdiagram met adviezen hoe te handelen bij een patiënt met verhoogde transaminasen (ALAT en ASAT) (IB-1 tekst Viramune). Spaanse Viramune switch-studies 7 Lazarri et al. keken in een meta-analyse van vier onderzoeken naar de relatie tussen het aantal CD4-cellen op het moment van switchen en de kans op hepatotoxiciteit/hypersensitiviteitsreacties. Uit analyse van 410 voorbehandelde patiënten met een ondetecteerbare viral load die werden ingesteld op nevirapine bleek het volgende: de kans op hepatotoxiciteit binnen de eerste drie maanden na start van nevirapine bleek respectievelijk 2% en 4% te zijn bij de patiënten met een laag en hoog CD4-aantal (NS) over de totale studieduur van meer dan 3 jaar was het percentage patiënten dat hepatotoxiciteit kreeg of overleed evenwel niet verschillend (16,4% in de laag-cd4-groep tegen 10,2% in de hoog-cd4-groep (NS) de auteurs concluderen dat patiënten met een ondetecteerbare viral load geen verhoogd risico hebben op een hypersensitiviteitsreactie of hepatoxiciteit bij stratificatie naar geslacht of CD4-aantal EuroSIDA-cohort 8 Bij naïeve en voorbehandelde patiënten, ingesteld op nevirapine, werd gekeken naar het percentage patiënten dat nevirapine staakte. De reden voor het stoppen van de nevirapine was toxiciteit, of op verzoek van patiënt of arts. In de analyse werden patiënten ingedeeld op basis van hoog en laag CD4-aantal bij het begin van nevirapine-therapie (zie figuur 5.4). Bij naïeve patiënten is de kans op staken van de behandeling bij hoge CD4-aantallen aanzienlijk groter dan bij lage CD4-aantallen. Bij voorbehandelde patiënten was er geen verschil in de kans op staken van de nevirapine-behandeling tussen patiënten met een lage of een hoge viral load. 32 Bijwerkingen van Viramune 33

19 Figuur 5.4 Laag CD4-aantal, cart-naïef SHM-cohort 9 Hoog CD4-aantal, cart-naïef In de periode stopten 231 (6,2%) van de 3752 patiënten nevi- Laag CD4-aantal, cart-voorbehandeld rapine vanwege HSR/hepatotoxiciteit. Hoog CD4-aantal, cart-voorbehandeld De kans op HSR/hepatotoxiciteit was ongeveer de helft kleiner bij star- Percentage patiënten dat met nevirapine stopt Maanden sinds start nevirapine Kaplan-meier-plot: percentage patiënten dat nevirapine stopt vanwege bijwerkingen, of op eigen verzoek of door de arts, in relatie tot het aantal CD4-cellen. 8 ten van nevirapine bij een ondetecteerbare viral load. De kans op HSR/hepatotoxiciteit was niet verhoogd bij patiënten die starten met nevirapine bij een hoog CD4-aantal en een ondetecteerbare viral load. Patiënten die, op het moment van switchen naar nevirapine, een detecteerbare viral load en een hoog CD4-aantal hadden, hadden bijna twee keer zo veel kans op het krijgen van een HSR/hepatotoxiciteit. Naast een hoog CD4-aantal zijn vrouwelijk geslacht en Aziatische etniciteit risicofactoren voor het krijgen van HSR/hepatotoxiciteit. Meta-analyse van verschillende cohorten 10 Kesselring et al. maakten een meta-analyse van de gegevens van 6547 personen (28% naïeve patiënten en 27% vrouwen) die met nevirapine starten. Zij keken naar 1535 patiënten (23%) die stopten met nevirapine: 22% vanwege rash, gemiddeld na 30 dagen, en 8% vanwege hepatotoxiciteit, gemiddeld na 162 dagen (zie figuur 5.5). Naïeve patiënten met een hoog CD4-aantal en voorbehandelde patiënten met een detecteerbare viral load hebben een significant grotere Figuur 5.5 Hypersensitiviteitsreactie kans op het ontwikkelen van HSR/hepatotoxiciteit in de eerste 18 Stoppen nevirapine vanwege toxiciteitsreactie binnen 18 weken na start weken van behandeling. Stoppen nevirapine vanwege toxiciteitsreactie Voorbehandelde patiënten met een hoog CD4-aantal en een ondetecteerbare viral load hebben geen verhoogde kans op HSR/hepatotoxici- 2 teit. 1,5 1 Hazardratio 0,5 0 Naïef Laag CD4 Detecteerbare VL Naïef Hoog CD4 Detecteerbare VL Voorbehandeld Laag CD4 Detecteerbare VL Voorbehandeld Laag CD4 Ondetecteerbare VL Voorbehandeld Hoog CD4 Detecteerbare VL Voorbehandeld Hoog CD4 Ondetecteerbare VL Kans op het krijgen van toxiciteit en hypersensitiviteitsreactie bij therapienaïeve en voorbehandelde patiënten die gestratificeerd zijn naar hun CD4-aantal Bijwerkingen van Viramune 35

20 5.2 Viramune en rash - Rash ten gevolge van gebruik van nevirapine kan ernstig en levensbedreigend verlopen en gepaard gaan met constitutionele symptomen. Rash treedt hoofdzakelijk op gedurende de eerste zes weken van de therapie met nevirapine. - Gevallen van stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse ten gevolge van nevirapine-gebruik zijn beschreven. - Als patiënten een vermoedelijk nevirapine-geassocieerde rash vertonen, dienen leverfuncties te worden bepaald. Patiënten met gemiddelde tot ernstige verhoging (ASAT of ALAT groter dan 5 x ULN) dienen definitief te stoppen met nevirapine. - Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de nevirapinebehandeling intensief te worden gecontroleerd. Dit geldt ook als zich een Aan nevirapine gerelateerde rash Aan nevirapine gerelateerde rash is een geneesmiddelenovergevoeligheidshuidreactie die ernstig en levensbedreigend kan zijn. Rash kan gepaard gaan met constitutionele symptomen zoals koorts, algehele malaise, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, spier- of gewrichtspijn, lymfadenopathie met viscerale betrokkenheid, zoals hepatitis, eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie. Gevallen van stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse ten gevolge van nevirapine-gebruik zijn beschreven. Aan nevirapine gerelateerde rash treedt hoofdzakelijk gedurende de eerste zes weken van de therapie met nevirapine op. Patiënten dienen gedurende de eerste 18 weken van de nevirapinebehandeling intensief te worden gecontroleerd. Dit geldt ook als zich een geïsoleerde rash voordoet. geïsoleerde rash voordoet. - Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, gekarakteriseerd door rash met constitutionele symptomen, moet nevirapine definitief worden gestaakt en niet opnieuw worden gestart. Incidentie van rash, ernstige rash en stevens-johnson-syndroom Incidentie van aan nevirapine gerelateerde rash is ongeveer 9%. Incidentie van ernstige of levensbedreigende rash is 1,7%. Incidentie van het stevens-johnson-syndroom is naar schatting < 0,3%. - Risicofactoren voor het ontwikkelen van rash zijn vrouwelijk geslacht en Figuur 5.6 Cumulatieve kans op het optreden van rash (%) mogelijk een hoge nevirapine-spiegel. - Prednison en antihistaminica kunnen het optreden van rash niet voorkomen Controle (n=203) Viramune (n=253) Duur behandeling (maanden) Cumulatieve kans op rash bij 254 patiënten die starten met een nevirapine-bevattende cart en 203 patiënten die starten met een andere cart (data on file Boehringer Ingelheim Hepatitis Safety Project). Risicofactoren voor het ontstaan van rash Tijdsduur tot het optreden van rash Richtlijnen voor de behandeling van rash ten gevolge van nevirapine-gebruik (zie figuur 5.7) Vrouwen hebben over het algemeen, ongeacht het gebruik van nevirapine, een groter risico op het ontwikkelen van rash dan mannen. Het ontstaan van rash lijkt afhankelijk te zijn van de hoogte van de nevirapine-plasmaspiegel. In een studie werd gevonden dat patiënten met een nevirapine-plasmaspiegel hoger dan 5,3 mg/l gedurende de eerste 90 dagen van behandeling een hoger risico hadden. 11 HLA-allel DRB101 is mogelijk geassocieerd met het ontstaan van huidreacties ten gevolge van nevirapine- en efavirenz-gerelateerde rash. 12 Analyse SHM-cohort 3,6,13 De hoogste kans op rash/hepatotoxiciteit treedt op in de eerste zes weken na start van cart. Na ongeveer 18 weken is de kans op het ontstaan van nieuwe gevallen van hepatotoxiciteit, bij patiënten die nevirapine gebruiken, gelijk aan de controlegroep (zie figuur 5.6). De aanbevolen startdosering van 200 mg eenmaal daags gedurende de eerste 14 dagen vermindert het risico op rash sterk en dient daarom strikt te worden gevolgd. Indien nevirapine langer dan zeven dagen niet is gebruikt, dient opnieuw te worden begonnen met de startdosering van 200 mg eenmaal daags gedurende de eerste 14 dagen. Bij patiënten die tijdens de gewenningsperiode rash ontwikkelen, dient de startdosering niet te worden verhoogd totdat de uitslag is verdwenen. 36 Bijwerkingen van Viramune 37