BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 300 mg abacavir als abacavirsulfaat. Voor hulpstoffen, zie FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. De biconvexe capsulevormige tabletten zijn geel en hebben de inscriptie GX 623 aan één zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Ziagen is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen. De aangetoonde voordelen van Ziagen zijn vooral gebaseerd op resultaten van studies met naïeve patiënten, die een combinatie van Ziagen met lamivudine en zidovudine kregen (zie 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziagen moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie. De aanbevolen dosering Ziagen bij volwassenen is tweemaal daags 300 mg (één tablet). Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Ziagen is ook beschikbaar als drank voor patiënten voor wie tabletten ongeschikt zijn. Verminderde nierfunctie: Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie. Echter Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met een nieraandoening in het eindstadium (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Verminderde leverfunctie: Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet vereist voor patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Gegevens om een doseringsadvies voor patiënten met matige verminderde leverfunctie te ondersteunen, zijn momenteel niet beschikbaar. Daarom moet toediening van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen is gecontraindiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Ouderen: Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar. 2

3 4.3 Contra-indicaties Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor abacavir of voor één van de hulpstoffen van de tabletten. Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Overgevoeligheidsreactie: In klinische studies trad bij circa 3% van de patiënten die abacavir kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op; sommige van deze gevallen waren levensbedreigend met fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen. Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen. Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties maken koorts en of huiduitslag deel uit van het syndroom. Andere frequent waargenomen symptomen van de overgevoeligheidsreactie zijn o.a. gastro-intestinale symptomen, zoals misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik, lethargie en malaise (zie 4.8 Bijwerkingen). Alhoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, treden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir. Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling met abacavir, waarbij elke twee weken een contact met de arts dient plaats te vinden. Speciale aandacht is nodig voor patiënten die tegelijkertijd een behandeling beginnen met Ziagen en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze huidtoxiciteit kunnen veroorzaken (zoals non-nucleoside reverse transcriptaseremmers). Dit vanwege het feit dat het moeilijk is onderscheid te maken tussen de huiduitslag veroorzaakt door deze middelen en overgevoeligheidsreacties, die in verband staan met het gebruik van abacavir. Patiënten waarbij een overgevoeligheidsreactie wordt vastgesteld tijdens de behandeling MOETEN de behandeling onmiddellijk staken. Behandeling met Ziagen MAG NOOIT opnieuw worden gestart bij patiënten die zijn gestopt met de behandeling ten gevolge van een overgevoeligheidsreactie. Het opnieuw starten van de behandeling met Ziagen na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze hernieuwde reactie is gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Voorschrijvers dienen zich ervan te vergewissen dat patiënten volledig op de hoogte zijn van de volgende informatie over de overgevoeligheidsreactie: Patiënten moeten worden gewezen op de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie op abacavir, die kan leiden tot een levensbedreigende reactie of overlijden. Patiënten moeten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen. Patiënten die symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met een overgevoeligheidsreactie MOETEN ONMIDDELLIJK hun arts RAADPLEGEN. Iedere patiënt moet eraan worden herinnerd de bijsluiter in de Ziagen-verpakking te lezen. Er is ook een Waarschuwingskaartje bijgesloten in de verpakking. Patiënten moeten erop worden gewezen dat het belangrijk is dit kaartje uit de verpakking te halen en altijd bij zich te dragen. Om te voorkomen dat patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad toch opnieuw Ziagen gaan gebruiken moet worden gevraagd de overgebleven Ziagen-tabletten of -drank in te leveren bij de apotheek. 3

4 Gevallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), die in sommige gevallen fataal zijn, en gewoonlijk worden geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen. De behandeling met nucleoside-analogen dient te worden gestaakt in geval van snel stijgende aminotransferasewaarden, progressieve hepatomegalie of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorsprong. Onschuldige maag-darmsymptomen zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn kunnen een aanwijzing zijn voor het ontwikkelen van een lactaatacidose. Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleosideanalogen worden toegediend aan patiënten (in het bijzonder aan vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte. Deze patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van Ziagen bij kinderen aan te bevelen. Speciaal in deze groep zijn overgevoeligheidsreacties moeilijk te identificeren. Momenteel zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van Ziagen bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen te ondersteunen. Daarom moet het toedienen van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met een nieraandoening in het eindstadium (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Patiënten die Ziagen krijgen of elke andere antiretrovirale therapie blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze met HIV geassocieerde ziekten. Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Ziagen het risico van HIV overdracht via seksueel contact of bloedverontreiniging voorkomt. De geschikte voorzorgsmaatregelen moeten blijvend worden genomen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Uitgaande van de resultaten van in vitro experimenten en de belangrijkste bekende metabolisatie routes van abacavir, is de kans op geneesmiddelinteracties via P450 of van andere geneesmiddelen met abacavir gering. P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir en abacavir remt het metabolisme via CYP 3A4 enzym niet. Ook blijkt abacavir in vitro in klinische relevante concentraties CYP 3A4, CYP2C9 of CYP2D6 enzymen niet te remmen. Inductie van het levermetabolisme werd in klinische studies niet waargenomen. Daarom is er een geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450 enzymen worden gemetaboliseerd. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties tussen abacavir, zidovudine en lamivudine optreden. Krachtige enzyminducers zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDPglucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen. Deze combinaties met abacavir moeten nauwkeurig worden gecontroleerd. Het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%. Gezien het veiligheidsprofiel van abacavir worden deze bevindingen klinisch niet significant geacht. Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van ethanol. Retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase. Een interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht. 4

5 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Het veilige gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. In dieren is aangetoond dat overdracht van abacavir en/of de metabolieten ervan via de placenta plaatsvindt. Toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus trad op bij de rat, maar niet bij konijnen. Deze bevindingen bestonden uit afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een toename in skeletafwijkingen en -misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Ziagen wordt niet aanbevolen voor gebruik bij zwangere vrouwen. Borstvoeding: Abacavir en de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Het wordt verwacht dat deze ook worden uitgescheiden in moedermelk bij de mens, ofschoon dit niet is bevestigd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van abacavir wanneer dit wordt toegediend aan baby s jonger dan 3 maanden. Daarom wordt aanbevolen dat moeders hun baby s geen borstvoeding geven terwijl ze worden behandeld met Ziagen. Bovendien wordt door gezondheidsdeskundigen geadviseerd dat met HIV geïnfecteerde vrouwen, waar mogelijk, hun baby s geen borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ziagen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Voor veel bijwerkingen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan Ziagen, de vele andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-ziekte of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces. De volgende bijwerkingen, die optraden bij meer dan 10% van de behandelde patiënten, zijn waarschijnlijk gerelateerd aan Ziagen: misselijkheid, braken, lethargie en vermoeidheid. Andere veel gemelde bijwerkingen waren koorts, hoofdpijn, diarree en anorexie. In het algemeen waren de bijwerkingen van voorbijgaande aard en geen beperking voor de behandeling. De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. In gecontroleerde studies waren abnormale laboratoriumwaarden gerelateerd aan Ziagen ongewoon, waarbij geen verschillen in incidentie worden waargenomen tussen de met Ziagen behandelde patiënten en de controlearmen. Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen. Overgevoeligheid: In klinische studies trad bij circa 3% van de patiënten die Ziagen kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op; sommige van deze reacties waren levensbedreigend met fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen. Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen. Bijna alle patiënten die een overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (gewoonlijk maculopapilair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom. Andere frequent waargenomen symptomen zijn o.a. gastrointestinale symptomen, (misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik) en lethargie of malaise. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties opgetreden zonder koorts of huiduitslag. Andere symptomen kunnen o.a. zijn: respiratoire symptomen (dyspnoe, hoesten, kortademigheid), symptomen met betrekking tot de skeletspieren (myalgie, arthralgie), hoofdpijn, paresthesieën en oedeem. Lichamelijke bevindingen kunnen o.a. zijn: lymfadenopathie en soms slijmvlieslaesies (conjunctivitis en zweren in de mond) en hypotensie. 5

6 Overgevoeligheid voor abacavir kan gepaard gaan met afwijkende laboratorium-waarden zoals verhoogde leverfunctiewaarden, creatininefosfokinase, creatinine of lymfopenie. Nierfalen en anaphylaxis zijn gemeld in verband met overgevoeligheidsreacties. Van sommige patiënten met een overgevoeligheidsreactie werd aanvankelijk gedacht dat zij een virale infectie hadden, zoals een griepachtig syndroom, gastro-enteritis of een respiratoir syndroom en daarom moeten patiënten met dergelijke verschijnselen nauwkeurig worden gecontroleerd. Alhoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, traden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir (het mediane aantal dagen behandeling voordat de reacties optreden was 11). Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling met abacavir, waarbij elke twee weken een controlebezoek dient plaats te vinden. Risicofactoren die het optreden van of de ernst van overgevoeligheid voor abacavir voorspellen zijn niet geïdentificeerd. Echter, het is waarschijnlijk dat het onderbreken van de behandeling het risico op het ontwikkelen van overgevoeligheid vergroot en daarmee het optreden van klinisch significante overgevoeligheidsreacties. Daarom moet patiënten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen. De aan de overgevoeligheidsreactie gerelateerde symptomen verergeren bij voortzetting van de therapie en verdwijnen gewoonlijk na het stoppen met Ziagen. Het opnieuw starten van de behandeling met Ziagen na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze hernieuwde reactie was gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Patiënten die een overgevoeligheidsreactie ontwikkelen MOETEN stoppen met het gebruik van Ziagen en MOGEN NOOIT MEER opnieuw aan het middel worden blootgesteld. Iedere patiënt moet worden gewaarschuwd voor deze overgevoeligheidsreactie (zie 4.4 Speciale waarschuwingen en speciale voorzorgen bij gebruik). 4.9 Overdosering Enkelvoudige doses tot 1200 mg en dagelijkse doses tot 1800 mg abacavir werden toegediend aan patiënten in klinisch onderzoek. Er werden geen onverwachte bijwerkingen gemeld. Het effect van hogere doseringen is niet bekend. In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd met het oog op aanwijzingen voor toxiciteit (zie 4.8 Bijwerkingen) en standaard ondersteunende therapie kan worden toegepast indien noodzakelijk. Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door peritoneale dialyse of hemodialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep - nucleoside-analogen, ATC code: J05A F06 Abacavir is een nucleoside analoge reverse transcriptase-remmer. Het is een selectief antiviraal middel tegen HIV-1 en HIV-2, waaronder HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine of nevirapine. In vitro studies hebben aangetoond dat het werkingsmechanisme met betrekking tot HIV de remming van het HIV reverse transcriptase enzym is, met als gevolg ketenterminatie en een onderbreking van de virale replicatiecyclus. Abacavir laat in vitro synergie zien in combinatie met nevirapine en zidovudine. Het is aangetoond dat het een additief effect heeft in combinatie met didanosine, zalcitabine, lamivudine en stavudine. Tegen abacavir resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het reverse transcriptase (RT) codon-gebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich verhoudingsgewijs langzaam, zowel in vitro als in vivo, waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om een 8-voudige toename in IC 50 ten opzichte van het wild-type virus te bereiken, hetgeen een klinische relevant niveau zou kunnen zijn. Isolaten resistent tegen abacavir kunnen ook een verminderde gevoeligheid voor lamivudine, zalcitabine en/of didanosine laten zien, maar blijven gevoelig voor zidovudine en stavudine. Kruisresistentie tussen abacavir en proteaseremmers of non-nucleoside reverse transcriptase remmers is onwaarschijnlijk. Een verminderde gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten 6

7 met ongecontroleerde virale replicatie, die zijn voorbehandeld met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. Het is onwaarschijnlijk dat klinische isolaten met drie of meer mutaties die zijn geassocieerd met nucleoside reverse transcriptaseremmers gevoelig zijn voor abacavir. Klinische ervaring Van de patiënten die nog niet met een antiretrovirale therapie werden behandeld, had ongeveer 70% na behandeling met abacavir in combinatie met lamivudine en zidovudine een niet detecteerbare viral load (<400 kopieën/ml) met een overeenkomstige stijging in CD 4 -cellen ("intent-to-treat" analyse na 48 weken). In een klinische studie gedurende 48 weken bij naïeve patiënten liet de combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine een antiviraal effect zien dat gelijk is aan dat van de combinatie indinavir, lamivudine en zidovudine. Bij patiënten die matig blootgesteld zijn geweest aan antretrovirale therapie leidde het toevoegen van abacavir aan een antiretrovirale combinatietherapie tot een bescheiden voordeel in de afname van de viral load (mediane verlaging 0,44 10 log kopieën/ml na 16 weken). Bij sterk met NRTI s voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van abacavir zeer gering. De mate waarin de patiënt baat heeft bij abacavir als onderdeel van een nieuwe combinatietherapie hangt af van de aard en duur van eerdere behandelingen, waardoor HIV-1 varianten kunnen zijn geselecteerd met een kruisresistentie voor abacavir. De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen in een aantal verschillende combinatietherapieën met verscheidene geneesmiddelen is nog niet volledig beoordeeld (met name de combinatie met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers). Abacavir dringt door in het cerebrospinale vocht (CSV) (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen) en heeft laten zien de HIV-1 spiegels in het CSV te reduceren. Er werden echter geen effecten op de neuropsychologische prestaties gezien toen abacavir werd toegediend aan patiënten met het AIDS-dementie-complex. 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie: Abacavir wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biobeschikbaarheid van oraal toegediend abacavir bij volwassenen bedraagt ongeveer 83%. Na orale toediening bedraagt de gemiddelde tijd voor het bereiken van de maximale serumconcentratie van abacavir 1,5 uur voor de tabletten en ongeveer 1,0 uur voor de drank. Er zijn geen verschillen waargenomen in de AUC voor de tabletten en de drank. Bij therapeutische doseringen (300 mg tweemaal daags) bedraagt de "steady state" C max van abacavir-tabletten ongeveer 3 µg/ml, en de AUC over een doseringsinterval van 12 uur is ongeveer 6 µg.u/ml. De C max -waarde voor de drank is iets hoger dan die voor de tablet. Voedsel vertraagde de opname en verlaagde de C max maar had geen effect op plasmaconcentraties (AUC). Daarom kan Ziagen met of zonder voedsel worden ingenomen. Verdeling: Na intraveneuze toediening was het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 0,8 l/kg. Deze gegevens duiden erop dat abacavir gemakkelijk doordringt in de lichaamsweefsels. Studies bij met HIV geïnfecteerde patiënten hebben een goede penetratie van abacavir in het cerebrospinale vocht (CSV) laten zien, met een concentratieverhouding CSV : plasma van 30-44%. Wanneer tweemaal daags 600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten C max waarden 9 maal hoger dan de IC 50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µm. Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts weinig tot matig (ca. 49%) bindt aan humane plasmaeiwitten, hetgeen duidt op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding. Metabolisme: Abacavir wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende dosis renaal wordt uitgescheiden als onveranderde verbinding. De belangrijkste metabolisatieweg in de mens is via alcoholdehydrogenase en via glucuronidatie, waarbij het 5 -carboxylzuur en het 5 -glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de in de urine uitgescheiden dosis vormen. Eliminatie: De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisme met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende abacavir dosis in de urine, de rest wordt geëlimineerd in de faeces. 7

8 Speciale populaties Met verminderde leverfunctie: Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Analyse van veiligheidsgegevens ondersteunt het gebruik van abacavir 300 mg tweemaal daags bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Gegevens om een doseringsadvies voor patiënten met matig verminderde leverfunctie te ondersteunen, zijn momenteel niet beschikbaar. Daarom moet toediening van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Met verminderde nierfunctie: Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% wordt uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is er geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Uitgaande van de beperkte ervaring moet Ziagen worden vermeden bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium. Kinderen: Uit klinisch onderzoek blijkt dat abacavir snel en goed wordt geabsorbeerd uit de drank toegediend aan kinderen. De farmacokinetische parameters in kinderen zijn over het algemeen vergelijkbaar met die van volwassenen. Bij kinderen zien we een iets grotere variabiliteit in plasmaconcentraties. De dosering die in klinische studies werd gebruikt voor kinderen van 3 maanden tot 12 jaar, is 8 mg/kg tweemaal daags. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van abacavir bij kinderen aan te bevelen. Ouderen: de farmacokinetiek van abacavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. 8

9 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, activiteit in vitro in een humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muis-lymfoom-test en in de in vivo micronucleus-test. Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen. Deze resultaten duiden erop dat abacavir zowel in vivo als in vitro in hoge testconcentraties in geringe mate in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken. Er is op dit moment nog geen informatie over het tumorgene risico bij dieren en daarom moet ieder mogelijk risico voor de mens worden afgewogen tegen de verwachte voordelen van de behandeling. In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens. Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Microkristallijne cellulose Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij silica Tabletomhulling Triacetin Methylhydroxypropylcellulose Titaandioxide Polysorbaat 80 Geel ijzeroxyde 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ziagen-tabletten worden geleverd in verpakkingen van 60 tabletten in polyvinylchloride doordrukstrips. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen speciale eisen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 9

10 8. NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 10

11 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ziagen 20 mg/ml drank 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Drank bevattende abacavirsulfaat overeenkomend met 20 mg/ml abacavir. Voor hulpstoffen, zie FARMACEUTISCHE VORM Drank. De drank is een heldere tot weinig opaalachtig gele waterige oplossing met aardbei/banaan-smaak. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Ziagen is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen. De aangetoonde voordelen van Ziagen zijn vooral gebaseerd op resultaten van studies met naïeve patiënten, die een combinatie van Ziagen met lamivudine en zidovudine kregen (zie 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Ziagen moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie. De aanbevolen dosering voor Ziagen bij volwassenen is tweemaal daags 15 ml (300 mg). Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Ziagen is ook beschikbaar in tabletvorm. Verminderde nierfunctie: Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie. Echter Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met een nieraandoening in het eindstadium (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Verminderde leverfunctie: Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet vereist voor patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Gegevens om een doseringsadvies voor patiënten met matige verminderde leverfunctie te ondersteunen, zijn momenteel niet beschikbaar. Daarom moet toediening van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen is gecontraindiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Ouderen: Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar. 11

12 4.3 Contra-indicaties Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor abacavir of voor één van de hulpstoffen van de tabletten. Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (zie 4.2 Dosering en wijze van toediening) 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Overgevoeligheidsreactie: In klinische studies trad bij circa 3% van de patiënten die abacavir kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op; sommige van deze gevallen waren levensbedreigend met fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen. Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen. Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties maken koorts en of huiduitslag deel uit van het syndroom. Andere frequent waargenomen symptomen van de overgevoeligheidsreactie zijn o.a. gastro-intestinale symptomen, zoals misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik, lethargie en malaise (zie 4.8 Bijwerkingen). Alhoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, treden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir. Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling met abacavir, waarbij elke twee weken een contact met de arts dient plaats te vinden. Speciale aandacht is nodig voor patiënten die tegelijkertijd een behandeling beginnen met Ziagen en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze huidtoxiciteit kunnen veroorzaken (zoals non-nucleoside reverse transcriptaseremmers). Dit vanwege het feit dat het moeilijk is onderscheid te maken tussen de huiduitslag veroorzaakt door deze middelen en overgevoeligheidsreacties, die in verband staan met het gebruik van abacavir. Patiënten waarbij een overgevoeligheidsreactie wordt vastgesteld tijdens de behandeling MOETEN de behandeling onmiddellijk staken. Behandeling met Ziagen MAG NOOIT opnieuw worden gestart bij patiënten die zijn gestopt met de behandeling ten gevolge van een overgevoeligheidsreactie. Het opnieuw starten van de behandeling met Ziagen na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze hernieuwde reactie is gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Voorschrijvers dienen zich ervan te vergewissen dat patiënten volledig op de hoogte zijn van de volgende informatie over de overgevoeligheidsreactie: Patiënten moeten worden gewezen op de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie op abacavir, die kan leiden tot een levensbedreigende reactie of overlijden. Patiënten moeten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen. Patiënten die symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met een overgevoeligheidsreactie MOETEN ONMIDDELLIJK hun arts RAADPLEGEN. Iedere patiënt moet eraan worden herinnerd de bijsluiter in de Ziagen-verpakking te lezen. Er is ook een Waarschuwingskaartje bijgesloten in de verpakking. Patiënten moeten erop worden gewezen dat het belangrijk is dit kaartje uit de verpakking te halen en altijd bij zich te dragen. Om te voorkomen dat patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad toch opnieuw Ziagen gaan gebruiken moet worden gevraagd de overgebleven Ziagen-tabletten of -drank in te leveren bij de apotheek. 12

13 Gevallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), die in sommige gevallen fataal zijn, en gewoonlijk worden geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen. De behandeling met nucleoside-analogen dient te worden gestaakt in geval van snel stijgende aminotransferasewaarden, progressieve hepatomegalie of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorsprong. Onschuldige maag-darmsymptomen zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn kunnen een aanwijzing zijn voor het ontwikkelen van een lactaatacidose. Voorzichtigheid is geboden wanneer nucleosideanalogen worden toegediend aan patiënten (in het bijzonder aan vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte. Deze patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van Ziagen bij kinderen aan te bevelen. Speciaal in deze groep zijn overgevoeligheidsreacties moeilijk te identificeren. Momenteel zijn geen gegevens beschikbaar om het gebruik van Ziagen bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen te ondersteunen. Daarom moet het toedienen van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met een nieraandoening in het eindstadium (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Patiënten die Ziagen krijgen of elke andere antiretrovirale therapie blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze met HIV geassocieerde ziekten. Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Ziagen het risico van HIV-overdracht via seksueel contact of bloedverontreiniging voorkomt. De geschikte voorzorgsmaatregelen moeten blijvend worden genomen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Uitgaande van de resultaten van in vitro experimenten en de belangrijkste bekende metabolisatie routes van abacavir, is de kans op geneesmiddelinteracties via P450 of van andere geneesmiddelen met abacavir gering. P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir en abacavir remt het metabolisme via CYP 3A4 enzym niet.. Ook blijkt abacavir in vitro in klinische relevante concentraties CYP 3A4, CYP2C9 of CYP2D6 enzymen niet te remmen. Inductie van het levermetabolisme werd in klinische studies niet waargenomen. Daarom is er een geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450 enzymen worden gemetaboliseerd. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties tussen abacavir, zidovudine en lamivudine optreden. Krachtige enzyminducers zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDPglucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen. Het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%. Gezien het veiligheidsprofiel van abacavir worden deze bevindingen klinisch niet significant geacht. Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van ethanol. Retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase. Een interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht. 13

14 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Het veilige gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. In dieren is aangetoond dat overdracht van abacavir en/of de metabolieten ervan via de placenta plaatsvindt. Toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus trad op bij de rat, maar niet bij konijnen. Deze bevindingen bestonden uit afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een toename in skeletafwijkingen en -misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Ziagen wordt niet aanbevolen voor gebruik bij zwangere vrouwen. Borstvoeding: Abacavir en de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Het wordt verwacht dat deze ook worden uitgescheiden in moedermelk bij de mens, ofschoon dit niet is bevestigd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van abacavir wanneer dit wordt toegediend aan baby s jonger dan 3 maanden. Daarom wordt aanbevolen dat moeders hun baby s geen borstvoeding geven terwijl ze worden behandeld met Ziagen. Bovendien wordt door gezondheidsdeskundigen geadviseerd dat met HIV geïnfecteerde vrouwen, waar mogelijk, hun baby s geen borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ziagen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Voor veel bijwerkingen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan Ziagen, de vele andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV-ziekte of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces. De volgende bijwerkingen, die optraden bij meer dan 10% van de behandelde patiënten, zijn waarschijnlijk gerelateerd aan Ziagen: misselijkheid, braken, lethargie en vermoeidheid. Andere veel gemelde bijwerkingen waren koorts, hoofdpijn, diarree en anorexie. In het algemeen waren de bijwerkingen van voorbijgaande aard en geen beperking voor de behandeling. De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. In gecontroleerde studies waren abnormale laboratoriumwaarden gerelateerd aan Ziagen ongewoon, waarbij geen verschillen in incidentie worden waargenomen tussen de met Ziagen behandelde patiënten en de controlearmen. Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen. Overgevoeligheid: In klinische studies trad bij circa 3% van de patiënten die Ziagen kregen voorgeschreven een overgevoeligheidsreactie op ; sommige van deze reacties waren levensbedreigend met fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen. Overgevoeligheidsreacties worden gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere organen. Bijna alle patiënten die een overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (gewoonlijk maculopapilair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom. Andere frequent waargenomen symptomen zijn o.a. gastrointestinale symptomen, (misselijkheid, braken, diarree of pijn in de buik) en lethargie of malaise. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties opgetreden zonder koorts of huiduitslag. Andere symptomen kunnen o.a. zijn: respiratoire symptomen (dyspnoe, hoesten, kortademigheid), symptomen met betrekking tot de skeletspieren (myalgie, arthralgie), hoofdpijn, paresthesieën en oedeem. Lichamelijke bevindingen kunnen o.a. zijn: lymfadenopathie en soms slijmvlieslaesies (conjunctivitis en zweren in de mond) en hypotensie. 14

15 Overgevoeligheid voor abacavir kan gepaard gaan met afwijkende laboratorium-waarden zoals verhoogde leverfunctiewaarden, creatininefosfokinase, creatinine of lymfopenie. Nierfalen en anaphylaxis zijn gemeld in verband met overgevoeligheidsreacties. Van sommige patiënten met een overgevoeligheidsreactie werd aanvankelijk gedacht dat zij een virale infectie hadden, zoals een griepachtig syndroom, gastro-enteritis of een respiratoir syndroom en daarom moeten patiënten met dergelijke verschijnselen nauwkeurig worden gecontroleerd. Alhoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, traden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir (het mediane aantal dagen behandeling voordat de reacties optreden was 11). Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling met abacavir, waarbij elke twee weken een controlebezoek dient plaats te vinden. Risicofactoren die het optreden van of de ernst van overgevoeligheid voor abacavir voorspellen zijn niet geïdentificeerd. Echter, het is waarschijnlijk dat het onderbreken van de behandeling het risico op het ontwikkelen van overgevoeligheid vergroot en daarmee het optreden van klinisch significante overgevoeligheidsreacties. Daarom moet patiënten worden gewezen op het belang van het consequent innemen van Ziagen. De aan de overgevoeligheidsreactie gerelateerde symptomen verergeren bij voortzetting van de therapie en verdwijnen gewoonlijk na het stoppen met Ziagen. Het opnieuw starten van de behandeling met Ziagen na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze hernieuwde reactie was gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Patiënten die een overgevoeligheidsreactie ontwikkelen MOETEN stoppen met het gebruik van Ziagen en MOGEN NOOIT MEER opnieuw aan het middel worden blootgesteld. Iedere patiënt moet worden gewaarschuwd voor deze overgevoeligheidsreactie (zie 4.4 Speciale waarschuwingen en speciale voorzorgen bij gebruik). 4.9 Overdosering Enkelvoudige doses tot 1200 mg en dagelijkse doses tot 1800 mg abacavir werden toegediend aan patiënten in klinisch onderzoek. Er werden geen onverwachte bijwerkingen gemeld. Het effect van hogere doseringen is niet bekend. In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd met het oog op aanwijzingen voor toxiciteit (zie 4.8 Bijwerkingen) en standaard ondersteunende therapie kan worden toegepast indien noodzakelijk. Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door peritoneale dialyse of hemodialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep - nucleoside-analogen, ATC code: J05A F06 Abacavir is een nucleoside analoge reverse transcriptase-remmer. Het is een selectief antiviraal middel tegen HIV-1 en HIV-2, waaronder HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine of nevirapine. In vitro studies hebben aangetoond dat het werkingsmechanisme met betrekking tot HIV de remming van het HIV reverse transcriptase enzym is, met als gevolg ketenterminatie en een onderbreking van de virale replicatiecyclus. Abacavir laat in vitro synergie zien in combinatie met nevirapine en zidovudine. Het is aangetoond dat het een additief effect heeft in combinatie met didanosine, zalcitabine, lamivudine en stavudine. 15

16 Tegen abacavir resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het reverse transcriptase (RT) codon-gebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich verhoudingsgewijs langzaam, zowel in vitro als in vivo, waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om een 8-voudige toename in IC 50 ten opzichte van het wild-type virus te bereiken, hetgeen een klinische relevant niveau zou kunnen zijn. Isolaten resistent tegen abacavir kunnen ook een verminderde gevoeligheid voor lamivudine, zalcitabine en/of didanosine laten zien, maar blijven gevoelig voor zidovudine en stavudine. Kruisresistentie tegen abacavir en proteaseremmers of non-nucleoside reverse transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk. Een verminderde gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met ongecontroleerde virale replicatie, die zijn voorbehandeld met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. Het is onwaarschijnlijk dat klinische isolaten met drie of meer mutaties die zijn geassocieerd met nucleoside reverse transcriptaseremmers gevoelig zijn voor abacavir. Klinische ervaring Van de patiënten die nog niet met een antiretrovirale therapie werden behandeld, had ongeveer 70% na behandeling met abacavir in combinatie met lamivudine en zidovudine een niet detecteerbare viral load (<400 kopieën/ml) met een overeenkomstige stijging in CD 4 -cellen ("intent-to-treat" analyse na 48 weken). In een klinische studie gedurende 48 weken bij naïeve patiënten liet de combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine een antiviraal effect zien dat gelijk is aan dat van de combinatie indinavir, lamivudine en zidovudine. Bij patiënten die matig blootgesteld zijn geweest aan antretrovirale therapie leidde het toevoegen van abacavir aan een antiretrovirale combinatietherapie tot een bescheiden voordeel in de afname van de viral load (mediane verlaging log kopieën/ml na 16 weken). Bij sterk met NRTI s voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van abacavir zeer gering. De mate waarin de patiënt baat heeft bij abacavir als onderdeel van een nieuwe combinatietherapie hangt af van de aard en duur van eerdere behandelingen, waardoor HIV-1 varianten kunnen zijn geselecteerd met een kruisresistentie voor abacavir. De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen in een aantal verschillende combinatietherapieën met verscheidene geneesmiddelen is nog niet volledig beoordeeld (met name de combinatie met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers). Abacavir dringt door in het cerebrospinale vocht (CSV) (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen) en heeft laten zien de HIV-1 spiegels in het CSV te reduceren. Er werden echter geen effecten op de neuropsychologische prestaties gezien toen abacavir werd toegediend aan patiënten met het AIDS- dementie-complex. 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie: Abacavir wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biobeschikbaarheid van oraal toegediend abacavir bij volwassenen bedraagt ongeveer 83%. Na orale toediening bedraagt de gemiddelde tijd voor het bereiken van de maximale serumconcentratie van abacavir 1,5 uur voor de tabletten en ongeveer 1,0 uur voor de drank. Er zijn geen verschillen waargenomen in de AUC voor de tabletten en de drank. Bij therapeutische doseringen (300 mg tweemaal daags) bedraagt de "steady state" C max van abacavir-tabletten ongeveer 3 µg/ml, en de AUC over een doseringsinterval van 12 uur is ongeveer 6 µg.u/ml. De C max -waarde voor de drank is iets hoger dan die voor de tablet. Voedsel vertraagde de opname en verlaagde de C max maar had geen effect op plasma concentraties (AUC). Daarom kan Ziagen met of zonder voedsel worden ingenomen. Verdeling: Na intraveneuze toediening was het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 0,8 l/kg. Deze gegevens duiden erop dat abacavir gemakkelijk doordringt in de lichaamsweefsels. Studies bij met HIV geïnfecteerde patiënten hebben een goede penetratie van abacavir in het cerebrospinale vocht (CSV) laten zien, met een concentratieverhouding CSV : plasma van 30-44%. Wanneer tweemaal daags 600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten C max waarden 9 maal hoger dan de IC 50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µm. Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts weinig tot matig (ca. 49%) bindt aan humane plasmaeiwitten, hetgeen duidt op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding. 16

17 Metabolisme: Abacavir wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende dosis renaal wordt uitgescheiden als onveranderde verbinding. De belangrijkste metabolisatieweg in de mens is via alcoholdehydrogenase en via glucuronidatie, waarbij het 5 -carboxylzuur en het 5 -glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de in de urine uitgescheiden dosis vormen. Eliminatie: De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisme met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende abacavir dosis in de urine, de rest wordt geëlimineerd in de faeces. Speciale populaties Met verminderde leverfunctie: Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Analyse van veiligheidsgegevens ondersteunt het gebruik van abacavir 300 mg tweemaal daags bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie. Gegevens om een doseringsadvies voor patiënten met matig verminderde leverfunctie te ondersteunen, zijn momenteel niet beschikbaar. Daarom moet toediening van Ziagen aan deze patiënten worden vermeden. Ziagen is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Met verminderde nierfunctie: Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% wordt uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is er geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Uitgaande van de beperkte ervaring moet Ziagen worden vermeden bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium. Kinderen: Uit klinisch onderzoek blijkt dat abacavir snel en goed wordt geabsorbeerd uit de drank toegediend aan kinderen. De farmacokinetische parameters in kinderen zijn over het algemeen vergelijkbaar met die van volwassenen. Bij kinderen zien we een iets grotere variabiliteit in plasmaconcentraties. De dosering die in klinische studies werd gebruikt voor kinderen van 3 maanden tot 12 jaar, is 8 mg/kg tweemaal daags. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van abacavir bij kinderen aan te bevelen. Ouderen: de farmacokinetiek van abacavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. 17

18 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, activiteit in vitro in een humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muis-lymfoom-test en in de in vivo micronucleus-test. Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen. Deze resultaten duiden erop dat abacavir zowel in vivo als in vitro in hoge testconcentraties in geringe mate in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken. Er is op dit moment nog geen informatie over het tumorgene risico bij dieren en daarom moet ieder mogelijk risico voor de mens worden afgewogen tegen de verwachte voordelen van de behandeling. In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens. Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Sorbitol 70% Natriumsaccharine Natriumcitraat Citroenzuur watervrij Methylparahydroxybenzoaat Propylparahydroxybenzoaat Propyleenglycol Maltodextrine Melkzuur Natuurlijke glyceryltriacetaat Kunstmatige aardbeien-smaakstof Kunstmatige bananen-smaakstof Water (gezuiverd) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. De drank dient twee maanden na opening niet meer te worden gebruikt. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 30 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ziagen drank wordt geleverd in hoge-dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen met een kinderveilige sluiting, bevattende 240 ml drank. Een 10 ml polypropyleen doseerspuit voor oraal gebruik en een polyethyleen verbindingsstuk zijn ook in de verpakking aanwezig. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Een doseerspuit voor oraal gebruik wordt bijgeleverd voor het nauwkeurig afmeten van de voorgeschreven dosis van de drank. Gebruiksinstructies zijn in de verpakking bijgesloten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 18

19 Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 19

20 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 20