Hiv-behandeling bij kinderen

Transcriptie

1 Hiv-behandeling bij kinderen 6 Treatment of pediatric HIV infection Dr. S. Cohen 1, dr. H.J. Scherpbier 2 Samenvatting Sinds 1996 is het dankzij combinatie antiretrovirale therapie (cart) niet alleen mogelijk om hiv-geïnfecteerde kinderen op de korte termijn te laten overleven, maar ook om ze in de maatschappij functionerende volwassenen te laten worden. Momenteel zijn er in Nederland naar schatting hiv-geïnfecteerde patiënten in zorg, waaronder bijna 200 kinderen. De poliklinische benadering van hiv-geïnfecteerde kinderen is multidisciplinair, met een team bestaande uit kinderartsen, verpleegkundigen, psychologen en maatschappelijk werk. De cart is een combinatie van drie of vier antiretrovirale medicijnen die de replicatiecyclus van hiv op minstens twee verschillende manieren remmen. De aanbevolen cart-regimes wisselen per leeftijdscategorie, net zoals het moment waarop cart moet worden gestart. Dit laatste is ook afhankelijk van de klinische, virologische en immunologische status van het kind. Eén van de belangrijkste pijlers van de behandeling van kinderen met hiv is het bevorderen en controleren van therapietrouw. Naast de klinische en psychosociale gezondheid van het kind, wordt de behandeling elke drie tot zes maanden gemonitord met behulp van laboratoriumwaarden zoals de hiv-virale load, het CD4+ T-cel getal, en eventueel ook middels plasmaspiegels van de medicatie. Medicatie-gerelateerde toxiciteit wordt zowel klinisch als in het laboratorium gecontroleerd. (Tijdschr Infect 2015;10(6):168-75) Summary Since the introduction of combination antiretroviral therapy (cart) in 1996, it is not only possible for HIVinfected children to survive, but to become community-participating adults as well. Currently, approximately 18,000 HIV-infected patients are in care in The Netherlands, among whom almost 200 children. Care for HIV-infected children is multidisciplinary, and the team consists of paediatricians, nurses, psychologists and social workers. CART consists of three or four antiretroviral drugs, which inhibit the replication cycle of HIV in at least two different ways. Recommended cart-regimens are specific for age groups, as is the moment of cart initiation. The latter also depends on the clinical, virological and immunological status of the child. One of the key aspects of treatment of HIV in children is the improvement and control of therapy compliance. Besides evaluating the clinical and psychosocial health of HIV-infected children every three to six months, their treatment is monitored by HIV viral load, CD4+ T-cell count, and in some cases by therapeutic drug monitoring (primarily in plasma). Toxicity related to antiretroviral drugs is also regularly monitored. Inleiding In 1981 werden de eerste pediatrische gevallen met het kort daarvoor opgekomen Acquired Immune Deficiency Syndrome (aids) beschreven. Het waren kinderen die recente bloedtransfusies hadden ondergaan, en die zich net als volwassenen presenteerden met ernstige opportunistische infecties en een falend immuunsysteem. Eind 1982 werden ook neonaten zonder geschiedenis van bloedtransfusies, maar met moeders met de mysterieuze ziekte gemeld. 1 Snel daarna werd de verwekker van aids ontdekt; een retrovirus dat het humaan immunodeficiëntie virus (hiv) werd genoemd. In 1987 werd, na 1 arts-onderzoeker 2 kinderarts, Emma Kinderziekenhuis Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Correspondentie richten aan: mw. dr. S. Cohen, Emma Kinderziekenhuis Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, adres: s.cohen@amc.nl. Belangenconflict/financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: antiretrovirale therapie, hiv, kinderen. Keywords: antiretroviral therapy, children, HIV. Ontvangen 17 juli 2015, geaccepteerd 27 oktober

2 1 Figuur 1. Hoe antiretrovirale medicijnen de replicatie van het virus stoppen. Met toestemming van de illustrator dr. Thomas Splettstößer ( een angstige periode waarin het onbehandelbare hiv uitgroeide tot één van de grootste bedreigingen voor de wereldwijde volksgezondheid, het eerste antiretrovirale medicijn ontdekt. Het middel, zidovudine, kwam uit het Burroughs-Wellcome laboratorium waar het Nobelprijs-winnende duo Gertrude Elion en George Hitchings al jaren aan medicijnen tegen de replicatie van virussen zoals herpes simplex werkten. De eerste klinische studies wezen uit dat zidovudine een effectief levensverlengend antiretroviraal medicijn was, waarop de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het medicijn in 1987 in een versneld proces goedkeurde voor de behandeling van hiv bij volwassenen, en drie jaar later ook voor kinderen. 2 Helaas trad er binnen enkele weken tot maanden altijd resistentie op tegen zidovudine, waardoor behandelde patiënten alsnog overleden. Tussen 1987 en 1995 werden er nog drie antiretrovirale middelen ontwikkeld en goedgekeurd door de FDA, alle van dezelfde medicijn-klasse als zidovudine; de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTRs). De combinatie van twee NRTRs bleek effectiever tegen hiv dan zidovudine alleen, maar ook deze combinatie-regimes boden geen langdurige levensverlenging. 3,4 Volgend op het groeiende begrip van de structuur van hiv, werden nieuwe antiretrovirale middelen ontwikkeld die zich op verschillende onderdelen van de replicatiecyclus van het virus richtten; allereerst de proteaseremmers (PRs) en daarna de non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTRs). Als monotherapie boden ook deze medicijnen geen oplossing, maar in 1996 werden de eerste studies gepubliceerd die lieten zien dat een combinatie van twee NRTRs met een PR of een NNRTR, hiv op de lange termijn kon onderdrukken, en dat door het gebruik van deze zogenaamde combinatie antiretrovirale therapie (cart) zowel de incidentie van opportunistische infecties als de mortaliteit drastisch daalde. 5,6 Na NTRTs, NNRTRs en PRs werden er over de jaren nog meer antiretrovirale klassen ontwikkeld, waaronder de entreeremmers (voorkomen van entree van hiv in de cel) en integraseremmers (voorkomen van integratie van viraal DNA met het DNA van de gastheercel). Momenteel zijn er meer dan 25 medicijnen uit 5 klassen goedgekeurd voor de behandeling van hiv bij volwassenen (zie Figuur 1). 169

3 6 Epidemiologie Anno 2015 zijn er naar schatting 35 miljoen hiv-geïnfecteerde mensen op de wereld, waaronder ongeveer 3,2 miljoen kinderen. In Afrika (onder de Sahara) leeft verreweg het grootste deel van de geïnfecteerde kinderen (>90%). 8 Momenteel zijn er in Nederland hivgeïnfecteerde patiënten in zorg, waaronder bijna 200 kinderen ( De meeste kinderen (90%) worden perinataal besmet; dat wil zeggen in utero, rondom de bevalling, of als gevolg van borstvoeding. Maar ook horizontale transmissies komen voor bij kinderen, door bloedcontact, onveilig seksueel contact of intraveneus drugsgebruik (10%). Als zwangere vrouwen behandeld worden met cart, is de kans op besmetting van hun baby, die als aanvullende preventie van vier tot zes weken na de geboorte antiretrovirale middelen krijgt, lager dan 2%. 9,10 Het meest recente advies voor postnatale voeding is volledige flesvoeding in landen waar het verkrijgen van schoon water geen probleem is, maar in landen waar er geen garantie is op schoon water is, is volledige borstvoeding verreweg de beste keuze voor de neonaat, en krijgt de moeder cart gedurende de gehele borstvoedingsperiode (en in de meeste gevallen levenslang). 11 In 2004 werd in Nederland de standaard hiv-test in het eerste zwangerschapstrimester volgens de opt-out methode geïntroduceerd, wat een zeer snel dalend effect had op het aantal hiv-geïnfecteerde neonaten: al werden in Nederland tussen 2004 en 2015 toch nog enkele hivgeïnfecteerde neonaten geboren, bijvoorbeeld als gevolg van seroconversie in het tweede of derde trimester. 12 Standaarden De belangrijkste instanties die de richtlijnen voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde kinderen opstellen zijn de World Health Organization (WHO), de Pediatric European Network for the Treatment of AIDS (PENTA) en de US Department of Health and Human Services (DHHS). Deze richtlijnen worden regelmatig up-todate gebracht en zijn te vinden op de websites van de desbetreffende organisaties (zie Kader). De meest gebruikte richtlijn voor hiv-geïnfecteerde kinderen en adolescenten in Europa is de PENTArichtlijn. De belangrijkste informatie die deze richtlijn biedt is: 1. Wanneer cart moet worden gestart 2. Uit welke medicijnen de cart-regimes moeten bestaan 3. Hoe een kind gemonitord moet worden na het starten van therapie Regulering van antiretrovirale medicatie bij kinderen De goedkeuring van geneesmiddelen door de FDAof Europese Medicines Agency (EMA) gebeurt voor kinderen vaak later dan voor volwassenen. Dat betekent dat de effectiviteit en veiligheid van antiretrovirale medicijnen niet altijd meteen worden getest in kinderpopulaties, en dat sommige middelen lang off-label worden voorgeschreven (bijvoorbeeld vijftien jaar bij het veelgebruikte Efavirenz), zie Tabel 1, pagina 171). Bij off-label medicatie voor kinderen wordt de dosering doorgaans bepaald aan de hand van volwassen doseringen, ook al is bekend dat kinderen qua farmacodynamiek en -kinetiek niet simpelweg kleine volwassenen zijn. Deze methode kan daarom leiden tot zowel onder- als overdosering van een medicijn, en daarmee tot onnodige virale resistentie of toxiciteit. 7 Sinds 2007 is het voor farmaceutische bedrijven dan ook verplicht om een Pediatric Investigation Plan (PIP) in te leveren als ze een medicijn willen laten goedkeuren voor de markt. Een PIP is een onderzoeksplan om de veiligheid en effectiviteit van het medicijn op korte termijn ook in kinderen te testen, wat een duidelijke versnelling van goedkeuringen voor kinderen met zich mee heeft gebracht. Wanneer starten met cart? Grote studies uit Europa, Afrika en Azië hebben laten zien dat zo vroeg mogelijk starten met cart een betere klinische, virologische en immunologische uitkomst geeft dan het uitstellen tot een bepaalde klinische, immunologische of virologische ondergrens is bereikt Daarom moet bij alle kinderen die in hun eerste levensjaar gediagnosticeerd worden met hiv direct worden gestart met antiretrovirale therapie, ongeacht hun klinische, immunologische en virologische toestand. Bij kinderen ouder dan één jaar is het bewijs minder eenduidig, maar moet zeker worden gestart met therapie voordat het CD4+ T-cel getal de leeftijdsgebonden grens heeft bereikt, of als ze klinisch ziek zijn (met een WHO stadium 3 of 4-diagnose). De leeftijdsgebonden grens WHO: PENTA: DHHS: 170

4 Tabel 1. Beschikbare antiretrovirale therapie en datum van FDA-goedkeuring. Antiretroviraal geneesmiddel Farmaceutisch bedrijf FDA goedkeuring Volwassenen Kinderen Goedgekeurd vanaf Tijd tot goedkeuring voor kinderen NRTRs zidovudine Glaxo Smith Kline >6 weken 3 didanosine Bristol-Meyers-Squibb >3 maanden 10 stavudine Bristol-Meyers-Squibb >3 maanden 7 lamivudine ViiV healthcare >3 maanden 5 abacavir ViiV healthcare >3 maanden 0 tenofovir Gilead Sciences >2 jaar 10 Emtricitabine Gilead Sciences >geboorte 3 NNRTRs nevirapine Boehringer Ingelheim >15 dagen 5 efavirenz Merck >3 jaar 15 delavirdine ViiV healthcare etravirine Janssen-Cilag >6 jaar 4 rilpivirine Janssen-Cilag Proteaseremmers indinavir Merck ritonavir Abbvie >1 maand 9 nelfinavir ViiV healthcare >2 jaar 6 saquinavir Roche lopinavir/ritonavir Abbvie >2 weken 8 fosamprenavir ViiV healthcare >6 maanden 9 atazanavir Bristol-Meyers-Squibb >6 jaar 5 tipranavir Boehringer Ingelheim >2 jaar 3 darunavir Janssen-Cilag >3 jaar 2 Integraseremmers raltegravir Merck >4 weken 4 dolutegravir ViiV Healthcare >12 jaar 0 elvitegravir Gilead Entree/Fusie-remmers enfuvirtide Roche >6 jaar 0 maraviroc ViiV healthcare FDA: Food and Drug Administration NRTRs: Nucleos(t)ide reverse transcriptaseremmers NNRTIs: Non-Nucleoside reverse transcriptaseremmers. Bronnen: / / 171

5 6 Tabel 2. Eerstelijns cart voor kinderen. Leeftijd <1 jaar 1-3 jaar 3-6 jaar 6-12 jaar >12 jaar Voorkeursregime Backbone ABC^+3TC (+ZDV*) ABC^+3TC (+ZDV**) ABC^+ 3TC ABC^ + 3TC ABC^ + 3TC*** of TDF + FTC Base LPV/r of NVP LPV/r of NVP LPV/r of EFV ATV/r of EFV ATV/r, DRV/r of EFV Alternatief Regime Backbone ZDV + 3TC ZDV + 3TC ZDV+3TC of TDF+3TC/FTC ZDV+3TC of TDF+3TC/FTC ABC^+3TC Base LPV/r of NVP LPV/r of NVP NVP of DRV/r NVP, LPV/r of DRV/r NVP, LPV/r, RAL, DTG of ABC/3TC Vertaald uit de PENTA-richtlijnen voor de behandeling van hiv bij kinderen, Afkortingen: ABC: abacavir 3TC: lamivudine ZDV: zidovudine LPR/r: lopinavir/ritonavir NVP: nevirapine EFV: Efavirenz ATV/r: atazanavir/ritonavir DRV/r: darunavir/ritonavir TDF: tenofovir FTC: emtricitabine. * in het geval van NVP als base ** in het geval van NVP en bij hoge virale load of verdenking op hiv in centraal zenuwstelsel *** als de virale load lager dan 10 5 kopieen/ml is ^: voor het starten met ABC moet worden getest op humaan leukocyten antigeen (HLA) B*5701: als deze test positief is, moet een alternatief middel worden gestart. : alleen in uitzonderlijke gevallen van toxiciteit of overgedragen resistentie kan raltegravir (een integraseremmer) als eerstelijns medicatie worden gestart. voor CD4+ T-cellen is belangrijk omdat dit getal in de eerste levensjaren een fysiologische verandering ondergaat; bij jongere kinderen is het getal veel hoger, waardoor de grens die voor oudere kinderen en volwassenen aangehouden wordt relatief veel te laag is. 16 Voor kinderen tussen de één en drie jaar is deze grens 1000-, en voor kinderen tussen de drie en vijf jaar 750 cellen/μl. 17 Bij kinderen die ouder dan één jaar zijn wordt sterk aangeraden te overwegen om cart te starten als hun hiv-virale load meer dan kopieën/ml is, als er enige klinische symptomen van hiv zijn, als er een hepatitis B-virus co-infectie bestaat, of als ze seksueel actief zijn ter preventie van transmissie. Andere redenen om te starten met therapie bij oudere kinderen zijn een co-infectie met Mycobacterium Tuberculosis, trombocytopenie, maligniteit, puberteits- of groeiachterstand, cognitieve problemen of ontwikkelingsachterstand, en zwangerschap. Bij de keuze om cart te beginnen is het belangrijk te overwegen of het kind (en bij een jong kind de familie) in staat is om therapietrouw te zijn. Het risico op therapieresistentie is soms groter dan het risico horende bij uitstellen van therapie tot een gezin in staat wordt geacht de verantwoordelijkheid van dagelijkse medicatie te dragen. In Nederland wordt soms thuiszorg of zelfs bureau jeugdzorg ingeschakeld als een kind met een behandelindicatie bij herhaling therapie-ontrouw blijkt te zijn. Welke medicijnen worden gebruikt? Zoals te zien in Tabel 1, bestaan er tegenwoordig meer dan 25 antiretrovirale medicijnen uit 5 verschillende klassen. Een effectief antiretroviraal regime is altijd een combinatie van een zogenaamde backbone - bestaande uit twee of drie NRTRs, en een base - bestaande uit 1 PR of een NNRTR. Het eerste regime dat gestart wordt bij een kind is het eerstelijns regime (zie Tabel 2). Er kan om verschillende redenen gekozen worden voor de overstap naar een ander regime, waaronder bijwerkingen en toxiciteit, virale resistentie, of het versimpelen van het regime (bijvoorbeeld van tweemaal daags naar éénmaal daags, of minder pillen per dag). Voor kinderen jonger dan drie jaar moet allereerst worden gekeken of er getracht is om perinatale moederkind transmissie te voorkomen met de NNRTR nevirapine, aangezien er een grote kans op ontwikkeling van resistentie tegen dit middel is als het kind antiretrovirale profylaxe heeft gehad. Daarom zal bij kinderen met deze voorgeschiedenis worden gestart met twee NRTRs (met als opties abacavir, lamivudine en zidovudine) en lopinavir/ritonavir (een zogenaamde boosted PR). Kinderen waarbij niet is getracht moeder-kind transmissie te voorkomen met nevirapine mogen starten met bovenstaand regime, maar ook met twee of drie NRTRs in combinatie met nevirapine. Drie NRTRs wordt in dit geval aangeraden bij alle kinderen onder de 172

6 Tabel 3. Korte- en langeretermijnbijwerkingen beschreven bij eerstelijns antiretrovirale middelen. Bijwerking Neuropsychiatrische symptomen Neuropathie Hoofdpijn Misselijkheid en braken Antiretroviraal medicijn EFV, ATV ZDV Alle ARVs Alle ARVs, met name ZDV en PRs bepaald bij het kind, en wordt nevirapine vermeden. Alle medicijnen voor zuigelingen worden in siroopvorm voorgeschreven. Wel wordt een kind zo snel mogelijk overgezet op tabletten, maar altijd afhankelijk van de capaciteiten van het kind en in goed overleg met ouders. Kinderen boven de drie jaar mogen starten met een NNRTR (voorkeur gaat uit naar efavirenz) of een boosted PR (lopinavir/ritonavir onder de zes jaar, en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir boven de zes jaar). Als backbone wordt bij hen abacavir + lamivudine aangeraden, en tenofovir + emtricitabine bij kinderen boven de twaalf jaar. Diarree Pancreatitis Levertoxiciteit Hyperbilirubinemie Niertoxiciteit Myopathie Osteoporose Ernstige dermatologische problemen (bijvoorbeeld TEN of SJS) Huiduitslag Systemische hypersensitieve reactie Lipodystrofie Dyslipidemie Anemie, granulocytopenie, neutropenie PRs, m.n. LPV/r RAL Alle ARVs, met name nevirapine ATV TDF, ATV ZDV PRs, TDF Alle ARVs, met nameprs en TDF Alle ARVs, met name NRTRs ABC, NVP PRs, EFV, ZDV PRs, NRTRs, NNRTRs (EFV>NVP) ZDV Afkortingen: ABC: abacavir. 3TC: lamivudine ZDV: zidovudine LPR/r: lopinavir/ritonavir NVP: nevirapine EFV: Efavirenz ATV/r: atazanavir/ritonavir DRV/r: darunavir/ritonavir. TDF: tenofovir FTC: emtricitabine TEN: toxische epidermale necrolyse SJS: Stevens-Johnson Syndroom PR: proteaseremmer. NRTR: nucleoside reverse transcriptaseremmers NNRTR: non-nucleoside reverse transcriptaseremmers. Voor een complete lijst van bijwerkingen: één jaar, bij een zeer hoge virale load (> kopieën/ ml), en bij verdenking op hiv in het centraal zenuwstelsel. Als een kind geadopteerd is en er daarom weinig of niets bekend is over profylaxe bij moeder, wordt er bij een detecteerbare virale load een resistentiepatroon Tweedelijns regimes voor kinderen Virologisch falen wordt gedefinieerd als een virale load in twee opeenvolgende bloedmonsters detecteerbaar is (>40 kopieën/ml). Als de virale load detecteerbaar is, maar onder de 400 kopieën/ml, noemt men dat een blip. Als bij een blip binnen vier weken weer een resuppressie van het virus wordt bereikt, wordt dit niet gezien als therapiefalen. Faalt een kind daadwerkelijk, dan moet allereerst worden bekeken waarom. De meest voorkomende reden van falen is therapie-ontrouw. De prevalentie van virologisch falen in kinderen met hiv verschilt per studie (15-50%), maar is merendeels geassocieerd met therapie-ontrouw en irregulaire poliklinische bezoeken. 18,19 Bij virologisch falen moet dit dan ook meteen worden besproken met de patiënt en familie, waarna hulp bij het innemen van therapie kan worden ingeschakeld, bijvoorbeeld in de vorm van daily observed therapy (DOT) door thuiszorg-verpleegkundigen. Ook zal er in het geval van therapie falen een cartresistentiepatroon worden bepaald. Voor het starten van cart wordt ook al een eerste hiv-genotypering uitgevoerd, wat kan voorkomen dat er een eerstelijns regime wordt gestart waar het virus al resistent tegen is. Het bepalen van het resistentiepatroon tijdens therapiefalen is belangrijk voor de keuze van het tweedelijns middel. Een kind zal pas op een tweedelijns regime worden gezet als zeker is dat het niet aan therapietrouw ligt; dit is anders dan bij volwassenen, bij wie veel eerder zal worden geswitcht. De reden daarvoor is hoofdzakelijk dat kinderen nog hun hele leven voor zich hebben, en dat het te snel wisselen van therapie zal leiden tot te weinig opties voor behandeling later in het leven. Voor opties voor tweedelijns regimes verwijzen wij u naar de PENTA-richtlijnen. Toxiciteit en bijwerkingen Veel antiretrovirale middelen hebben zowel korte- als langetermijnbijwerkingen. Sommige middelen zijn als 173

7 6 gevolg van deze bijwerkingen uit de richtlijnen gehaald, zoals stavudine (lactaatacidose, lipoatrofie en dyslipidemie) en didanosine (pancreatitis, neuropathie, hepatotoxiciteit). Tabel 3 laat de meest voorkomende bijwerkingen van antiretrovirale medicijnen zien die momenteel gelden als eerstelijns cart voor kinderen. Over het algemeen zijn het type bijwerkingen van de verschillende medicijnen vergelijkbaar tussen kinderen en volwassenen. Maar sommige antiretrovirale medicijnen zijn meer toxisch voor kinderen dan voor volwassenen, zoals indinavir wat bij kinderen een hogere prevalentie van nierstenen geeft. Indinavir wordt in Nederland niet meer gebruikt; maar in ontwikkelingslanden wordt het bij gebrek aan beter nog wel voorgeschreven. Interacties met comedicatie Antiretrovirale medicatie kan interacties met verschillende medicijnen vertonen, meestal door inhibitie of inductie van het cytochroom P450. Dit kan leiden tot veranderingen in antiretrovirale medicatiespiegels, en daarmee tot toxiciteit of juist onderdosering en therapiefalen of zelfs virale resistentie. Interacties kunnen bijvoorbeeld voorkomen bij de anticonceptiepil, anti-epileptica, statines en antidepressiva. Een manier om onderdosering op te sporen is Therapeutic Drug Monitoring (TDM), een methode waarbij de plasmaspiegels van verschillende antiretrovirale medicijnen worden gemeten tijdens de behandeling. TDM staat niet als standaard in de richtlijnen voor monitoring van kinderen met hiv, maar wordt in de Nederlandse setting bijvoorbeeld ingezet bij kinderen waar de klinische respons op cart anders is dan verwacht, wanneer er sprake is van therapiefalen, of als een kind medicatie gebruikt die potentieel interacties kan geven met cart. 20 Hoe wordt een kind dat behandeld wordt voor hiv gemonitord? Het doel van cart is allereerst het voorkomen van hiv-ziekteprogressie, het onderdrukken van virale replicatie en het op peil brengen en houden van de CD4+ T-cel compartiment. Daarom worden hiv-geïnfecteerde kinderen zowel klinisch, virologisch als immunologisch gemonitord. Klinisch en multidisciplinair Na het starten van cart komt een hiv-geïnfecteerd kind de eerste maanden frequent op de polikliniek. Daar wordt het samen met de ouder(s) door een multidisciplinair team gezien, bestaande uit kinderartsen, hiv-specialistische verpleegkundigen, en zo nodig psychologen en maatschappelijk werk. Er wordt lichamelijk onderzoek gedaan, en besproken hoe het in het algemeen met het kind gaat (bijvoorbeeld op school, psychologisch, en in de thuissituatie). Als een kind daar aan toe is (en bij voorkeur vóór de twaalfde verjaardag), wordt begonnen met disclosure ; wat betekent dat aan het kind wordt uitgelegd wat hiv is, hoe het kind hieraan komt, en hoe en waarom hiv voor de rest van zijn of haar leven behandeld zal worden. Disclosure is een belangrijk aspect voor therapietrouw; als een kind goed begrijpt waarom cart zo nauwkeurig moet worden ingenomen, zal het kind dat ook beter doen. 21 Er bestaan verschillende benaderingen om therapietrouw te bevorderen; middels het starten van thuiszorg of andere hulp bij (verdenking op) niet goed innemen van therapie, of juist middels een beloning bij het goed zelf innemen van cart. 22 Laboratorium Een maand na het starten wordt gekeken of de virale load is gedaald, daarna zal de virale load elke drie maanden worden gemeten. Dit wordt gedaan middels de hiv-rna Polymerase Chain Reaction (PCR)-test. Daarnaast zal het CD4+ T-cel getal worden bepaald, maar dat mag minder frequent dan de hiv-virale load (ongeveer elk half jaar). Elke drie tot zes maanden zal ook worden gekeken naar cart-gerelateerde toxiciteit, door middel van bloedbeeld, elektrolyten, lipidenspectrum, creatinine en leverenzymen. Conclusie Hiv-geïnfecteerde kinderen kunnen dankzij cart niet alleen overleven, maar in de maatschappij functionerende volwassenen worden. De behandeling van hiv bij kinderen is zoals bij volwassenen gericht op het onderdrukken van virale replicatie, het behouden van een goed immuunsysteem en het voorkomen van hivziekteprogressie. Therapietrouw is een van de belangrijkste onderdelen van behandeling, onder andere voor het voorkomen van virale resistentie en het behouden van zo veel mogelijk behandelingsopties voor later in het leven. De behandeling van hiv-geïnfecteerde kinderen is multidisciplinair, en beoogt daarmee het kind niet alleen fysiek, maar ook psychosociaal gezien zo gezond mogelijk volwassen te laten worden. Referenties 1. CDC. Unexplained immunodeficiency and opportunistic infections in infants- New York, New Jersey, California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982;31(49): Fischl MA, et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987;317(4): DELTA coordinating Committee. Delta: a randomised double-blind controlled 174

8 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Eerstelijns cart voor kinderen bestaat uit twee of drie nucleos(t)ide reverse transcriptaseremmers en één proteaseremmer of één non-nucleoside reverse transcriptaseremmer. 2. Therapietrouw is een van de belangrijkste pijlers in de behandeling van hiv-geïnfecteerde kinderen. 3. Hiv-resistentiepatronen worden bepaald voor het starten met therapie, maar ook als er sprake is van detecteerbare virale load tijdens cart. 4. CART bij kinderen is maatwerk: de dosering wordt bepaald op lichaamsgewicht en oppervlakte, en op geleide van plasmaspiegels. 5. Multidisciplinaire zorg is belangrijk voor de totale zorg van het hiv-geïnfecteerde kind. trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Delta Coordinating Committee. Lancet 1996;348(9023): Brun-Vézinet F, et al. HIV-1 viral load, phenotype, and resistance in a subset of drug-naive participants from the Delta trial. Lancet 1997;350: Montaner JS, et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial. Italy, The Netherlands, Canada and Australia Study. JAMA 1998;279(12): Palella FJ, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998;338(13): Fernández-Cooke E, et al. Description and consequences of prescribing offlabel antiretrovirals in the Madrid Cohort of HIV-infected children over a quarter of a century ( ). Antivir Ther 2015; Epub ahead of print. 8. UNAIDS. Report on the Global AIDS epidemic, Mepham SO, et al. Prevention of mother-to-child transmission of HIV in resource-rich and -poor settings. BJOG 2011;118(2): Connor EM, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. N Engl J Med 1994;331(18): World Health Organization. The use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection, Cohen S, et al. Long-term response to combination antiretroviral therapy in HIV-infected children in the Netherlands registered from 1996 to AIDS 2013;27: Violari A, et al. Early antiretroviral therapy and mortality among HIV-infected infants. N Engl J Med 2008;359: Goetghebuer T, et al. Effect of early antiretroviral therapy on the risk of AIDS/ death in HIV-infected infants. AIDS 2009;23: Puthanakit T, et al. Early versus deferred antiretroviral therapy for children older than 1 year infected with HIV (PREDICT): a multicentre, randomised, openlabel trial. Lancet Infect Dis 2012;12: Bunders M. Age-Related Standards for Total Lymphocyte, CD4+ and CD8+ T Cell Counts in Children Born in Europe. Pediatr Infect Dis J 2005;24: Bamford A, et al. Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA) guidelines for treatment of paediatric HIV-1 infection 2015: optimizing health in preparation for adult life. HIV Med 2015; Epub ahead of print. 18. Zoufaly A, et al. Prevalence and determinants of virological failure in HIVinfected children on antiretroviral therapy in rural Cameroon: a cross-sectional study. Antivir Ther 2013;18: Penazzato M, et al. Optimisation of antiretroviral therapy in HIV-infected children under 3 years of age. Cochrane Database Syst Rev 2014;5:CD Burger DM. The role of therapeutic drug monitoring in pediatric HIV/AIDS. Ther Drug Monit 2010;32: Kim S-H, et al. Adherence to antiretroviral therapy in adolescents living with HIV: systematic review and meta-analysis. AIDS 2014;28: Van der Plas A, et al. The effect of different intervention programs on treatment adherence of HIV-infected children, a retrospective study. AIDS Care 2013;25: