Magnesium als neuroprotectivum bij subarachnoïdale bloeding (deel I): acute ischemie

Transcriptie

1 N E U R O C H I R U R G I E Magnesium als neuroprotectivum bij subarachnoïdale bloeding (deel I): acute ischemie T R E F W O O R D E N S UBARACHNOÏDALE BLOEDING; MAGNE- SIUM; NEUROPROTECTIE; ISCHEMIE. door W.M. van den Bergh en G.J.E. Rinkel Samenvatting De uitkomst na een subarachnoïdale bloeding ten gevolge van een geruptureerd aneurysma is matig en de mogelijkheden tot therapeutische behandeling (nimodipine en een ruim vocht beleid) beperkt. Magnesium heeft een dempende werking op de excitotoire en andere pathofysiologische processen na een subarachnoïdale bloeding. Indien tijdig gestart kan worden met behandelen, kan magnesium de uitkomst na een subarachnoïdale bloeding verbeteren door het beperken van de initiële cerebrale ischemie. (Tijdschr Neurol Neurochir 2004;105(5): ) Inleiding Ischemie speelt een cruciale rol in het ontstaan van hersenschade na een subarachnoïdale bloeding ten gevolge van een geruptureerd aneurysma. De hoge intracraniële druk en acute vasoconstrictie welke direct na de bloeding ontstaan, kunnen leiden tot een persfusiestilstand en acute cerebrale ischemie. Deze acute gevolgen van een subarachnoïdale bloeding zijn ook van invloed op de kans op het ontstaan van secundaire ischemie. Een insteek voor de verbetering van de uitkomst na een subarachnoïdale bloeding is dan ook het voorkomen van ischemie, dan wel het beperken van de gevolgen van ischemie (neuroprotectie). In dit artikel wordt de mogelijke rol van magnesium als neuroprotectivum belicht aan de hand van een bespreking van de pathofysiologische processen die optreden na een subarachnoïdale bloeding. Hierbij wordt een verdeling gemaakt tussen de processen die verantwoordelijk zijn voor de acute ischemische schade, zoals excitotoxiciteit en calciuminflux, en processen die betrokken zijn bij het ontstaan van secundaire ischemie, welke in een separaat artikel (deel II) worden besproken. Magnesium De naam magnesium is afkomstig van het Magnesia district, een deel van Ionia in het oude Griekenland. Op die plaats werd magnesiumsteen (talk) voor het eerst verkregen. Het element magnesium (Mg, atoomnummer 12) is met een atoommassa van 24,32 Dalton het lichtste metaal. In het menselijk lichaam is magnesium betrokken bij de activatie van meer dan 300 enzymen, waaronder alle ATPafhankelijk reacties. 1,2 Magnesium heeft een stabiliserende werking op de DNA-structuur en de transcriptie van DNA naar RNA. Neuroprotectie door magnesium in experimentele subarachnoïdale bloeding Voorbehandeling met magnesiumsulfaat in een experimenteel subarachnoïdaal bloedingmodel bij de rat geeft een significante vermindering van het cerebrale-laesievolume van 60%. 3 Deze infarctreductie gaat gepaard met een vermindering van de duur van de ischemische depolarisaties. Het behoud van de membraanpotentiaal is een mogelijke verklaring voor de neuroprotectieve werking van magnesium na een subarachnoïdale bloeding. De pathofysiologie van een subarachnoïdale bloeding Op het moment van een subarachnoïdale bloeding ten gevolge van een geruptureerd aneurysma spuit het bloed onder arteriële druk in de intracraniële ruimte. De intracraniële druk stijgt tot aan het niveau van de arteriële druk. Ondanks een reflectoire stijging van die arteriële druk, daalt de cerebrale perfusiedruk, mede als gevolg van cerebrale vasoconstrictie. Het nettoresultaat is een daling van de cerebrale bloedtoevoer, hetgeen kan leiden tot een intracraniële circulatiestilstand. Deze circulatiestilstand is bevorderlijk voor het stoppen van de bloeding, maar kan bewusteloosheid en eventueel overlijden tot gevolg hebben

2 Figuur 1. Neuronale ischemische cascade, invloed op bloedvat in de acute en chronische fase na een subarachnoïdale bloeding en de rol van magnesium. Afkortingen ADP=adenosine-difosfaat; ATP=adenosine-trifosfaat; CBF= cerebral blood flow ; CPP= cerebral perfussion pressure ; enos=endotheliaal stikstofmonoxidesynthetase; ET-1=endotheline-1; Hb=hemoglobine; ICP= intracranial pressure ; inos=immunologisch ( inducable ) stikstofmonoxidesynthetase; nnos=neuronaal stikstofmonoxidesynthetase; NO=stikstofmonoxide; oxy- Hb=oxyhemoglobine; Pg=prostaglandine; Tx=thromboxaan. Rol magnesium (aangegeven door diamantvormig MG): Neuronale synaps: Magnesium vermindert de afgifte van glutamaat. Magnesium behoudt de membraanpotentiaal door blokkade van natriumkanalen. Magnesium blokkeert de NMDA-receptor. Magnesium blokkeert de calciuminflux. Intracellulair: Magnesium vermindert de mitochondriale calciumopslag. Magnesium behoudt de oxidatieve fosforylatie in mitochondriën. Magnesium vermindert corticale inos-activiteit. Magnesium vermindert de mitochondriale aanmaak van vrije radicalen. Magnesium voorkomt apoptose. Endotheel: Magnesiumtekort vermindert de afgifte van endotheliaal NO. Magnesium beschermt endotheelcellen tegen de cytotoxische werking van radicalen. Magnesium werkt vasodilaterend. Ontstekingsreactie: Magnesium vermindert de ontstekingsreactie. Magnesium remt de productie van endotheline. Magnesium maakt de vasoconstrictieve werking van endotheline volledig ongedaan. Magnesium beperkt de toegenomen permeabiliteit van de bloedhersenbarrière. Eicosanoiden en thrombocytenaggregatie: Magnesium heeft een remmende werking op fosfolipide A2 en heeft daardoor een membraanbeschermend effect. Magnesium inhibeert agonisten van thrombocytenaggregatie zoals thromboxaan. Magnesium antagoneert prostaglandine-geïnduceerde vaatspasme. Magnesium vermindert de thrombocytenaggregatie en thrombusvorming. De ischemische cascade Excitotoxiciteit en calciuminflux Excitotoxiciteit is een begrip dat gebruikt wordt om de biochemische gebeurtenissen die leiden tot celdood in verscheidene neurodegeneratieve aandoeningen te verklaren. Excitotoxiciteit speelt ook een rol in de pathogenese van ischemische hersenschade. 7 Hoge concentraties extracellulair glutamaat leiden via overstimulatie van excitotoire aminozuurreceptoren tot celdood. Direct na een subarachnoïdale bloeding ontstaat er een uitstoot van het excitotoire aminozuur glutamaat vanuit de presynaptische vesikels. Dit leidt in 40 minuten tot een stijging van het extracellulaire glutamaat in de synaps tot 600%. 4 Deze stijging blijft tot 60 minuten na de bloeding aanwezig. 231 VOL. 105 NR TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE

3 Hoe sterker de reductie in Cerebral Blood Flow (CBF) na een subarachnoïdale bloeding, des te hoger het glutamaatgehalte. De belangrijkste postsynaptische receptor voor glutamaat is de N-methyl-D-aspartate (NMDA-) receptor. Bij het NMDA-receptorcomplex is er sprake van een ligand-geleid ion-kanaal voor de kationen Na +, K + en Ca 2+ met receptoren voor glutamaat. Membraandepolarisatie veroorzaakt de opening van de voltageafhankelijke Ca 2+ -kanalen en ontdoet de NMDA-receptor van zijn magnesium- kurk. Hierdoor is het NMDA-receptorkanaal, na activering door glutamaat, ook voor Ca 2+ permeabel. De daaropvolgende stijging van de intracellulaire calciumconcentratie is op zichzelf al genoeg om neuronale sterfte te induceren. Stijging van [Ca 2+ ]i heeft een metabole ontregeling tot gevolg door ongewenste activering van afbrekende enzymen. Het resultaat is een massale destructie van membranen en macromoleculen. Tezamen met excessieve mitochondriële Ca 2+ -opslag en vrije-radicalenproductie resulteert dit in relatief snelle necrose. 8 Een tekort aan extracellulair magnesium kan zelf de excitotoire reactie initiëren. 9 Magnesium biedt verschillende mogelijkheden tot therapeutische interventie in de excitotoxische cascade. Magnesium blokkeert de voltage-afhankelijke natriumkanalen en vermindert op die wijze de natriuminflux en de daaropvolgende membraandepolarisatie. 3,10 Hierdoor wordt tevens de functie van de natrium-afhankelijke glutamaat transporters behouden, die de heropname van glutamaat bepalen. 11 Omdat magnesium ook de afgifte van glutamaat inhibeert, snijdt het mes aan twee kanten voor wat betreft het bijdragen aan een lagere extracellulaire glutamaatconcentratie. 12,13 Magnesium is competitief met zowel de voltageafhankelijke calciumkanalen als het NMDA-geactiveerde calciumkanaal. 14 De blokkade voorkomt calciuminflux en het in gang zetten van secundaire neuronale schade. Mogelijk heeft magnesium ook een preventieve rol in neuronale apoptose, terwijl een magnesiumtekort apoptose in de hand werkt. 15 Magnesium en stikstofmonoxide (NO) Een verhoogde intracellulaire Ca 2+ -concentratie activeert calmoduline, dat op zijn beurt de formatie van stikstofmonoxide (NO) door het enzym stikstofmonoxidesynthetase (NOS) stimuleert. Het vrije radicaal NO speelt afhankelijk van zijn cellulaire bron een ambivalente rol in de pathofysiologie van cerebrale ischemie. NO, gevormd door de neuronale (nnos) en immunologische ( inducable inos) isoformen van NOS, is schadelijk voor het ischemische brein. Echter endotheliale NOS (enos-) activiteit werkt juist beschermend. 16 Dit heeft waarschijnlijk ook te maken met de concentraties geproduceerd NO; inos kan keer meer NO produceren dan enos. 17 Schadelijke eigenschappen van NO zijn onder meer de mobilisatie van ijzervoorraden en inductie van oxidatieve schade. Door binding van het zuurstofradicaal superoxide (O 2 -) met NO wordt peroxynitriet gevormd dat de mitochondriale ademhalingsketen inhibeert. Daarbij brengt NO schade toe aan het DNA en inhibeert het de DNA-synthese. Afhankelijk van zijn concentraties induceert NO neuronale necrose of apoptose. Anderzijds kan NO in lage concentraties de kans op ischemische schade reduceren. Het inhibeert thrombocytenadhesie en -aggregatie en induceert endotheline-afhankelijke vasodilatatie. Daarmee verbetert NO de cerebrale bloeddoorstroming. NO inhibeert NMDA-receptoractivatie en de daarmee gepaard gaande stijging in intracellulair Ca 2+. In tegenstelling tot cerebrale ischemie ten gevolge van thrombo-embolische processen of carotisocclusie waarbij het intracerebrale NO stijgt, is er na een subarachnoïdale bloeding juist sprake van een acute daling van NO, met een herstel in minuten. 18 Dit is niet het gevolg van NOS-inhibitie, maar doordat NO in de subarachnoïdale ruimte wordt geabsorbeerd door hemoglobine en wordt omgezet tot nitraat. 19 Deze initiële daling van NO kan leiden tot verminderde endotheel-gemedieerde vasodilatatie en daardoor vaatspasme en vermindering van de CBF. Magnesium vermindert de corticale nnos-activiteit in verschillende modellen van experimentele ischemie. 20 Magnesium vermindert mogelijk de inflammatoire respons en dus de daarmee gepaard gaande productie van NO door inos. 21 Een tekort aan magnesium vermindert de afgifte van endotheliaal NO. Op deze wijze zou hypomagnesiëmie vasoconstrictie kunnen induceren. 22 Magnesium en vrije radicalen Gedurende ischemie leidt de ontkoppeling tussen oxidatieve fosforylering en ATP-synthese, alsmede de aanwezigheid van vrij ijzer in het subarachnoïdale bloed, tot een toename van de aanmaak van reactieve zuurstofsoorten, met name superoxide (O 2 -), en andere vrije radicalen. Vrije radicalen veroorzaken lipide-peroxydatie, microvasculaire disfunctie en brengen schade toe aan enzymen en nucleïnezuren. Op die manier versterken vrije radicalen de effecten van ischemie. 232

4 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Magnesium vervult een essentiële rol in de cellulaire fysiologie. 2 Magnesium beschermt het cerebrale weefsel door zijn remmende werking op pathofysiologische processen gedurende ischemie. 3 Er is nog geen klinisch bewijs voor de neuroprotectiviteit van magnesium bij subarachnoïdale bloeding. Magnesium vermindert de aanmaak van vrije radicalen, mogelijk door inhibitie van NADP-oxidase en in mindere mate door het wegvangen van vrije radicalen. 23 Overigens verbetert magnesium de capaciteit van de mitochondriën om vrije radicalen weg te vangen. Daarbij beschermt magnesium endotheelcellen tegen de cytotoxische werking van radicalen. 24 Magnesium en de mitochondriën De belangrijkste functie van het mitochondrion is het koppelen van oxidatie (van NADH en FADH 2 ) aan fosforylatie (van ATP). Magnesium speelt een belangrijke rol in de oxidatieve fosforylering, aangezien het betrokken is bij meerdere enzymreacties van de glycolyse en de Krebs-cyclus. Ook bij de afgifte van energie is magnesium essentieel. De energie die het ATP kan leveren komt namelijk vrij door de overdracht van een fosforylgroep aan een acceptor, waarbij magnesium benodigd is. Mitochondriën functioneren minder na een subarachnoïdale bloeding, mogelijk als gevolg van de door ischemie geïnduceerde lage intracellulaire ph-waarde, hoge intracellulaire Ca 2+ en oxidatieve stress. 25 Mitochondriale disfunctie kan acute celdood veroorzaken, maar kan, indien het beperkt blijft tot relatief kleine en reversibele mitochondriale veranderingen (mitochondriële stress), het proces van apoptose initiëren, zonder het niveau te halen van metabool falen, wat direct necrose zou induceren. Disfunctie van mitochondriën is onder meer het gevolg van een toename van de mitochondriale permeabiliteit door het opengaan van een grote porie, de mitochondriale overgang, in de binnenste membraan. De grootte van de opening wordt verhoogd door calcium en verlaagd door magnesium. In ischemische situaties, waarin deze porie door calciuminflux wordt geopend, kan magnesium op deze wijze een beschermende rol spelen. 26 Magnesium vermindert de Ca 2+ -ophoping door het verminderen van de Ca 2+ -influx en houdt op die wijze de mitochondriale membraanpotentiaal in stand. 26 Tevens is magnesium in staat om onder ischemische omstandigheden het proces van mitochondriale oxidatieve fosforylering in stand houden. Op die manier blijft er genoeg ATP voorhanden om de calciumpompen het intra- en extramitochondriale evenwicht te laten behouden. 13,27,28 Een belangrijke reden waarom magnesium het (post-)ischemische weefsel beschermt, kan het behoud van mitochondriën zijn. 29 Het effect van magnesium op de disfunctie van mitochondriën na een subarachnoïdale bloeding is, voor zover bekend, nog niet expliciet onderzocht. Conclusie De neuroprotectieve werking van magnesium in de acute fase na een subarachnoïdale bloeding zoals die is aangetoond in experimentele studies, wordt mogelijk verklaard door het effect van magnesium op de calciuminflux, de invloed op het NO-metabolisme, de remmende en beschermende werking op vrije radicalen en het behoud van de mitochondriale functie. Lopende en toekomstige klinische trials zullen moeten uitwijzen of er inderdaad een gunstig klinisch effect van magnesium kan worden aangetoond en of dat neuroprotectieve effect mede bepaald wordt door het indammen van de acute cerebrale ischemie na een subarachnoïdale bloeding. Referenties 1. Ebel H, Gunther T. Magnesium metabolism: a review. J Clin Chem Clin Biochem 1980;18: Reinhart RA. Magnesium metabolism. A review with special reference to the relationship between intracellular content and serum levels. Arch Intern Med 1988;148: van den Bergh WM, Zuur JK, Kamerling NA, van Asseldonk JT, Rinkel GJ, Tulleken CA, et al. Role of magnesium in the reduction of ischemic depolarization and lesion volume after experimental subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 2002;97: Bederson JB, Levy AL, Ding WH, Kahn R, DiPerna CA, Jenkins AL, et al. Acute vasoconstriction after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 1998;42: Grote E, Hassler W. The critical first minutes after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 1988;22: Jackowski A, Crockard A, Burnstock G, Russell RR, Kristek F. 233 VOL. 105 NR TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE

5 The time course of intracranial pathophysiological changes following experimental subarachnoid haemorrhage in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 1990;10: Lee JM, Zipfel GJ, Choi DW. The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms. Nature 1999;399(6738 Suppl):A Choi DW. Calcium: still center-stage in hypoxic-ischemic neuronal death. Trends Neurosci 1995;18: Shen M, Thayer SA. Delta9-tetrahydrocannabinol acts as a partial agonist to modulate glutamatergic synaptic transmission between rat hippocampal neurons in culture. Mol Pharmacol 1999;55: Sang N, Meng Z. Blockade by magnesium of sodium currents in acutely isolated hippocampal CA1 neurons of rat. Brain Res 2002;952: Schanne FA, Gupta RK, Stanton PK. 31P-NMR study of transient ischemia in rat hippocampal slices in vitro. Biochim Biophys Acta 1993;1158: Rothman S. Synaptic release of excitatory amino acid neurotransmitter mediates anoxic neuronal death. J Neurosci 1984;4: Lin JY, Chung SY, Lin MC, Cheng FC. Effects of magnesium sulfate on energy metabolites and glutamate in the cortex during focal cerebral ischemia and reperfusion in the gerbil monitored by a dual-probe microdialysis technique. Life Sci 2002;71: Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature 1984;307: Turkyilmaz C, Turkyilmaz Z, Atalay Y, Soylemezoglu F, Celasun B. Magnesium pre-treatment reduces neuronal apoptosis in newborn rats in hypoxia-ischemia. Brain Res 2002;955: Gahm C, Holmin S, Mathiesen T. Nitric oxide synthase expression after human brain contusion. Neurosurgery 2002;50: Katusic ZS, Shepherd JT. Endothelium-derived vasoactive factors: II. Endothelium-dependent contraction. Hypertension 1991;18(5 Suppl):III86-III Kumura E, Kosaka H, Shiga T, Yoshimine T, Hayakawa T. Elevation of plasma nitric oxide end products during focal cerebral ischemia and reperfusion in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 1994;14: Sakowitz OW, Wolfrum S, Sarrafzadeh AS, Stover JF, Dreier JP, Dendorfer A, et al. Relation of cerebral energy metabolism and extracellular nitrite and nitrate concentrations in patients after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 2001;21: Garnier Y, Middelanis J, Jensen A, Berger R. Neuroprotective effects of magnesium on metabolic disturbances in fetal hippocampal slices after oxygen-glucose deprivation: mediation by nitric oxide system. J Soc Gynecol Investig 2002;9: Shogi T, Oono H, Nakagawa M, Miyamoto A, Ishiguro S, Nishio A. Effects of a low extracellular magnesium concentration and endotoxin on IL-1beta and TNF-alpha release from, and mrna levels in, isolated rat alveolar macrophages. Magnes Res 2002;15: Pearson PJ, Evora PR, Seccombe JF, Schaff HV. Hypomagnesemia inhibits nitric oxide release from coronary endothelium: protective role of magnesium infusion after cardiac operations. Ann Thorac Surg 1998;65: Garcia LA, Dejong SC, Martin SM, Smith RS, Buettner GR, Kerber RE. Magnesium reduces free radicals in an in vivo coronary occlusion-reperfusion model. J Am Coll Cardiol 1998;32: Dickens BF, Weglicki WB, Li YS, Mak IT. Magnesium deficiency in vitro enhances free radical-induced intracellular oxidation and cytotoxicity in endothelial cells. FEBS Lett 1992;311: d'avella D, Cicciarello R, Zuccarello M, Albiero F, Romano A, Angileri FF et al. Brain energy metabolism in the acute stage of experimental subarachnoid haemorrhage: local changes in cerebral glucose utilization. Acta Neurochir (Wien ) 1996;138: Dubinsky JM, Brustovetsky N, Pinelis V, Kristal BS, Herman C, Li X. The mitochondrial permeability transition: the brain's point of view. Biochem Soc Symp 1999;66: Xu M, Dai W, Deng X. Effects of magnesium sulfate on brain mitochondrial respiratory function in rats after experimental traumatic brain injury. Chin J Traumatol 2002;5: Saris NE, Mervaala E, Karppanen H, Khawaja JA, Lewenstam A. Magnesium. An update on physiological, clinical and analytical aspects. Clin Chim Acta 2000;294: Sharikabad MN, Ostbye KM, Brors O. Increased [Mg 2+ ]o reduces Ca 2+ influx and disruption of mitochondrial membrane potential during reoxygenation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001;281:H2113-H2123. Ontvangen 26 januari 2004, geaccepteerd 25 maart Correspondentieadres auteurs: Drs. W.M. van den Bergh, arts-assistent neurologie Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Neurologie Huispostnummer G Postbus GA Utrecht Tel: Fax: w.m.vandenbergh@neuro.azu.nl Prof. dr. G.J.E. Rinkel, neuroloog Afdeling Neurologie Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële vergoeding: geen gemeld. 234