Neuroprotectie bij ischemische hersenschade

Transcriptie

1 1 Neuroprotectie bij ischemische hersenschade Neuroprotection in ischemic brain injury W.M. van den Bergh Samenvatting Veel onderzoek is gedaan naar de mogelijkheid hersenweefsel te beschermen tijdens ischemie. Een tekort aan zuurstof en glucose initieert een pathofysiologische cascade die tot celdood leidt. Processen die hierbij een rol spelen, zijn onder andere overmatige activering van glutamaatreceptoren, ophoping van intracellulair calcium en productie van vrije radicalen. Neuroprotectie is erop gericht een van deze cascades te onderbreken, zodat tenminste een deel van het hersenweefsel, de penumbra, behouden blijft. Veel middelen zijn in de preklinische setting zeer succesvol. De translatie naar de klinische praktijk blijkt echter moeizaam. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van neuroprotectiva die recentelijk in fase III-studies bij ischemische hersenschade ten gevolge van een herseninfarct, hersenbloeding of subarachnoïdale bloeding zijn onderzocht. Tevens worden aanbevelingen gedaan voor succesvol translationeel onderzoek. (Tijdschr Neurol Neurochir 2011;112:32-8) Summary A lot of research has been done into the possibility of protecting brain tissue during ischaemia. Lack of oxygen and glucose initiate a pathofysiological breakdown, leading to cell death. The processes involved are, among others, excessive activation of glutamate receptors, accumulation of intracellular calcium and the production of free radicals. Neuroprotection is designed to interrupt one of these cascades, so that at least a part of the brain tissue, the penumbra, is saved. Many drugs are very successful preclinically, but translation to clinical practice proves to be difficult. This article presents an overview of neuroprotectives that have recently been investigated in phase III trials in ischemic brain injury caused by cerebral infarction, cerebral haemorrhage or subarachnoid haemorrhage. Moreover, recommendations for successful translational research are presented. Inleiding Een beroerte verstoort in de letterlijke betekenis de rust in de hersenen. De beroering heeft in 80% van de gevallen een trombo-embolische oorzaak en leidt aldus tot ischemische beroerte dan wel herseninfarct. In 15% van de gevallen is de oorzaak een hersenbloeding, en de resterende 5% wordt veroorzaakt door een gebarsten aneurysma op de cirkel van Willis met als gevolg een subarachnoïdale bloeding. Een subarachnoïdale bloeding kan na 4-14 dagen worden gecompliceerd door secundaire ischemie, waardoor bovenop de acute schade ten gevolge van Auteurs: dhr. dr. W.M. van den Bergh, Academisch Medisch Centrum, afdeling Intensive Care, kamer C03.423, postbus 22660, 1100 DD Amsterdam, tel. +31 (0) , adres: w.m.vandenbergh@amc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: beroerte, cerebrale ischemie, neuroprotectie, translationeel onderzoek. Key words: stroke, cerebral ischemia, neuroprotection, stroke, translational research. Ontvangen 25 december 2009, geaccepteerd 12 augustus Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

2 Tabel 1. Resultaat van klinische neuroprotectie studies. Mechanisme Middel Resultaat klinische studie Glutamaatreceptorantagonisten NMDA-antagonisten selfotel (CGS19755) eliprodil aptiganel (Cerestat, CNS1102) MgSO4 (SAB) MgSO4 (herseninfarct) nog gaande GABA-erge activering diazepam stikstofmonoxide-donoren glyceryltrinitraat nog gaande Ionkanaalmodulator Calciumkanaalblokker nimodipine (SAB) nimodipine (herseninfarct) effectief (oraal 6x60mg) flunarizine Natriumkanaalblokker fosphenytoin Kaliumkanaalactivator MaxiPost (BMS ) Anti-inflammatie enlimomab nadelig effect LeukArrest (Hu23F2G) rnif Vrije-radicalenvangers tirilazad (U70046F) cytidyl diphosphocholine NXY-059 NMDA=N-methyl-D-aspartaat, GABA= gamma-aminobutyric acid, SAB=subarachnoïdale bloeding. de bloeding ook nog ischemische hersenschade kan ontstaan. Het herseninfarct is een van de belangrijkste oorzaken van sterfte en de belangrijkste oorzaak van invaliditeit in Nederland. Ischemie ontstaat als de bloedtoevoer onder het niveau van de lokale metabole behoefte valt. De ernst van de neuronale schade hangt af van de mate en duur van deze discrepantie. Het gebied tussen het normaal geperfundeerde gebied en het ischemische centrum wordt de ischemische penumbra genoemd. De bloedtoevoer is hier beperkt; dit leidt echter niet onmiddellijk tot infarcering. Reperfusie van de penumbra binnen een bepaalde tijd kan voorkomen dat neuronen afsterven. Duurt het te lang, dan is de ischemische schade onomkeerbaar. Trombolyse met recombinant weefselplasminogeenactivator binnen 4,5 uur na het ontstaan van het herseninfarct is de enige effectieve behandeling. 1 Acetylsalicylzuur verbetert weliswaar ook de uitkomst na een herseninfarct, maar dat komt door zijn vroege secundaire preventieve werking. De uitkomst zou ook beïnvloed kunnen worden door de metabole behoefte van de bedreigde neuronen te verminderen. Er is veel onderzoek gedaan naar middelen die op deze manier het ischemische hersenweefsel beschermen, waarvan vele in preklinisch onderzoek zeer succesvol bleken. Volgens neuroloog Bart van der Worp zijn we zelfs prima in staat het herseninfarct bij de rat te behandelen. De translatie van in preklinisch onderzoek succesvolle neuroprotectieve middelen naar de klinische praktijk blijkt helaas meestal onhaalbaar (zie Tabel 1). Middelen die ischemische hersenschade zouden kunnen beperken, blijven onverminderd in de belangstelling staan. Het optreden van secundaire ischemie na een subarachnoïdale bloeding kan namelijk wel beperkt worden door de calciumantagonist nimodipine. 2 Gedacht werd dat nimodipine via zijn vaatverwijdende werking vaatspasmen, beschouwd als een van de belangrijke oorzaken van secundaire ischemie na een subarachnoïdale bloeding, verminderde. Hoewel nimodipine het optreden van secundaire ischemie verminderde en de uitkomst na een 33 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

3 1 subarachnoïdale bloeding verbeterde, bleek de mate van vaatspasmen onveranderd. Het werkingsmechanisme van nimodipine berust dus op neuroprotectie. Excitatoire aminozuurantagonisten en inhibitoire agonisten Excitotoxiciteit is een begrip dat gebruikt wordt om de pathogenese van onder andere ischemische hersenschade leidend tot celdood, te verklaren. Direct na een doorbloedingsstoornis ontstaat een uitstroom van glutamaat, de meest voorkomende excitatoire neurotransmitter in het czs, vanuit de presynaptische vesikels. De belangrijkste postsynaptische receptor voor glutamaat is de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor. Bij het NMDA-receptorcomplex is er sprake van een ligandgeleid ionkanaal voor de kationen natrium, kalium en calcium met receptoren voor glutamaat. Membraandepolarisatie veroorzaakt de opening van de voltage-afhankelijke calcium-kanalen en ontdoet de NMDA-receptor van zijn magnesiumkurk, waardoor het NMDAreceptorkanaal na activering door glutamaat ook voor calcium permeabel is. De daaropvolgende stijging van de intracellulaire calciumconcentratie veroorzaakt een metabole ontregeling door ongewenste activering van afbrekende enzymen. Dit heeft een massale destructie van membranen en macromoleculen tot gevolg. Samen met excessieve mitochondriële calcium-opslag en vrije-radicalenproductie resulteert dit in relatief snelle necrose. 3 Excitatoire aminozuurantagonisten Uit de Cochrane review over excitatoire aminozuurantagonisten na een beroerte blijkt dat ruim patiënten hebben geparticipeerd in 36 studies waarin 13 verschillende middelen zijn getest die de afgifte of binding van glutamaat verminderden, hoewel tweederde van alle data afkomstig is van studies naar lubeluzole (inhibitie van glutamaatafgifte) en gavestinel (NMDA-antagonist). 4 Er was geen significant effect op de uitkomst voor zowel de individuele middelen als de gecombineerde data van alle middelen samen. Inhibitoire agonisten Gamma-aminoboterzuur ( gamma-aminobutyric acid, GABA) is de belangrijkste inhibitoire neurotransmitter. Diazepam is, net als alle benzodiazipinen, een allosterische agonist van de GABA A - receptor en versterkt dus de remmende werking van GABA. Versterking van het GABA-erge systeem vermindert onder andere de uitstroom van glutamaat en de NMDA-receptoractiviteit. Een gerandomiseerde studie naar het effect van diazepam bij 849 patiënten met een herseninfarct of bloeding liet geen significant verschil zien in het primaire eindpunt functioneel herstel ( odds ratio (OR) 1,14; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,87-1,49). In de subgroepanalyse was echter wel een effect zichtbaar bij patiënten met een cardiale embolie als bron voor de beroerte. 5 Magnesium Het werkingsmechanisme van magnesium is gemengd en deels onbekend. 5 Magnesium blokkeert de voltage-afhankelijke natriumkanalen en vermindert op die wijze de natriuminflux en de daaropvolgende membraandepolarisatie. Hierdoor wordt tevens de functie van de natriumafhankelijke glutamaattransporters behouden, welke de heropname van glutamaat bepalen. Omdat magnesium ook de afgifte van glutamaat inhibeert, snijdt het mes aan 2 kanten wat betreft het bijdragen aan een lagere extracellulaire glutamaatconcentratie. Magnesium is competitief met zowel de voltage-afhankelijke calciumkanalen als het NMDA-geactiveerde calciumkanaal. De blokkade voorkomt calciuminflux en het in gang zetten van de secundaire neuronale schade. In de Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES)-studie werden patiënten met een herseninfarct of hersenbloeding gerandomiseerd tussen magnesium en een placebo. 6 Magnesiumsulfaat werd binnen 12 uur gegeven als intraveneuze bolus van 16 mmol gevolgd door een continu infuus van 64 mmol gedurende 24 uur. Magnesium bleek de uitkomst na een herseninfarct of hersenbloeding niet te verbeteren (OR 0,95; 95%-BI 0,80-1,13), hoewel er mogelijk een positief effect is voor lacunaire infarcten (OR 0,70; 95%-BI 0,53-0,92). 7 Een van de mogelijke redenen waarom de resultaten van de IMAGES-studie negatief waren, is dat magnesium vrij laat werd gegeven (mediaan 7 uur). De Field Administration of Stroke Therapy - Magnesium (FAST-MAG)-studie is een gerandomiseerde studie waarin intraveneus magnesiumsulfaat binnen 2 uur na een beroerte ter plaatse door ambulancemedewerkers wordt gegeven. 8 Halverwege Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

4 Behandelingen Controle Risk ratio Studie Muroi ,87 (0,24, 3,15) Van den Bergh Veyna Wong ,65 (0,40, 1,05) 0,96 (0,36, 2,58) 0,54 (0,25, 1,16) (95%-BI) ,67 (0,47, 0,96) Risk ratio 0,1 0,2 0, behandeling controle Figuur 1. Magnesium in subarachnoïdale bloeding - effect op secundaire ischemie. Behandelingen Controle Risk ratio Studie Muroi ,68 (0,38, 1,24) Van den Bergh Veyna Wong ,77 (0,54, 1,09) 0,70 (0,32, 1,52) 0,71 (0,38, 1,35) Risk ratio (95%-BI) ,74 (0,57, 0,96) 0,2 0, behandeling controle Figuur 2. Magnesium in subarachnoïdale bloeding - effect op uitkomst. 2007, 2,5 jaar na de eerste patiënt, was 25% van de beoogde patiënten geïncludeerd zodat de resultaten niet voor 2015 mogen worden verwacht. In de Magnesium and Acetylsalicylic acid in Subarachnoid Hemorrhage (MASH)-studie verbeterde magnesium wel de uitkomst van patiënten met een subarachnoïdale bloeding ( risk ratio (RR) 0,77; 95%-BI 0,54-1,09), ondanks het feit dat patiënten tot 4 dagen na de bloeding konden worden geïncludeerd. 7 Magnesium is waarschijnlijk effectief doordat het de secundaire ischemie, welke pas na 4 tot 14 dagen optreedt, verminderde (hazard ratio 0,66; 95%-BI 0,38-1,14). Definitieve conclusies over de effectiviteit van magnesium in subarachnoïdale bloeding kunnen pas getrokken worden nadat de resultaten van meer gerandomiseerde studies bekend zijn. 9 Een meta-analyse naar alle tot dusver bekende studies laat overigens al een statistisch significant effect op secundaire ischemie (RR 0,67; 95%-BI 0,47-0,96) en uitkomst zien (RR 0,74; 95%-BI 0,57-0,96; zie Figuur 1 en 2). 7,10-12 Calciumantagonisten Een abnormaal verhoogde calciuminflux is een van de wegen waardoor ischemie leidt tot celdood en hersenschade. Calciumkanaalblokkers zouden dus neuroprotectief kunnen werken. Nimodipine is een calciumantagonist uit de groep dihydropyridineverbindingen die het L-type calciumkanaal blokkeert. Het verwijdt de intracraniële circulatie en zou op die manier de regionale bloedtoevoer in de penumbra kunnen verbeteren. Een studie met patiënten die binnen 48 uur na een ischemische beroerte nimodipine vergeleek met placebo liet geen statistisch significant effect zien. 13 Hoewel een meta-analyse een mogelijk effect liet zien indien nimodipine binnen 12 uur werd gegeven, moest de Very Early Nimodipine Use in Stroke (VENUS)-studie waarin nimodipine binnen 6 uur werd gegeven, voortijdig beëindigd worden omdat er geen voordeel viel te verwachten bij de futiliteitanalyse. 14 De conclusie van de Cochrane review over de behandeling met calciumantagonisten bij een ischemische be- 35 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

5 1 Tabel 2. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR)-criteria en preklinische aanbevelingen. adequate dosisresponscurve definieer het ideale tijdstip van interventie in een goed omschreven model gerandomiseerde, fysiologisch gecontroleerde, reproduceerbare studies histologische en functionele uitkomst zowel acuut als op lange termijn eerst knaagdierstudies, daarna eventueel hogere diersoorten eerst permanente ischemie, dan transiente ischemie om bias zoveel mogelijk uit te sluiten, moeten inclusieen exclusiecriteria en bepaling van proefomvang van tevoren worden gedefinieerd, en potentiële belangenverstrengeling worden gemeld na evaluatie in jonge, gezonde mannetjesdieren moeten er vervolgstudies plaatsvinden in vrouwtjesdieren, oude dieren, en dieren met comorbiditeit zoals hypertensie, diabetes en hypercholesterolemie maak gebruik van klinisch relevante biomarkers in dierstudies roerte waarin 28 studies met patiënten werden geanalyseerd, was dat er was op uitkomst (OR 1,07; 95%-BI 0,97-1,18). 15 Dit gold vooral voor intraveneus of hoog-gedoseerde nimodipine. Bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding zijn calciumantagonisten wel effectief, hoewel het bewijs zich beperkt tot nimodipine oraal in een dosering van 6-maal daags 60 mg. 14 Vrije-radicalenvangers Gedurende ischemie leidt de ontkoppeling tussen oxidatieve fosforylering en ATP-synthese tot een toename van de aanmaak van reactieve zuurstofsoorten, vooral superoxide (O 2- ), en andere vrije radicalen. Vrije radicalen veroorzaken lipideperoxydatie, microvasculaire disfunctie, en brengen schade toe aan enzymen en nucleïnezuren en versterken zo de effecten van ischemie. Het wegvangen van vrije-zuurstofradicalen zou dus een neuroprotectief effect kunnen hebben. Dit idee wordt gesteund door dierexperimenteel onderzoek. In een meta-analyse van 18 studies met in 544 dieren met een acuut herseninfarct waarin het effect van de radicalenvanger tirilazadmesylaat op infarctgrootte en -gedrag wordt onderzocht, reduceert tirilazad het infarctvolume met 29% (95%-BI 21-37%) en verbetert de functionele score met 48% (95%-BI 29-67%). 16 Er zijn 6 studies met in patiënten die het effect van tirilazad bij het acute herseninfarct hebben onderzocht. Het resultaat was buitengewoon teleurstellend, tirilazad verhoogde de kans op overlijden of invaliditeit met eenvijfde (OR 1,23; 95%-BI 1,01-1,50). 17 Het grote aantal van patiënten met een subarachnoïdale bloeding is geïncludeerd in 5 klinische studies naar het effect van tirilazad. 18 Tirilazad liet geen vermindering van de slechte uitkomst (OR 1,04; 95%-BI 0,89-1,20) noch van cerebrale infarcering (OR 1,04; 95%-BI 0,89-1,22) zien. Een nog grotere teleurstelling was het resultaat van de Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT) II-studie waarin het effect van NXY-059, een op nitron gebaseerde vrije-radicalen vanger, op de uitkomst na een herseninfarct werd onderzocht. 19 De verwachtingen waren hooggespannen na het succes van de SAINT I-studie; NXY-059 liet een verbetering zien van de functionaliteit van geïncludeerde patiënten met een herseninfarct. 20 Eerder was NXY- 059 al neuroprotectief in diverse diermodellen van acuut herseninfarct, hoewel achteraf geconcludeerd kan worden dat het effect misschien werd overschat. 15 De SAINT II-studie liet geen verschil zien tussen de patiënten die met NXY-059 waren behandeld en de patiënten die placebo kregen. Hypothermie Milde hypothermie (32-34 C) beschermt de hersenen in diverse diermodellen tegen ischemische schade. Het exacte werkingsmechanisme is onbekend, maar een verlaging van de lichaamstemperatuur, vooral de temperatuur van de hersenen, geeft onder andere een vermindering van de cerebrale zuurstofconsumptie, de productie van vrije radicalen, intracellulaire acidose en celschade ten gevolge van excitatoire neurotransmitters. 22 Behandeling met milde hypothermie is een algemeen geaccepteerde behandeling na cardiopulmonale resus citatie. 23 Hyperthermie na een beroerte is geassocieerd met een slechte uitkomst. Het voorkómen van hyperthermie wordt op basis van deze associatie routinematig toegepast in de klinische praktijk. Paracetamol verlaagt de lichaamstemperatuur met 0,26 C, maar had op de uitkomst in een grote Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het is onduidelijk waarop de keuze om middelen in klinische studies te testen is gebaseerd. Middelen die beperkt blijven tot dierexperimenteel onderzoek zijn nauwelijks minder effectief. 2. Door de Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) zijn criteria opgesteld waaraan dierstudies zouden moeten voldoen voordat de stap naar klinische studies kan worden gemaakt. 3. Translationeel onderzoek vergt een intensieve samenwerking tussen preklinische en klinische onderzoekers. Met de komst van de universitaire medische centra is het laboratorium dichter bij de patiënt gekomen en dus vlak bij de zorg. Die kleinere afstand creëert meer mogelijkheden voor translationeel onderzoek. studie, hoewel er mogelijk een effect is bij patiënten die bij opname een temperatuur van boven de 37 C hebben. 24 Er is een tweetal kleine klinische studies die gekeken hebben naar de uitkomst van hypothermie na een ischemische beroerte. Bij in slechts 59 patiënten is er een trend naar een betere uitkomst (OR 0,85; 95%-BI 0,-2,45) met als belangrijkste bijwerking een verhoogde incidentie van infecties. 19 Er is dus bij lange na geen bewijs voor de effectiviteit van hypothermie, maar op theoretische gronden is het een aanlokkelijke behandeling. Vooral omdat het ook gecombineerd zou kunnen worden met farmacologische neuroprotectiva. Door de invoering in de dagelijkse praktijk van hypothermie na cardiopulmonale resuscitatie is er de laatste jaren veel ervaring opgedaan met hypothermie, zodat bijwerkingen wellicht beter controleerbaar zijn. Translatie van preklinisch succes naar klinische toepasbaarheid Het uitblijven van klinisch succesvolle studies heeft vele oorzaken, waaronder inadequate preklinische evaluatie. Al in 2003 heeft de Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) criteria opgesteld waaraan dierstudies zouden moeten voldoen voordat de stap naar klinische studies kan worden gemaakt. 20 Het is namelijk vaak onduidelijk waarop de keuze om middelen in klinische studies te testen, zijn gebaseerd. Veel middelen die beperkt blijven tot dierexperimenteel onderzoek zijn nauwelijks minder effectief. Bovendien voldoen lang niet alle preklinische studies aan de STAIR-criteria. 25 Het is dus de vraag of wel de meest kansrijke middelen worden gekozen voor toetsing in klinische studies. Ook na publicatie van de SAINT II-studie blijkt de kwaliteit van dierproeven niet optimaal, zodat de kans op nieuwe negatieve resultaten van klinische studies groot is. 26 Het is dus van groot belang dat er meer aandacht wordt besteed aan de uitvoering, rapportage en analyse van dierstudies. Hiertoe zijn door STAIR recent aanvullende aanbevelingen gedaan (zie Tabel 2 op pagina 36). 22 Een probleem is dat de huidige aanbevelingen niet kunnen worden gevalideerd zolang er ieve therapie tevoorschijn komt uit klinische studies. Ook klinische studies zijn voor verbetering vatbaar. Vaak is de studiepopulatie te klein, de heterogeniteit van het type beroerte groot en de uitkomstmaat niet sensitief genoeg. Ook hiervoor zijn aanbevelingen gedaan door STAIR. Conclusie Nimodipine na een subarachnoïdale bloeding is tot nu het enige bewezen effectieve neuroprotectieve middel bij ischemische hersenschade. Kansrijke middelen zoals magnesium, stikstofmonoxide-donoren en hypothermie worden op dit moment onderzocht. Het translationele onderzoek is voor verbetering vatbaar. De vertaling van preklinisch naar klinisch onderzoek wordt door onderzoekers veelal als moeilijk ervaren door gebrek aan financiële middelen voor verdergaand preklinisch onderzoek en gebrek aan ervaring met het opstellen van klinische protocollen en kennis over de eisen waaraan een productieproces in binnen- en buitenland en de kwaliteitsanalyse van het eindproduct moet voldoen. Translationeel onderzoek vergt een intensieve samenwerking tussen preklinische en klinische onderzoekers en maakt gebruik van een geavanceerde en dure fysieke infra- 37 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

7 1 structuur, ondersteunende faciliteiten, datamanagement en waarborgen voor het voldoen aan internationale kwaliteitsnormen in alle fasen van het proces. Het preklinische onderzoek moet gerelateerd zijn met humane data of humaan materiaal en gericht zijn op het vinden van proof-of-concept in de klinische setting. De gebruikte diermodellen moeten robuust zijn en ontwikkeld op basis van ziektebeelden, en de voortzetting van het onderzoek moet gebaseerd zijn op klinisch relevant eindpunten. Met de komst van de universitair medische centra is het laboratorium dichter bij de patiënt gekomen en dus vlak bij de zorg. Die kleinere afstand creëert meer mogelijkheden voor translationeel onderzoek. Referenties 1. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, Del Zoppo GJ. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4):CD Dorhout Mees SM, Rinkel GJ, Feigin V, Algra A, Van den Bergh WM, Vermeulen M, et al. Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD Choi DW. Calcium: still center-stage in hypoxic-ischemic neuronal death. Trends Neurosci 1995;18: Muir KW, Lees KR. Excitatory amino acid antagonists for acute stroke. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD Lodder J, Van Raak L, Hilton A, Hardy E, Kessels A. Diazepam to improve acute stroke outcome: results of the early GABA-Ergic activation study in stroke trial, a randomized double-blind placebo-controlled trial. Cerebrovasc Dis 2006;21: Muir KW, Lees KR, Ford I, Davis S. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;363: Van den Bergh WM, Algra A, Van Kooten F, Dirven CM, Van Gijn J, Vermeulen M, et al. Magnesium sulfate in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized controlled trial. Stroke 2005;36: The Field Administration of Stroke Therapy - Magnesium Phase 3 Clinical Trial. Te raadplegen op: 9. Dorhout Mees SM. Magnesium in aneurysmal subarachnoid hemorrhage (MASH II) phase III clinical trial MASH-II study group. Int J Stroke 2008;3: Muroi C, Terzic A, Fortunati M, Yonekawa Y, Keller E. Magnesium sulfate in the management of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized, placebo-controlled, dose-adapted trial. Surg Neurol 2008;69:33-9; discussion Veyna RS, Seyfried D, Burke DG, Zimmerman C, Mlynarek M, Nichols V, et al. Magnesium sulfate therapy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 2002;96: Wong GK, Poon WS. Is there an interaction between pravastatin and clinical events other than vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage? Stroke 2006;37:335; author reply Clinical trial of nimodipine in acute ischemic stroke. The American Nimodipine Study Group. Stroke 1992;23: Dorhout Mees SM, Van den Bergh WM, Algra A, Rinkel GJ. Antiplatelet therapy for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD Horn J, Limburg M. Calcium antagonists for acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD Sena E, Wheble P, Sandercock P, Macleod M. Systematic review and metaanalysis of the efficacy of tirilazad in experimental stroke. Stroke 2007;38: Bath PM, Iddenden R, Bath FJ, Orgogozo JM. Tirilazad for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2001;(4):CD Jang YG, Ilodigwe D, Macdonald RL. Metaanalysis of tirilazad mesylate in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care 2009;10: Den Hertog HM, Van der Worp HB, Tseng MC, Dippel DW. Cooling therapy for acute stroke. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD Fisher M. Recommendations for advancing development of acute stroke therapies: Stroke Therapy Academic Industry Roundtable 3. Stroke 2003;34: Bath PM, Gray LJ, Bath AJ, Buchan A, Miyata T, Green AR. Effects of NXY-059 in experimental stroke: an individual animal meta-analysis. Br J Pharmacol 2009;157: Fisher M, Feuerstein G, Howells DW, Hurn PD, Kent TA, Savitz SI, et al. Update of the stroke therapy academic industry roundtable preclinical recommendations. Stroke 2009;40: Neumar RW, Nolan JP, Adrie C, Aibiki M, Berg RA, Bottiger BW et al. Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. A consensus statement from the International Liaison Committee on Resuscitation (American Heart Association, Australian and New Zealand Council on Resuscitation, European Resuscitation Council, Heart and Stroke Foundation of Canada, InterAmerican Heart Foundation, Resuscitation Council of Asia, and the Resuscitation Council of Southern Africa); the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Cardiopulmonary, Perioperative, and Critical Care; the Council on Clinical Cardiology; and the Stroke Council. Circulation 2008;118(23): Den Hertog HM, Van der Worp HB, Van Gemert HM, Algra A, Kappelle LJ, Van Gijn J, et al. The Paracetamol (Acetaminophen) In Stroke (PAIS) trial: a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase III trial. Lancet Neurol 2009;8: O Collins VE, Macleod MR, Donnan GA, Horky LL, Van der Worp HB, Howells DW. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol 2006;59: Philip M, Benatar M, Fisher M, Savitz SI. Methodological quality of animal studies of neuroprotective agents currently in phase II/III acute ischemic stroke trials. Stroke 2009;40(2): Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr