Magnesium als neuroprotectivum bij subarachnoïdale bloeding (deel II): secundaire ischemie

Transcriptie

1 N E U R O C H I R U R G I E Magnesium als neuroprotectivum bij subarachnoïdale bloeding (deel II): secundaire ischemie T R E F W O O R D E N S UBARACHNOÏDALE BLOEDING; MAGNE- SIUM; NEUROPROTECTIE; ISCHEMIE. door W.M. van den Bergh en G.J.E. Rinkel Samenvatting Secundaire ischemie is een belangrijke oorzaak voor een slechte uitkomst bij patiënten die de initiële gevolgen van een subarachnoïdale bloeding overleven. Magnesium heeft een antagonistische werking op een aantal pathofysiologische processen die leiden tot secundaire ischemie. Magnesium heeft daarbij een beschermende werking op hersenweefsel onder ischemische omstandigheden. Behandeling met magnesium heeft mogelijk een gunstig effect op de uitkomst van patiënten na een subarachnoïdale bloeding. In deze bijdrage wordt het effect van magnesium op secundaire ischemie, veroorzaakt door subarachnoïdale bloedingen, beschreven in aansluiting op het artikel over het effect op de acute ischemie in het vorige nummer van dit tijdschrift. (Tijdschr Neurol Neurochir 2004;105(6): ) Inleiding Vier tot twaalf dagen na een subarachnoïdale bloeding kan een secundaire cerebrale ischemie ontstaan. Deze secundaire ischemie is een belangrijke oorzaak voor overlijden of blijvende invaliditeit bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding. De oorzaak van secundaire ischemie wordt meestal gezocht in cerebrovasculaire vasoconstrictie. De reden hiervoor is dat bij veel patiënten rond de tijd dat de secundaire ischemie optreedt de cerebrale vaten verkrampen en daardoor vernauwd raken. Vaatspasme is echter zeker niet de enige oorzaak. Veel patiënten met vaatspasmen krijgen namelijk na een subarachnoïdale bloeding geen secundaire ischemie en sommige patiënten met secundaire ischemie hebben geen vaatspasme. Doordat de patiënten al zijn opgenomen voordat de secundaire ischemie optreedt, kan al in een eerder stadium met een behandeling worden begonnen. Deze behandeling kan bestaan uit het geven van neuroprotectiva. Hiermee verschilt de behandeling van secundaire ischemie essentieel met die van patiënten met een trombo-embolische ischemie. Magnesium als neuroprotectivum heeft mogelijk een toegevoegde waarde aan de standaardbehandeling met calciumantagonisten. Calciumantagonisten geven weliswaar een verbeterde uitkomst na een subarachnoïdale bloeding maar de winst is beperkt en berust niet uitsluitend op het voorkomen van vaatspasmen. 1 De calciumantagonist nimodipine werkt alleen op de N-type calciumkanalen terwijl magnesium een antagonistische werking heeft op alle calciumkanalen. Bovendien beperkt magnesium ook het vrijkomen van intracellulaire calciumvoorraden. Magnesium speelt naast zijn werking als calciumantagonist een essentiële rol in de cellulaire fysiologie en is onmisbaar in alle energieproducerende en -consumerende processen. In aansluiting op het eerste artikel betreffende acute ischemie wordt in dit artikel de potentiële werking van magnesium op het voorkómen en behandelen van secundaire ischemie besproken. Tot slot is er aandacht voor het frequente voorkomen van hypomagnesiaemie na een subarachnoïdale bloeding en wordt een literatuuroverzicht gegeven van de klinische ervaringen met magnesiumsuppletie bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding. Secundaire ischemie De oorzaak van secundaire ischemie na een subarachnoïdale bloeding is nog niet geheel ontrafeld maar het optreden van vaatspasmen speelt een belangrijke rol (zie Figuur 1, op pagina 286). Robertson was de eerste die in 1949 suggereerde dat de secundaire ischemische complicaties na een subarachnoïdale bloeding mogelijk het gevolg waren van vaatspasmen. 2 Ecker en Riemenschneider toonden in 1951 als eersten het optreden van deze vaatspasmen aan met angiografie. 3 Kågström et al. demonstreerden in 1966 met angiografie dat vaatspasmen na een TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE VOL. 105 NR

2 Figuur 1. Neuronale ischemische cascade, invloed op bloedvat in de acute en chronische fase na een subarachnoïdale bloeding en de rol van magnesium. Afkortingen ADP=adenosine-difosfaat; ATP=adenosine-trifosfaat; CBF= cerebral blood flow ; CPP= cerebral perfussion pressure ; enos=endotheliaal stikstofmonoxidesynthetase; ET-1=endotheline-1; Hb=hemoglobine; ICP= intracranial pressure ; inos=immunologisch ( inducable ) stikstofmonoxidesynthetase; nnos=neuronaal stikstofmonoxidesynthetase; NO=stikstofmonoxide; oxy- Hb=oxyhemoglobine; Pg=prostaglandine; Tx=thromboxaan. Rol magnesium (aangegeven door diamantvormig MG): Neuronale synaps: Magnesium vermindert de afgifte van glutamaat. Magnesium behoudt de membraanpotentiaal door blokkade van natriumkanalen. Magnesium blokkeert de NMDA-receptor. Magnesium blokkeert de calciuminflux. Intracellulair: Magnesium vermindert de mitochondriale calciumopslag. Magnesium behoudt de oxidatieve fosforylatie in mitochondriën. Magnesium vermindert corticale inos-activiteit. Magnesium vermindert de mitochondriale aanmaak van vrije radicalen. Magnesium voorkomt apoptose. Endotheel: Magnesiumtekort vermindert de afgifte van endotheliaal NO. Magnesium beschermt endotheelcellen tegen de cytotoxische werking van radicalen. Magnesium werkt vasodilaterend. Ontstekingsreactie: Magnesium vermindert de ontstekingsreactie. Magnesium remt de productie van endotheline. Magnesium maakt de vasoconstrictieve werking van endotheline volledig ongedaan. Magnesium beperkt de toegenomen permeabiliteit van de bloedhersenbarrière. Eicosanoiden en thrombocytenaggregatie: Magnesium heeft een remmende werking op fosfolipide A2 en heeft daardoor een membraanbeschermend effect. Magnesium inhibeert agonisten van thrombocytenaggregatie zoals thromboxaan. Magnesium antagoneert prostaglandine-geïnduceerde vaatspasme. Magnesium vermindert de thrombocytenaggregatie en thrombusvorming. subarachnoïdale bloeding met vertraging optreden en progressief zijn met een maximum van enkele dagen na de bloeding. 4 Latere studies bevestigden dat secundaire ischemie vooral optreedt tussen de vierde en achtste dag na de bloeding. 5 Parallel aan de macroscopische vaatspasmen is er bovendien sprake van microvasculaire disfunctie en falen van de autoregulatie. Erytrocyten die in de liquor terechtkomen lyseren binnen enkele uren. Het hierbij vrijgekomen hemoglobine wordt omgezet in oxyhemoglobine. Dit oxyhemoglobine speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van vaatspasme. Bij in vivo experimenten is de concentratie van bloedafbraakproducten in de liquor gerelateerd aan de mate van vaatspasme. 6 Bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding is 286 VOL. 105 NR TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE

3 de hoeveelheid subarachnoïdaal bloed ook een belangrijke risicofactor voor het optreden van secundaire ischemie. Hoewel er nog geen duidelijkheid bestaat op welke wijze bloedafbraakproducten vaatspasme veroorzaken, is het mogelijk te wijten aan het wegvangen van NO door oxyhemoglobine. Oxyhemoglobine kan wellicht ook een bemiddelende rol spelen bij de productie van tromboxaan en prostaglandine na een subarachnoïdale bloeding. Oxyhemoglobine kan misschien ook de productie van vrije radicalen bevorderen. 7 Hemoglobine is echter ook een magnesiumbuffer en dat kan mede een verklaring zijn waarom de magnesiumconcentratie in serum daalt na een subarachnoïdale bloeding. Dit kan op zijn beurt weer vaatspasme tot gevolg hebben. 8 Inflammatoire respons Verschillende onderdelen van de ontstekingsreactie na een subarachnoïdale bloeding zijn gerelateerd aan het optreden van cerebrale vaatspasmen en secundaire ischemie na een subarachnoïdale bloeding. 9,10 De permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière is verhoogd na een subarachnoïdale bloeding en er is sprake van migratie van macrofagen vanuit de pia mater naar het bloedstolsel. Activering van macrofagen bevordert, evenals oxyhemoglobine, de productie van vrije radicalen. Deze vrije radicalen veroorzaken schade aan de vaatwand en intimaproliferatie. Endotheelactivering heeft tot gevolg dat endotheline-1 (ET-1), de belangrijkste vasoconstrictor, wordt geproduceerd door mononucleaire leukocyten. De verhoogde plasma-et-1-concentratie na een subarachnoïdale bloeding is gecorreleerd met secundaire ischemie en een slechte uitkomst. 11 Magnesium heeft een remmende werking op de productie van endotheline en maakt bovendien de vasoconstrictieve werking van endotheline volledig ongedaan. Hierdoor wordt de cerebral blood flow (CBF) verbeterd. 12 Het achterliggende werkingsmechanisme berust waarschijnlijk op het blokkeren van voltageafhankelijke calciumkanalen. Magnesium kan een toegenomen permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière beperken. 13 Voor de suggestie dat magnesium een inhiberend effect heeft op de ontstekingsreactie als geheel, zijn slechts indirecte aanwijzingen omdat hypomagnesiaemie de immuunrespons versterkt. De versterking van de immuunrespons gebeurt via een toename van de synthese van IL-1β en TNF-α door macrofagen, waarschijnlijk via een calciumgereguleerd mechanisme. 14 Magnesium, eicosanoïden en trombocytenaggregatie Door het activeren van de NMDA-receptor en de daaruit volgende stimulatie van Ca 2+ -afhankelijke fosfolipase-a 2 komen fosfolipiden vrij uit de celmembraan. Uit fosfolipiden wordt arachidonzuur gevormd. Arachidonzuur is dus gedurende ischemische omstandigheden in overdaad aanwezig. 15,16 Oxidatie van arachidonzuur leidt onder andere tot de productie van prostaglandines en tromboxaan. Deze stoffen behoren tot de groep van eicosanoïden en bevatten twintig (eico) koolstofatomen. Eicosanoïden hebben een complexe uitwerking op vasculaire reactiviteit, adhesie van leukocyten, permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière en op de trombocytenaggregatie. Zowel de trombocytenaggregatie als de geassocieerde afgifte van de krachtige vasoconstrictor tromboxaan zijn verhoogd na een subarachnoïdale bloeding. Dit wordt met name waargenomen bij patiënten met symptomen van secundaire ischemie. 17 De liquorwaarden van enkele prostaglandines zijn verhoogd in experimentele studies en gerelateerd aan vaatspasme. Magnesium heeft een remmende werking op fosfolipase-a 2 en heeft daardoor een membraanbeschermend effect. 18 Magnesium inhibeert ook vele agonisten van de trombocytenaggregatie zoals tromboxaan-a 2 en β-tromboglobuline. Magnesium stimuleert ook de synthese van de krachtige vasodilatator prostacycline. 19 Daarbij remt magnesium prostaglandinegeïnduceerde vaatspasme, waarschijnlijk door inhibitie van intracellulaire calciummobilisatie. 20 De trombocytenaggregatie en de trombocytenafhankelijke trombusformatie worden verminderd door magnesium en dit effect is onafhankelijk van en additief aan dat van aspirine. 21 Magnesium en vasomotore regulering Vasomotore regulering gebeurt door het vasculaire spierweefsel en het endotheel. In beide gevallen speelt calciumactiviteit in het cytosol een centrale rol. 22 Magnesium heeft een antagonistisch effect op door experimentele subarachnoïdale bloeding geïnduceerd vaatspasme. 23 Dit heeft tot gevolg dat de cerebrovasculaire weerstand vermindert en de CBF verbetert waardoor het vasoconstrictie-vasodilatatiemetabolisme wordt beschermd. De vasodilaterende werking van magnesium wordt verklaard door een verminderde calciuminflux in de gladde spiercellen van de vaatwand en door een competitieve inhibitie van calcium voor de binding van het myosineregulerende eiwit calmoduline. TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE VOL. 105 NR

4 Hypomagnesiaemie na subarachnoïdale bloeding Hypomagnesiaemie treedt vaak op na een subarachnoïdale bloeding en is geassocieerd met de ernst van de bloeding en mogelijk gerelateerd met vaatspasme en slechte uitkomst. 8,24 De magnesiumconcentratie in serum is verlaagd kort na een subarachnoïdale bloeding en in de periode van vaatspasme. De oorzaak van deze hypomagnesiaemie is waarschijnlijk een toegenomen cellulaire influx van magnesium. Normaal gesproken is de magnesiumgradiënt over de celmembraan bescheiden maar deze kan variëren ten gevolge van cellulaire activiteiten. Magnesiuminflux vindt onder normale omstandigheden plaats als gevolg van diffusie door de hogere extracellulaire magnesiumconcentratie. Magnesiumefflux gaat tegen de elektrochemische gradiënt in en is dus, behoudens de Na/Mg-pomp, energieafhankelijk. 25 Een verstoorde magnesiuminflux-effluxverhouding is het gevolg van de excitotoire reactie en de falende energiehuishouding. Glutamaatgestimuleerde magnesiuminflux vindt plaats in afwezigheid van extracellulair Na + en Ca 2+ door NMDA-geactiveerde ionkanalen. Een toename van de magnesiuminflux, eventueel in combinatie met een afname van de energieafhankelijke efflux, is verantwoordelijk voor een 40% verlaging van het extracellulaire magnesium tijdens ischemie. 26 Een stijging van de cerebrale intracellulaire magnesiumconcentratie na een subarachnoïdale bloeding is vastgesteld. Dit is echter nog geen bewijs voor een toegenomen magnesiuminflux. De stijging van de intracellulaire magnesiumconcentratie kan namelijk het gevolg zijn van het feit dat ongeveer 90% van het intracellulaire magnesium ATP-gebonden is. Tijdens ischemie komt het ATP-gebonden Mg 2+ vrij met als gevolg een stijging van de intracellulaire magnesiumconcentratie. Dit gebeurt met name in cellen met een matige energiehuishouding en dus minder ATP. 27 De toename is zelfs minder dan op grond van ATP-gebruik mag worden verwacht. Waarschijnlijk verdwijnt er Mg 2+ door de binding aan andere celcomponenten zoals vetzuren. Door de stressreactie na een subarachnoïdale bloeding worden catecholamines geproduceerd die lipolyse induceren. De vrijkomende vrije vetzuren reageren met magnesium tot een onoplosbare zeep die intracellulair neerslaat. In ischemische cellen beperkt dit wellicht de verwachte toename van de magnesiumconcentratie. In niet-ischemische cellen geeft dit een verlaging van de intracellulaire magnesiumconcentratie. 28 Deze daling van de intracellulaire magnesiumconcentratie kan een toegenomen magnesiuminflux tot gevolg hebben en een verklaring zijn voor de hypomagnesiaemie na een subarachnoïdale bloeding. Een andere mogelijke verklaring voor de daling van de magnesiumconcentratie in serum is de aanwezigheid van de magnesiumbuffer hemoglobine in het subarachnoïdale bloed. Hypomagnesiaemie is gerelateerd aan de hoeveelheid subarachnoïdaal bloed, maar het is onduidelijk of er een direct causaal verband is. 8 Hypomagnesiaemie is mogelijk verantwoordelijk voor een toename van de cerebrale schade na een subarachnoïdale bloeding. Hypomagnesiaemie kan de excitotoire cascade in gang zetten en remt enos waardoor er een verminderde beschikbaarheid is van endotheliaal NO wat leidt tot vaatspasme. 29 Hypomagnesiaemie versterkt de inflammatoire respons met onder andere als mogelijke gevolgen de verhoogde productie van het schadelijke inflammatoire NO en endotheline. 14 Ook kan hypomagnesiaemie apoptose in de hand werken. 30 Magnesium en klinische ervaring bij subarachnoïdale bloeding Er is een aantal kleine klinische studies dat aantoont dat behandeling met magnesium bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding veilig is en mogelijk de uitkomst verbetert. De tot dusver enige prospectieve placebogecontroleerde studie gebruikte een oplaaddosis van 2 g magnesiumsulfaat gevolgd door een continu infuus van 2 g per uur. 31 De dosering werd zo nodig aangepast aan de magnesiumconcentratie in het serum. Hoewel er een tendens was tot een verbeterde uitkomst in de magnesiumbehandelde groep was het aantal patiënten te klein om een betrouwbare uitspraak te doen. Een pilotstudie wees uit dat zeven van de tien patiënten zonder magnesiumbehandeling angiografisch vaatspasme vertoonden tegenover slechts twee van de dertien magnesiumbehandelde patiënten. 32 Naast de hier genoemde studies is er alleen casuïstiek bekend. Op dit moment vindt in het Erasmus MC te Rotterdam, Academisch Medisch Centrum en VUmc beide te Amsterdam een dubbelblind, gerandomiseerde uitgebreide pilotstudie plaats. In deze studie wordt het effect van magnesium op het optreden van secundaire ischemie na een subarachnoïdale bloeding vergeleken met placebo ( magnesium and acetylsalisylic acid in subarachnoid hemorrhage : MASH). 33 In deze MASH-studie wordt ook het effect van acetylsalicylzuur op het optreden van secundaire ischemie getest. 288 VOL. 105 NR TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE

5 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Secundaire ischemie is een belangrijke oorzaak voor overlijden of invaliditeit van patiënten na een subarachnoïdale bloeding. 2 Magnesium kan mogelijk secundaire ischemie voorkomen dan wel de gevolgen daarvan beperken door zijn remmende werking op de processen die leiden tot secundaire ischemie. 3 Hypomagnesiaemie komt frequent voor na een subarachnoïdale bloeding en kan de gevolgen van de bloeding verergeren. 4 Lopende en toekomstige klinische studies moeten uitwijzen of er een gunstig klinisch effect aangetoond kan worden van magnesium en of deze neuroprotectiviteit het gevolg is van voorkomen of beperken van secundaire ischemie. In de MASH-studie wordt magnesiumsulfaat in een intraveneuze dosering van 64 mmol/dag gedurende dagen gebruikt. Eerder is aangetoond dat hiermee een magnesiumconcentratie in serum van gemiddeld 1,41 mmol/l bereikt wordt, waarbij de grenzen binnen de streefwaarde van 1,0-2,0 mmol/l vallen. 34 De resultaten van circa 300 patiënten zullen in 2004 worden gepresenteerd. Binnenkort gaat er ook een vanuit Azië en Nieuw- Zeeland georganiseerde studie van start. In deze studie wordt een dosis gebruikt van 80 mmol/dag gedurende 14 dagen voorafgegaan door een oplaaddosis van 20 mmol/30 min. Het streven is een magnesiumconcentratie in serum van 2,0-2,5 mmol/l of een verdubbeling van de magnesiumconcentratie in serum voorafgaand aan de behandeling. De dosering wordt hier zonodig op aangepast. De primaire uitkomst parameter is de Glasgow outcome score (GOS) na 3 maanden. Het beoogde aantal patiënten is 800. Conclusie Magnesium heeft door zijn antagonistische werking op een aantal pathofysiologische processen een potentieel gunstig effect op de uitkomst van patiënten met een subarachnoïdale bloeding. Het grootste resultaat bij de behandeling van een subarachnoïdale bloeding lijkt behaald te kunnen worden met het bestrijden van de initiële ischemie en het voorkomen en bestrijden van secundaire ischemie door vaatspasmen. Magnesium heeft mogelijk een toegevoegde waarde aan de standaardbehandeling met calciumantagonisten. Calciumantagonisten geven weliswaar een verbeterde uitkomst na een subarachnoïdale bloeding, maar de winst is beperkt en berust niet alleen op het voorkomen van vaatspasmen. De calciumantagonist nimodipine werkt alleen op de N-type calciumkanalen, terwijl magnesium een antagonistische werking heeft op alle calciumkanalen. Bovendien beperkt magnesium ook het vrijkomen van intracellulaire calciumvoorraden. Magnesium speelt naast zijn werking als calciumantagonist een essentiële rol in de cellulaire fysiologie en is onmisbaar in alle energieproducerende en -consumerende processen. Indien er door de lopende en toekomstige klinische studies inderdaad een gunstig klinisch effect aangetoond kan worden, is magnesium makkelijk inpasbaar in de zorg omdat het goedkoop en ruim beschikbaar is. Referenties 1. Rinkel GJ, Feigin VL, Algra A, Vermeulen M, Van Gijn J. Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD Review. 2. Robertson EG. Cerebral lesions due to intracranial aneurysms. Brain 1949;72: Ecker A, Riemenschneider P. Arteriographic demonstration of spasm of the intracranial arteries with special reference to saccular arterial aneurysms. J Neurosurg 1951;8: Kagstrom E, Greitz T, Hanson J, Galera R. Changes in cerebral blood flow after subarachnoid hemorrhage. Excerpta Med Int Congr Series 1966;110: Weir B, Grace M, Hansen J, Rothberg C. Time course of vasospasm in man. J Neurosurg 1978;48: Clark JF, Reilly M, Sharp FR. Oxidation of bilirubin produces compounds that cause prolonged vasospasm of rat cerebral vessels: a contributor to subarachnoid hemorrhage-induced vasospasm. J Cereb Blood Flow Metab 2002;22: Cook DA. Mechanisms of cerebral vasospasm in subarachnoid haemorrhage. Pharmac Ther 1995;66: Van den Bergh WM, Algra A, Van der Sprenkel JW, Tulleken CA, Rinkel GJ. Hypomagnesemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2003;52: Dumont AS, Dumont RJ, Chow MM, Lin CL, Calisaneller T, Ley KF, et al. Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage: TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE VOL. 105 NR

6 putative role of inflammation. Neurosurgery 2003;53: Jackowski A, Crockard A, Burnstock G, Russell RR, Kristek F. The time course of intracranial pathophysiological changes following experimental subarachnoid haemorrhage in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 1990;10: Juvela S. Plasma endothelin and big endothelin concentrations and serum endothelin-converting enzyme activity following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 2002;97: Sagsoz N, Kucukozkan T. The effect of treatment on endothelin- 1 concentration and mean arterial pressure in preeclampsia and eclampsia. Hypertens Pregnancy 2003;22: Kaya M, Kucuk M, Kalayci RB, Cimen V, Gurses C, Elmas I, et al. Magnesium sulfate attenuates increased blood-brain barrier permeability during insulin-induced hypoglycemia in rats. Can J Physiol Pharmacol 2001;79: Shogi T, Oono H, Nakagawa M, Miyamoto A, Ishiguro S, Nishio A. Effects of a low extracellular magnesium concentration and endotoxin on IL-1beta and TNF-alpha release from, and mrna levels in, isolated rat alveolar macrophages. Magnes Res 2002;15: Dumuis A, Pin JP, Oomagari K, Sebben M, Bockaert J. Arachidonic acid released from striatal neurons by joint stimulation of ionotropic and metabotropic quisqualate receptors. Nature 1990;347: Dumuis A, Sebben M, Haynes L, Pin JP, Bockaert J. NMDA receptors activate the arachidonic acid cascade system in striatal neurons. Nature 1988;336: Juvela S, Hillbom M, Kaste M. Platelet thromboxane release and delayed cerebral ischemia in patients with subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 1991;74: Bara M, Guiet-Bara A, Durlach J. Analysis of magnesium membraneous effects: binding and screening. Magnes Res 1988;1: Ravn HB, Vissinger H, Kristensen SD, Husted SE. Magnesium inhibits platelet activity--an in vitro study. Thromb Haemost 1996;76: Alborch E, Salom JB, Perales AJ, Torregrosa G, Miranda FJ, Alabadi JA, et al. Comparison of the anticonstrictor action of dihydropyridines (nimodipine and nicardipine) and Mg2+ in isolated human cerebral arteries. Eur J Pharmacol 1992;229: Hughes A, Tonks RS. Magnesium, adenosine diphosphate and blood platelets. Nature 1966;210: Dietrich HH, Dacey RG, Jr. Molecular keys to the problems of cerebral vasospasm. Neurosurgery 2000;46: Ram Z, Sadeh M, Shacked I, Sahar A, Hadani M. Magnesium sulfate reverses experimental delayed cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage in rats. Stroke 1991;22: Warren BB, Muizelaar JP, Choi SC. Magnesium s role in cerebral vasospasm and outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. In: Findlay JM, editor. Cerebral Vasospasm p Stout AK, Li-Smerin Y, Johnson JW, Reynolds IJ. Mechanisms of glutamate-stimulated Mg2+ influx and subsequent Mg2+ efflux in rat forebrain neurones in culture. J Physiol (Lond) 1996;492: Lee MS, Wu YS, Yang DY, Lee JB, Cheng FC. Significantly decreased extracellular magnesium in brains of gerbils subjected to cerebral ischemia. Clin Chim Acta 2002;318: Saris NE, Mervaala E, Karppanen H, Khawaja JA, Lewenstam A. Magnesium. An update on physiological, clinical and analytical aspects. Clin Chim Acta 2000;294: Flink EB, Brick JE, Shane SR. Alterations of long-chain free fatty acid and magnesium concentrations in acute myocardial infarction. Arch Intern Med 1981;141: Pearson PJ, Evora PR, Seccombe JF, Schaff HV. Hypomagnesemia inhibits nitric oxide release from coronary endothelium: protective role of magnesium infusion after cardiac operations. Ann Thorac Surg 1998;65: Turkyilmaz C, Turkyilmaz Z, Atalay Y, Soylemezoglu F, Celasun B. Magnesium pre-treatment reduces neuronal apoptosis in newborn rats in hypoxia-ischemia. Brain Res 2002;955: Veyna RS, Seyfried D, Burke DG, Zimmerman C, Mlynarek M, Nichols V, et al. Magnesium sulfate therapy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 2002;96: Chia RY, Hughes RS, Morgan MK. Magnesium: a useful adjunct in the prevention of cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid haemorrhage. J Clin Neurosci 2002;9: Major ongoing stroke trials. Stroke 2003;34:E Van den Bergh WM, Albrecht KW, Berkelbach Van der Sprenkel JW, Rinkel GJ. Magnesium therapy after aneurysmal subarachnoid haemorrhage a dose-finding study for long term treatment. Acta Neurochir (Wien ) 2003;145: Ontvangen 26 januari 2004, geaccepteerd 25 maart Correspondentieadres auteurs: Drs. W.M. van den Bergh, arts-assistent neurologie Prof. dr. G.J.E. Rinkel, neuroloog Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Neurologie Huispostnummer G Postbus GA Utrecht Tel: w.m.vandenbergh@neuro.azu.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële vergoeding: geen gemeld. 290 VOL. 105 NR TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE