Bijwerkingen van kruidenpreparaten

Transcriptie

1 Bijwerkingen van kruidenpreparaten Analyse van gemelde bijwerkingen in Nederland Florence P.A.M. van Hunsel en A.C. (Kees) van Grootheest Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Het analyseren van meldingen van vermoedelijke bijwerkingen bij het gebruik van kruidenpreparaten in Nederland. Beschrijvend, retrospectief. Alle meldingen over vermoedelijke bijwerkingen van kruidenpreparaten in de Lareb-databank van de periode februari 1991-maart 2013 werden beoordeeld op causaal verband tussen gebruik van het middel en de gemelde bijwerking. Bijwerkingen werden ingedeeld naar ernst volgens internationale normen. Van alle meldingen over ernstige bijwerkingen werd een overzicht gemaakt. De Lareb-databank bevatte in totaal 336 meldingen over vermoedelijke bijwerkingen van kruidenpreparaten. Van de 336 meldingen betrof het in 247 gevallen een enkelvoudig preparaat. In totaal bevatten de kruidenpreparaten 221 verschillende kruiden, waarbij een aantal ingrediënten meerdere malen voorkwamen. Er werden 518 bijwerkingen gemeld bij het gebruik van de verschillende kruidenpreparaten. 55 meldingen werden als ernstig geclassificeerd. Kruiden kunnen zelf bijwerkingen geven of interacties met geneesmiddelen veroorzaken, maar kruidenpreparaten kunnen ook vervuild zijn met reguliere geneesmiddelen of illegale zelfs toxische ingrediënten. Het melden van bijwerkingen draagt in belangrijke mate bij aan onze kennis hierover. Artsen en apothekers dienen patiënten te vragen naar het gebruik van alternatieve middelen, in het bijzonder middelen op basis van kruiden. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, s-hertogenbosch. Dr. F.P.A.M. van Hunsel, apotheker-epidemioloog. Rijksuniversiteit Groningen, Groningen Research Institute of Pharmacy, afd. Farmacotherapie en Farmaceutische Patiëntenzorg, Groningen. Prof.dr. A.C. van Grootheest, arts. Contactpersoon: dr. F.P.A.M van Hunsel Het is van groot belang dat vermoedens van bijwerkingen van geneesmiddelen worden gemeld om een goed beeld van de veiligheid van deze middelen in de dagelijkse praktijk te krijgen. Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ontvangt naast meldingen over bijwerkingen van geneesmiddelen ook meldingen over vermoedelijke bijwerkingen van kruidenpreparaten die geen geregistreerd geneesmiddel zijn. Lareb neemt deze meldingen ook op in zijn databank, al vallen deze kruidenpreparaten officieel onder de Warenwet. Als kenniscentrum over bijwerkingen deelt Lareb de meldingen over niet-geregistreerde kruidenpreparaten in geanonimiseerde vorm niet alleen met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) maar ook met de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit. Kruidenpreparaten kunnen in Nederland via het CBG geregistreerd worden als geneesmiddel, zoals het Ginkgo biloba-extract bevattende Tavonin, of als traditioneel kruidengeneesmiddel. 1 Kruiden die niet als zodanig geregistreerd zijn vallen onder het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. De Warenwet verlangt dat deze producten veilig zijn, maar er vindt geen verplichte veiligheidstoetsing plaats voordat ze op de markt komen. 2 Exacte cijfers over de omvang van het gebruik van kruidenmiddelen in Nederland zijn niet beschikbaar. Uit een onderzoek naar het gebruik van complementaire en alternatieve geneeswijzen door kinderen op een polikliniek Kindergeneeskunde bleek dat 30% van de patiënten een alternatieve geneeswijze had gebruikt, waarvan 48% bestond uit homeopathie en 45% uit fytotherapie. 3 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6615 1

2 Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van de meldingen van bijwerkingen bij het gebruik van kruidenpreparaten die door Lareb werden ontvangen. Methode Voor onze analyse verzamelden wij alle meldingen van bijwerkingen bij het gebruik van kruidenpreparaten die vanaf de oprichting van Lareb in 1991 tot eind maart 2013 waren ontvangen. Alle meldingen werden individueel beoordeeld opcausaliteit, met andere woorden: hoe groot is de kans dat de gemelde bijwerking inderdaad door het gebruikte kruidenpreparaat veroorzaakt is? Voor het bepalen van een oorzakelijk verband tussen een gebruikt geneesmiddel en een vermoede bijwerking maakt Lareb gebruik van de Naranjo-causaliteitsschaal, een hulpmiddel bestaande uit 10 vragen ( naranjo). De ernst van de gemelde bijwerkingen werd beoordeeld volgens een internationaal gehanteerde indeling, namelijk bijwerkingen die leiden tot overlijden, levensbedreigende situaties, ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname, blijvende arbeidsongeschiktheid, congenitale afwijkingen of overige ernstige afwijkingen. 4 Voor ons overzicht werd de databank van Lareb geanalyseerd, waarbij gekeken is naar ingrediënten van de producten, indicaties voor gebruik, bijwerkingen en interacties, geslacht en leeftijd van de patiënten, de bron van de meldingen en de ernst van de gemelde bijwerkingen. In de databank zijn ook enkele kruidenpreparaten opgenomen die waren bereid volgens een homeopathische farmacopee. 5 In onze analyse namen wij alleen producten mee waarvan het hoofdingrediënt niet meer dan 100 maal verdund was. Bij een aantal kruidenpreparaten waren vitamines en mineralen als ingrediënt toegevoegd. Deze bestanddelen werden niet apart in de analyse meegenomen. Lareb heeft in zijn databank ook meldingen van alternatieve preparaten die niet op kruiden zijn gebaseerd, bijvoorbeeld antroposofische preparaten met alleen mineralen en metalen als ingrediënten of honing als werkzaam bestanddeel. Vanwege de diversiteit van deze producten werd ervoor gekozen deze preparaten niet mee te nemen in de analyse. Resultaten Meldingen Het totaal aantal meldingen van vermoedelijke bijwerkingen van kruidenpreparaten in de Lareb-databank bedroeg in totaal 336. Dit is nog geen 0,3% van het totale aantal meldingen ( ) dat Lareb sinds 1991 ontving. Eén melding kan over meerdere bijwerkingen gaan. De leeftijd van de patiënten die de kruidenpreparaten gebruikten was gemiddeld 49,9 jaar (SD: 18,7). De meldingen betroffen 81 mannen en 254 vrouwen; bij 1 melding was het geslacht van de patiënt onbekend. Bij het totaal van 336 meldingen waren 395 melders betrokken; een melding kan namelijk door meerdere melders samen worden ingestuurd, bijvoorbeeld een huisarts en openbare apotheker die samen melden. Tabel 1 geeft een overzicht van de categorieën melders. Ingrediënten en indicaties Van de 336 kruidenpreparaten waarover gemeld is, ging het in 247 gevallen om een enkelvoudig preparaat; van 30 producten werden 2 kruiden als ingrediënt opgegeven. De overige producten bevatten 3 of meer kruiden. In totaal bevatten de kruidenpreparaten 221 verschillende kruiden, waarvan een aantal meerdere malen voorkwam als ingrediënt. Tabel 2 geeft een onderverdeling van ingrediënten die in de kruidenpreparaten meer dan 5 keer voorkwamen. Een deel van de 336 kruidenpreparaten is als regulier geneesmiddel geregistreerd. Dit betreffen voornamelijk laxantia; hiervan was het ingrediënt bij 61 meldingen psylliumzaad en bij 7 meldingen sennaglycosiden. Daarnaast werd er 16 maal gemeld over Ginkgo Biloba als regulier geneesmiddel (Tavonin) en 8 maal over valeriaan als regulier geneesmiddel. Over preparaten die Althaea officinalis en/of Thymus vulgaris bevatten (altheaea- en tijmstroop) en die officieel geregistreerd zijn als over the counter (OTC)-geneesmiddel waren 11 meldingen ontvangen. Van de 35 meldingen over Hypericum perforatum betroffen er 7 een preparaat dat als regulier geneesmiddel is geregistreerd (merknaam: Hyperiplant of Laif). De indicaties voor het gebruik van kruidengeneesmiddelen waren heel divers. De volgende indicaties werden vaak genoemd: constipatie en aanverwante gastro-intes- TABEL 1 Overzicht van personen die bijwerkingen van kruidenpreparaten bij Lareb gemeld hebben categorie melders apotheek 173 (44) huisartsen 106 (27) consumenten 55 (14) specialisten 54 (14) ziekenhuisapothekers 3 (0,8) apotheekhoudende huisartsen 2 (0,5) overige artsen 2 (0,5) totaal 395 aantal meldingen n (%) 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6615

3 TABEL 2 Overzicht van kruiden die voorkomen in de Lareb-databank van meldingen over bijwerkingen. ingrediënt* Plantago ovata (psyllium) 62 Hypericum perforatum (Sint Janskruid) 35 Ginkgo biloba (ginkgo biloba) 25 Valeriana officinalis (valeriaan) 16 Thymus vulgaris (tijm) 13 Actaea racemosa (zilverkaars) 10 Senna alexandrina (senna) 10 Glycyrrhiza glabra (zoethout) 10 Althaea officinalis (heemst) 9 Echinacea purpurea (rode zonnehoed) 9 Camellia sinensis (groene thee) 7 Pimpinella anisum (anijs) 6 Avena sativa (haver) 6 Ephedra sinica (ma huang) 6 Equisetum sp. (paardenstaart) 6 Ledum palustre (moerasrozemarijn) 6 Symphytum officinale (smeerwortel) 6 Rhus toxicodendron (gifsumak) 6 Viscum album (maretak) 5 Cardiospermum halicacabum (blaasjeswingerd) 5 Panax ginseng (ginseng) 5 Humulus lupulus (hop) 5 Melaleuca alternifolia (theeboom, tea tree ) 5 overige ingrediënten 292 totaal 566 aantal meldingen * Alleen van kruidenpreparaten waarover 5 of meer meldingen zijn gedaan worden de ingrediënten voluit genoemd. Officiële naam tegenwoordig: Rhododendron tomentosum. tinale klachten, depressieve klachten, de wens om gewicht te verliezen en menopauzale klachten. Daarnaast werden bijvoorbeeld hoest en verkoudheid of een te hoge cholesterolwaarde regelmatig genoemd als indicatie. Bijwerkingen In totaal werden 518 bijwerkingen bij het gebruik van kruidenpreparaten gemeld. Zoals gezegd kan 1 melding over meerdere bijwerkingen gaan. Bijwerkingen van de huid en onderhuid en gastro-intestinale klachten werden het vaakst gemeld (van beide typen klachten 88 meldingen), gevolgd door bijwerkingen van het zenuwstelsel (58 maal gemeld), psychiatrische bijwerkingen (46 maal gemeld) en bijwerkingen op de toedieningsplaats en op het lichaam in het algemeen (45 meldingen). Bij 55 meldingen ging het om bijwerkingen die volgens internationale criteria als ernstig waren geclassificeerd. De meest voorkomende kruiden bij deze meldingen waren Hypericum perforatum (10 maal), Ginkgo biloba (7 maal) en psylliumzaad (5 maal). In het supplement bij dit artikel is een volledig overzicht van deze 55 meldingen te vinden ( Bij sommige meldingen was het oorzakelijk verband tussen het gebruik van het kruidengeneesmiddel en het optreden van een ernstige bijwerking niet eenduidig, bijvoorbeeld omdat meerdere reguliere geneesmiddelen als mogelijke oorzaak van de klachten in aanmerking kwamen. In het supplement bij dit artikel staat bijvoorbeeld een melding van toxische epidermale necrolyse (melding nr. 54), waarbij onder meer valeriaan als verdachte medicatie was opgegeven. Deze patiënt gebruikte al 12 jaar valeriaan en was recent begonnen met andere geneesmiddelen die ook als verdacht werden aangemerkt, zodat het niet aannemelijk is dat valeriaan de klachten heeft veroorzaakt. Interacties met reguliere geneesmiddelen Er waren in totaal 25 meldingen van interacties tussen reguliere geneesmiddelen en kruidenpreparaten, waarvan enkele ook als regulier geneesmiddel zijn geregistreerd. Het merendeel betrof interacties met Hypericum perforatum of Ginkgo biloba. Bij de interacties met Hypericum perforatum ging het 5 maal om een doorbraakbloeding na het combineren van Sint Janskruid met orale anticonceptie. Bij de combinatie van Ginkgo biloba met de orale anticoagulantia acenocoumarol en fenprocoumon werd 4 maal een verlenging van de stollingstijd of het ontstaan van hematomen gemeld. Geneesmiddelen toegevoegd aan kruidenpreparaten Bij in totaal 11 meldingen bestond de verdenking dat er een regulier geneesmiddel als illegaal ingrediënt aan het kruidenpreparaat was toegevoegd, waaronder 2 meldingen van ernstige bijwerkingen. In 8 gevallen ging het om toevoeging van sibutramine, voornamelijk aan afslankpreparaten. In een aantal gevallen werden bij een laboratoriumanalyse van het preparaat daadwerkelijk 1 of meer westerse geneesmiddelen aangetroffen. Naar aanleiding van een melding heeft Lareb in overleg met de Voedsel- en Warenautoriteit het product Beauty slimming soybean milk opgevraagd bij de melder, een consument. Bij analyse van dit product door het RIVM werd didesmethylsibutramine in het preparaat aangetroffen. Van het preparaat Jamu bintang dua awon was een melding over een 60-jarige man die een iatrogeen syndroom van Cushing had ontwikkeld. Bij deze melding waren uitgebreide kwalitatieve analyseresultaten opgestuurd. Het prepa- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6615 3

4 raat dat de patiënt had gebruikt, bevatte dexamethason, paracetamol, fenylbutazon, furosemide en diclofenac. Verder was bij een aantal afslankproducten het ingrediënt Ephedra of efedrine opgegeven; bij 3 van deze meldingen ging het om ernstige bijwerkingen. 1 melding van ernstige bijwerkingen betrof een kruidenpreparaat dat een grote hoeveelheid lood bevatte. Het ging hier om een 33-jarige patiënt die na gebruik van antroposofische Mahayograj guggulu -tabletten gedurende een aantal weken last had gekregen van heftige buikpijnaanvallen, misselijkheid, braken, afvallen en vage neuromusculaire klachten. De desbetreffende tabletten bleken bij analyse behalve kruiden ook 6,2% lood te bevatten. De patiënt was binnen enkele weken na het staken van dit preparaat weer hersteld. De aanwezigheid van lood in dit preparaat wordt ook in de literatuur beschreven. 6,7 Beschouwing Leerpunten Vrij verkrijgbare kruidenpreparaten kunnen soms ernstige bijwerkingen geven. Bepaalde kruidenpreparaten, waaronder Sint Janskruid, beïnvloeden de werking van reguliere geneesmiddelen. Sommige ernstige bijwerkingen van kruidenpreparaten zijn het gevolg van illegale toevoegingen; in bepaalde preparaten zijn reguliere geneesmiddelen of toxische stoffen aangetroffen. Het is belangrijk om vermoedelijke bijwerkingen van kruidenpreparaten bij Lareb te melden. Artsen en apothekers dienen patiënten te vragen naar het gebruik van middelen op basis van kruiden. De geneesmiddelenbewaking van kruidengeneesmiddelen kent enkele hindernissen. Zo bestaan fytotherapeutica in tegenstelling tot conventionele geneesmiddelen vaak uit een mengsel van uiteenlopende bestanddelen met verschillende farmacologisch actieve stoffen, wat de causaliteitsbeoordeling van een vermoede bijwerking lastiger maakt. 8 Daarnaast kunnen kruidenmiddelen ook niet-vermelde ingrediënten bevatten. Kruidenmiddelen zijn moeilijk in een classificatiesysteem onder te brengen. Dat is een probleem bij het verzamelen en analyseren van meldingen in de Lareb-databank. Het Uppsala Monitoring Centre (UMC), een Collaborating Centre van de WHO, heeft een indexering voor kruidengeneesmiddelen uitgegeven, 9 maar dat heeft nog geen algemene ingang gevonden. Uit praktische overwegingen maakt Lareb geen gebruik van deze classificatie. Het totaal aantal meldingen over kruidenpreparaten bij Lareb is laag vergeleken met het aantal meldingen over reguliere geneesmiddelen. Het spreekt vanzelf dat lang niet alle bijwerkingen bij het gebruik van kruiden worden gemeld. Voor kruidenpreparaten is de onderrapportage wellicht nog omvangrijker dan voor reguliere geneesmiddelen, omdat het gebruik niet altijd bekend is bij artsen of apothekers. Sinds 2003 kunnen patiënten en consumenten zelf rechtstreeks bijwerkingen bij Lareb melden, 10 maar dit heeft tot op heden niet geleid tot een sterke toename van het aantal meldingen over kruidenpreparaten. Onbekendheid dat er over kruidenmiddelen gemeld kan worden bij Lareb speelt hierbij waarschijnlijk een grote rol. Meldingen aan Lareb over kruidenpreparaten dragen in belangrijke mate bij aan het vergroten van de kennis over bijwerkingen van in de regel niet-geregistreerde middelen en aan het opsporen van problemen met illegale toevoegingen van reguliere geneesmiddelen aan kruidenmiddelen Samenwerking met de Voedsel- en Warenautoriteit en het Laboratorium Nederlandse Apothekers heeft er voor gezorgd dat enkele naar Lareb opgestuurde kruidenmiddelen ook geanalyseerd konden worden en dat toevoeging van westerse geneesmiddelen ontdekt kon worden. Ook is er uitwisseling van geanonimiseerde informatie zonder persoonsgegevens van de melder met de Inspectie voor de Gezondheidszorg over illegale kruidenpreparaten. Hierbij is het belangrijk te weten dat melden bij Lareb altijd blame-free is. Hoewel het merendeel van de gemelde bijwerkingen bij kruidenpreparaten volgens internationale criteria niet ernstig waren, kunnen kruidenpreparaten ook leiden tot ernstige bijwerkingen. Te denken valt aan bijwerkingen die leiden tot ziekenhuisopname, zoals bij de patiënt met een auto-immuunhepatitis na gebruik van Actaea racemosa (zilverkaars), waarover eerder in het NTvG werd gepubliceerd. 12 Conclusie Kruidenpreparaten worden in Nederland veelvuldig gebruikt, maar in de meeste gevallen is er geen controle op de kwaliteit en de werkzaamheid van het preparaat. Hoewel deze middelen in de regel onschuldig zijn, kunnen bijwerkingen optreden. Wanneer een kruidenpreparaat al dan niet illegaal is vervuild met geneesmiddelen of andere stoffen dan kruiden, lopen patiënten extra risico. Artsen en apothekers dienen te vragen naar het gebruik van alternatieve middelen, in het bijzonder middelen op basis van kruiden. Kruiden zelf kunnen bijwerkingen of interacties geven, maar deze kunnen ook het gevolg van een illegaal ingrediënt zijn. Het melden van bijwerkingen draagt sterk bij aan onze kennis hierover. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6615

5 Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6615 Aanvaard op 25 september 2013 Literatuur > Kijk ook op 1 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. De wettelijke basis voor registratie van traditionele kruidengeneesmiddelen. CBG/nl/humane-geneesmiddelen/kruiden/register/default.htm, geraadpleegd op 23 oktober Pronk MEJ. Functionele voedingsmiddelen en voedingssupplementen: inventarisatie van wetgeving en richtlijnen ten aanzien van claims en veiligheid. RIVM rapport /2005. Bilthoven: RIVM; Vlieger AM, van de Putte EM, Hoeksma H. Het gebruik van complementaire en alternatieve geneeswijzen door kinderen op een polikliniek voor kindergeneeskunde en de redenen van ouders daarvoor. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Reporting adverse drug reactions; definitions of terms and criteria for their use. Genève: Council for International Organizations of Medical Sciences; College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Homeopathie. geraadpleegd op 23 oktober Lavekar GS, Ravishankar B, Gaidhani S, Shukla VJ, Ashok BK, Padhi MM. Mahayograj guggulu: Heavy metal estimation and safety studies. Int J Ayurveda Res. 2010;1: Koch I, Moriarty M, House K, et al. Bioaccessibility of lead and arsenic in traditional Indian medicines. Sci Total Environ. 2011;409: Barnes J. Pharmacovigilance of herbal medicines: a UK perspective. Drug Saf. 2003;26: Herbal ATC index. Uppsala: Uppsala Monitoring Centre; Van Grootheest AC, Passier JL, Van Puijenbroek EP. Meldingen van bijwerkingen rechtstreeks door patiënten: gunstige ervaringen van het eerste jaar. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Van Hunsel FP, Kampschoer P. Postmenopauzaal bloedverlies en voedingssupplementen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A Van de Meerendonk HW, van Hunsel FP, van der Wiel HE. Autoimmuunhepatitis door zilverkaars. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B Van Hunsel F, van den Koppel S. Populaire afslankmiddelen soms best link. Pharm Weekbl. 2012;147: Van Hunsel F, van Grootheest K. Bijwerkingen afslankmiddel, vervuild met sibutramine. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A Van Hunsel FPAM, de Smet PAGM, van Klei N, van Grootheest AC. Indonesische kruidenthee bevat ongewenste Westerse geneesmiddelen. Pharm Weekbld Wetenschappelijk Platform. 2008;2: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6615 5