Advies van de directeur bureau Risicobeoordeling en Onderzoeksprogrammering Aan de ministers van LNV, VROM en VWS

Transcriptie

1 > Retouradres Postbus CM D Haag Advies van de directeur bureau Risicobeoordeling Aan de ministers van LNV, VROM VWS Prinses Beatrixlaan AL D Haag Postbus CM D Haag T F Resisttie van Aspergillus fumigatus teg azool fungicid De schimmel Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) kan e scala van ziektebeeld (aspergillose) veroorzak bij de ms, variërd van allergische beeld tot levsbedreigde invasieve aspergillose. Het levsbedreigde invasieve ziektebeeld komt in Nederland jaarlijks bij kele honderd patiënt voor, die doorgaans al ernstig verzwakt zijn. Geesmiddel die hierbij doorgaans als eerste keus word gebruikt behor tot de groep van azol. Resisttie van de veroorzakde schimmel teg azol is geassocieerd met extra kost e verhoogde kans op overlijd. In Nederlandse ziekhuiz wordt resisttie teg azol waargom bij circa 6-13% van de stamm die bij patiënt met deze infecties word geïsoleerd. Azol word niet alle in de humane geeskunde, maar ook in de landbouw als bestanddeel van desinfectiemiddel gebruikt voor de bestrijding van schimmels, waaronder A. fumigatus. Rect zijn bij patiënt met aspergillose stamm van A. fumigatus aangetroff die e vorm van resisttie teg azol hadd die ook in landbouw-gerelateerde stamm voorkomt. Deze vorm van resisttie verschilt van die in stamm die door medisch gebruik van azol resistt zijn geword. Omdat de betreffde patiënt niet eerder met azol war behandeld, lijkt het waarschijnlijk dat de resisttie op andere wijze is ontstaan. Dit zou kunn zijn in de landbouw, waar deze middel teg schimmelinfecties word gebruikt of door gebruik ervan als biocide in desinfectiemiddel. Het wordt onwaarschijnlijk geacht dat resisttie zou zijn opgetred door blootstelling van deze patiënt aan residu van azol in voedselgewass die ermee behandeld zijn. De conctraties in het bloed als gevolg van dergelijke residu zijn daarvoor veel te laag. Besmetting met A. fumigatus van ms op ms komt zeld voor speelt dan ook ge noemswaardige rol bij resisttie-overdracht. De directeur Landbouw, tegwoordig AgroKets Visserij, van het ministerie van LNV Bodem-, Water- Luchtkwaliteit van het ministerie van VROM hebb de directeur bureau Risicobeoordeling gevraagd of er voldode knis beschikbaar is om Pagina 1 van 7

2 kosteffectieve maatregel te nem teg de vorming overdracht van resisttie naar de humane gezondheidszorg. Zij vrag, als het antwoord op deze vraag negatief is, e onderzoeksprogramma te schets dat de bodigde knis zal oplever. De conclusie is, dat de huidige knis niet toereikd is voor e gedeg onderbouwing van maatregel. Drie soort gegevs zijn nodig om in die lacune te voorzi: 1. Het aantal gevall van invasieve aspergillose door resistte A. fumigatus de kost voor de humane gezondheidszorg. 2. Het perctage van deze gevall dat berust op resisttie ontstaan als gevolg van niet-medische toepassing van azol. 3. De kost van maatregel om resisttievorming teg te gaan de bat die hiervan mog word verwacht. Advies over resisttie van Aspergillus fumigatus teg azool fungicid Advies E samhangd onderzoekprogramma dat de bodigde knis kan oplever zou de volgde compont di te omvatt: Onderzoek waar in welke mate azol in de afgelop jar werd toegepast in buit de humane gezondheidszorg. Via typering van resistte stamm van A. fumigatus de bron ervan achterhal. Zo kan word geschat bij welk deel hiervan de resisttie afkomstig is van niet-medisch gebruik, binn of buit Nederland. Onderzoek in welke mate op welke termijn, de resisttie van A. fumigatus afneemt als het gebruik van azol wordt gestaakt vervang door alternatieve schimmeldodde middel. Schatt hoeveel extra kost zijn gemoeid met de behandeling van patiënt met infecties door schimmels die resistt zijn teg azol. Schatt van de kost van maatregel die de ontwikkeling van resisttie teg azol verminder deze afzett teg de bat voor de gezondheidszorg. Pagina 2 van 7

3 Onderbouwing Aanleiding De schimmel Aspergillus fumigatus kan bij de ms verschillde ziekt veroorzak variërd van allergische aandoing zoals ABPA (allergische bronchopulmonale aspergillose), chronische ziekt zoals het aspergilloom, levsbedreigde infecties zoals invasieve aspergillose. De schimmel wordt veel aangetroff in aarde, stof plantrest wordt daarom geassocieerd met de agrarische sector. Bij de meeste ms leidt blootstelling aan de schimmel niet tot infectie. De levsbedreigde infecties tred voornamelijk op bij patiënt met e verzwakt immuunsysteem. Ernstig zieke patiënt in ziekhuiz lop e sterk verhoogde kans op e dergelijke infectie, die moeilijk te behandel is. De eerste keus van arts voor behandeling van e dergelijke infectie is doorgaans e middel uit de groep van azol, omdat klinisch onderzoek laat zi dat behandeling met deze middel leidt tot de beste resultat. Verder zijn de azol de ige anti-aspergillus middel die oraal gegev kunn word niet per se met behulp van e infuus. Dit is belangrijk voor de behandeling van patiënt met niet levsbedreigde vorm van Aspergillus ziekt voor nabehandeling van de invasieve infecties. Vaak moet deze patiënt gedurde maand behandeld word. Advies over resisttie van Aspergillus fumigatus teg azool fungicid Azol zijn e groep van verbinding die niet alle wordt gebruikt als humaan geesmiddel, maar ook als gewasbeschermingsmiddel teg schimmels in de landbouw als biocid in schoonmaak- desinfectiemiddel. In de afgelop 10 jaar is resisttie ontstaan in Aspergillus fumigatus teg azol. Deze resisttie bemoeilijkt de behandeling van geïnfecteerde patiënt leidt daarom tot extra ziektelast hogere kost. Het vermoed bestaat dat e deel van de aangetroff resisttie door gebruik van azol buit de humane gezondheidszorg is geselecteerd. Dit kan zijn gebruik in de landbouwsector, of als desinfectiemiddel. Hoewel moleculair biologisch onderzoek sterke aanwijzing levert voor e bijdrage van de landbouwsector het gebruik van desinfectiemiddel op basis van azol aan het probleem van azolresistte Aspergillus, kan deze veronderstelling op basis van de huidige knis nog niet bewez word geacht. Het geschatte aantal gevall van invasieve aspergillose in Nederland ligt tuss de per jaar. De prevaltie van overige Aspergillus ziekt ligg waarschijnlijk e factor 3 hoger. Ongeveer 4,5% van de 1792 onderzochte A. fumigatus isolat was resistt teg azol. In academische ziekhuiz varieerde het perctage patiënt met aspergillose waarbij azol resisttie werd vastgesteld tuss de 6 de 14%. Tweederde van de patiënt bij wie de resistte stamm aangetroff werd war niet behandeld met azol in de voorafgaande 3 maand, dus is het onwaarschijnlijk dat die resisttie als gevolg van e behandeling is ontstaan. Deze notie wordt bevestigd doordat 92% van de stamm resistt was op basis van hetzelfde mechanisme, aangeduid als TR/L98H, terwijl infecties van ms op ms niet voorkom. Infectie met e resistte stam is geassocieerd met e belangrijk grotere kans op therapiefal. Bij invasieve aspergillose is dit direct geassocieerd met e hogere kans (>85%) op overlijd dan door infectie met e gevoelige variant. De behandeling van e infectie met e resistte stam is beduidd duurder, mede omdat er duurdere medicijn moet word toegepast, die bovdi uitsluitd met e infuus kunn word toegedid. Pagina 3 van 7

4 Vrag van de ministeries van LNV VROM De directeur Landbouw van het ministerie van LNV Bodem-, Water- Luchtkwaliteit van het ministerie van VROM hebb de volgde vrag gesteld: 1. Is het met de huidige knis van dit probleem reeds mogelijk gerichte kostefficiënte maatregel op te stell om dit probleem het hoofd te bied? Zo ja, welke? 2. Indi dit niet het geval is, kunt u dan aangev welke informatie ontbreekt die nodig zou zijn om e advies over maatregel op te baser. 3. Kunt u e onderzoeksproject schets dat de bodigde knis op kan lever? Antwoord Is het met de huidige knis van dit probleem reeds mogelijk gerichte kostefficiënte maatregel op te stell om dit probleem het hoofd te bied? Zo ja, welke? Het antwoord op de eerste vraag is dat om maatregel te kunn voorstell om de resisttie van A. fumigatus voor fungicid teg te gaan, bekd moet zijn op welke wijze die resisttie wordt opgebouwd hoeveel van de resisttie die in de medische sector aangetroff wordt, is geselecteerd in de agrarische sector of door gebruik als biocide. De onderzoekers van het UMC St Radboud suggerer dat het mogelijk is dat resisttie gevond in stamm van A. fumigatus geïsoleerd uit patiënt geselecteerd wordt door gebruik van azol bevattde fungicid in de agrarische sector. Deze conclusie wordt niet algeme gedeeld. Azol word ook gebruikt in desinfectiemiddel, maar het is niet bekd of het gebruik van dergelijke middel in ziekhuiz heeft geleid tot resisttie van de in ziekhuiz aanwezige A. fumigatus stamm, die vervolgs patiënt kunn infecter. Er zijn meerdere soort azol, bijvoorbeeld triazol, isothiazol, bzimidazol. Wat niet bekd is welk middel welke wijze van gebruik blootstelling leidt tot hoeveel resisttie. Daarom kan op dit momt ge voorstel gedaan word voor kosteffectieve maatregel om de risico s van resisttie in A. fumigatus te voorkom. Advies over resisttie van Aspergillus fumigatus teg azool fungicid Indi dit niet het geval is, kunt u dan aangev welke informatie ontbreekt die nodig zou zijn om e advies over maatregel op te baser. Drie soort gegevs zijn nodig om de kost bat te schatt voor beheersmaatregel: Wel deel van de resisttie teg fungicid van A. fumigatus aangetroff in de humane gezondheidszorg is geselecteerd in de agrarische sector welk deel door overig niet-medisch gebruik? Welke kost voor behandeling verlor levsjar word door azolresistte A. fumigatus veroorzaakt? Welke kost zou uitbanning van gebruik van azol buit de humane gezondheidszorg met zich meebrg? Dat selectie voor resisttie teg fungicid optreedt onder schimmels in de agrarische sector staat buit kijf. Azol vorm de ige klasse van fungicid die zowel bij patiënt als in de landbouw gebruikt word. Daarnaast word de betreffde azool-fungicid ook gebruikt als biocide in industriële huishoudelijke toepassing in consumtproduct. Resisttie teg azol werd al eerder gevond in patiënt, waarbij e verscheidheid aan mutaties aangetoond werd. Rectelijk is echter dezelfde set van twee mutaties die gezamlijk resisttie veroorzak, aangetroff in 94% van de klinische isolat uit Nederlandse ziekhuiz. De patiënt war niet eerder met azol Pagina 4 van 7

5 behandeld. Dezelfde mutaties zijn ook in A. fumigatus in de landbouw aangetroff. Omdat overdracht van ms op ms zeld voorkomt, duidt dit erop dat de infecties veroorzaakt zijn door stamm die buit de nog niet met azol behandelde patiënt resistt geword zijn. Bewez is echter nog niet dat het gebruik in de agrarische sector hieraan t grondslag ligt. In hoeverre het gebruik van azol als biocide in desinfectiemiddel bijdraagt aan de algehele problematiek is niet bekd. Attributie van de in patiënt met aspergillose aangetroff resisttie is daarom noodzakelijk. In 2002 concludeerde het Scitific Steering Committee (SSC) van de EU Commissie dat de resisttie van pathoge schimmels teg azol ge gezondheidsprobleem vormde, omdat de frequtie van resisttie niet verder toam omdat in de humane gezondheidszorg ge stamm gevond werd die in de agrarische sector resistt war geword. Wel beval het SSC aan de situatie te blijv monitor onderzoek te do op epidemiologisch laboratoriumniveau. Precies die twee method ligg t grondslag aan het artikel in Lancet Infectious Diseases waar de vraag van de ministeries van LNV VROM uit voortvloeit. De conclusie van het SSC uit 2002 dat resisttie van pathoge schimmels teg azol ge bedreiging vormt voor de humane gezondheid wordt ontkracht door de ontwikkeling sindsdi. In zijn rapport heeft het SSC met deze mogelijkheid al reking gehoud aanbeveling gedaan die voor de huidige situatie relevant zijn. In lijn met deze aanbeveling volgt hieronder e voorstel voor onderzoek dat de basis kan vorm voor te nem beleidsmaatregel. Advies over resisttie van Aspergillus fumigatus teg azool fungicid Onderzoek Kunt u e onderzoeksproject schets dat de bodigde knis op kan lever? De eerste van de bovgoemde hoofdvrag kan uitgewerkt word in twee lijn van onderzoek: 1. e laboratorium- veldonderzoek naar de opbouw van resisttie van pathoge schimmels teg azol. 2. onderzoek naar de overdracht van resisttieg van A. fumigatus van de agrarische andere relevante sector naar de humane sector (geïnfecteerde patiënt) de kost die daar uit voortvloei. Het laboratoriumonderzoek zou zich moet richt op verwerving van resisttie teg azol door schimmels. In eerste instantie zou moet word uitgezocht of de klinische stamm overekom met die uit het veld of de resisttie door dezelfde mutaties wordt veroorzaakt. Vervolgs hoe vaak hetzelfde resisttie mechanisme wordt geselecteerd in hoeverre de verworv resisttie vermindert wanneer de selectiedruk wordt weggom. Andere vrag zijn teg welke azol er resisttie is in het bijzonder of deze alle in de landbouw toegepast word of ook in huishoudelijke product zoals desinfectiemiddel, antischimmelcrèmes, zeep, shampoo, cosmetica, drukinkt, verf antischimmelsprays. E veldonderzoek zou vervolgs kunn nagaan in hoeverre de bevinding uit het laboratoriumonderzoek pass bij de situatie in de landbouw. Het tweede deel van de eerste hoofdvraag kan uit gewerkt word met behulp van epidemiologische methodiek. Deze lijn van onderzoek moet zich richt op alle gegevs die e verband tuss de landbouw de humane sector kunn bevestig of ontkracht. Op zich is e sterke overekomst tuss e resisttie veroorzakde mutatie die buit het ziekhuis is opgetred Pagina 5 van 7

6 dezelfde mutatie in patiënt nog ge bewijs voor e causaal verband. Afhankelijk van hoe sterk de overekomst is of er aanvullde gegevs in dezelfde richting wijz, kan dit toch voldode onderbouwing zijn voor het overweg van maatregel. Het is wselijk te invtariser welke routes van blootstelling de grootste bijdrage lever: rechtstreekse blootstelling aan bronn op relatief korte afstand of indirecte blootstelling aan veel verder geleg bronn door verspreiding van de schimmel over grote afstand met de wind. De tweede hoofdvraag is economisch van aard. Als bepaald is dat er e verband is tuss resisttie die geselecteerd is buit de humane gezondheidszorg humane ziektekost, dan is de eerste vraag hoeveel die kost, in de breedste zin van het woord, zijn. Het betreft alle extra kost van behandeling van patiënt die aspergillose oplop met e resistte stam, in vergelijking met e gevoelige stam de verlor gezonde levsjar als gevolg van therapiefal. De tweede vraag wordt vervolgs hoe de kost van effectieve maatregel zich verhoud tot die extra zorgkost het verlies aan levsjar. De kost van maatregel bestaan uit hogere kost voor alternatieve bestrijdingsmiddel, oogstverliez andere product die verlor gaan doordat schimmelinfecties niet meer bestred kunn word of kwaliteitsvermindering van product die nog wel op de markt gebracht kunn word. Het is uiteraard weinig zinvol de landbouwsector of andere relevante sector hoge kost te lat mak als de vermindering van de ziektelast niet op zijn minst evredig is. Advies over resisttie van Aspergillus fumigatus teg azool fungicid Hoogachtd, Prof. dr. E.G. Schout Directeur bureau Risicobeoordeling Bijlag: 3 Pagina 6 van 7

7 Bijlag 1. Scice: 326 pagina 1173, 27 november The Lancet Infectious Diseases 7 pagina s Prof. Dr. P.E. Verweij: Azool resisttie in Aspergillus fumigatus in Nederland Notitie in antwoord op vrag van het bureau Risicobeoordeling Advies over resisttie van Aspergillus fumigatus teg azool fungicid Pagina 7 van 7