Medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt: wat is de evidentie?

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt: wat is de evidentie? Marieke DEMEULENAERE Promotor: Prof. dr. J. De Sutter Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2 2

3 VOORWOORD Hartfalen is mijns inziens een uiterst boeiende pathologie en zeker bij de oudere patiënt is dit een actueel item. Ik vond het dan ook mooie uitdaging om hier een scriptie over te schrijven. Daarom wil ik op de eerste plaats mijn promotor, prof. dr. Johan De Sutter, bedanken: niet alleen voor het aanbrengen van dit onderwerp, maar vooral voor al de tijd die hij voor me vrijmaakte, zijn goede begeleiding en bemoedigingen. Bieke Becue wil ik uitdrukkelijk bedanken voor de tips en het nalezen. Ook mijn ouders voor hun eeuwige en onvoorwaardelijke steun. En aan Thijs, mijn vriend, en alle andere mensen die me hielpen om deze scriptie tot een goed einde te brengen: een welgemeende dank je wel. 3

4 Inhoudstafel 1. ABSTRACT INLEIDING Motivering Korte toelichting van de masterproef Definitie van hartfalen METHODOLOGIE RESULTATEN Hartfalen bij oudere patiënten: wat zegt de literatuur? Types hartfalen Diastolisch hartfalen Systolisch hartfalen Prevalentie Etiologie Outcome Behandeling voor de verschillende types van hartfalen bij de oudere patiënt: wat weten we uit de literatuur? Basismedicatie β-blokkers ACE-remmers Angiotensine-II-receptorblokkers Aldosteronantagonisten: spironolacton en epleron Symptomatische medicatie Nitraten/ hydralazine Diuretica Digitalisglycosiden:digoxine Andere medicatie Calciumantagonisten Statines DISCUSSIE Medicaties Bètablokkers ACE-inhibitoren

5 5.3. AT-II inhibitoren Aldosteronantagonisten Nitraten en hydralazine Diuretica Digitalisglycosiden: digoxine Calciumantagonisten Statines WAT WETEN WE UIT DE PRAKTIJK Inleiding Methode Resultaten Karakteristieken van de studiepopulatie bij opname Prevalentie van voorbeschikkende factoren voor opname wegens hartfalen Medicatie bij ontslag Discussie Besluit

6 1. Abstract Doel: deze studie heeft als doel een overzicht te geven van wat de literatuur vertelt over de prevalentie, de oorzaak, de types en de outcome van hartfalen bij oudere patiënten. Een tweede luik van deze masterproef is het weergeven van de medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt zoals die in de literatuur beschreven staat. Vervolgens werden resultaten uit de klinische praktijk getoetst aan de literatuurresultaten. Materiaal en methoden: De databank Pubmed werd geëxploreerd op zoek naar relevante artikels. Aan de hand van verschillende zoektermen en de beoordeling op basis van abstract en relevantie werden 56 artikels weerhouden. Voor het praktijkgedeelte werden 609 patiënten die opgenomen werden met hartfalen op de afdeling cardiologie van het AZ Maria Middelares Ziekenhuis in Gent geëvalueerd. Het verzamelen van patiënten begon in januari 2008 en eindigde in augustus Resultaten: Het behandelen van systolisch hartfalen bij de oudere patiënt is bijna hetzelfde als dat bij de jongere patiënt. Belangrijk is wel dat bij deze oudere patiënt rekening moet worden gehouden met mogelijke comorbiditeiten en interacties tussen verschillende medicaties. Voor diastolisch hartfalen is de behandeling minder duidelijk. Dit type hartfalen wordt het vaakst gezien bij de oudere patiëntenpopulatie. Van bètablokkers is bewezen dat ze dezelfde effecten hebben op HFNEF als bij systolisch hartfalen. ACEinhibitoren en ARB s blijken geen effect te hebben op overleving, maar mogelijk is er wel een positief effect op de hospitalisatie. Van aldosteronantagonisten wordt er vermoed dat ze inspelen op de pathofysiologie van het diastolisch hartfalen, maar onderzoek naar harde eindpunten is momenteel nog lopende. 1

7 2. Inleiding 2.1. Motivering De titel van deze masterproef is: medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt: wat is de evidentie?. Ik heb deze titel indertijd gekozen omdat cardiologie mij enorm interesseert. In de tweede bachelor volgde ik aandachtig de lessen van blok III (cardiovasculair stelsel, ademhaling, nier en urinewegen) en ook het blok interne in de 3 de master kon mij enorm boeien. Momenteel gaat mijn voorkeur uit naar de huisartsgeneeskunde. Ook daar is hartfalen een vaak voorkomende pathologie en de kennis die ik opgedaan heb tijdens het schrijven van deze masterproef zal mij enorm vooruit helpen Korte toelichting van de masterproef De doelstellingen van deze masterproef zijn de volgende: I. Wat zegt de literatuur omtrent de prevalentie, de oorzaak, de types hartfalen en de outcome van hartfalen bij ouderen? II. Wat is volgens de literatuur de medicamenteuze behandeling van hartfalen bij ouderen? III. Wat leren we uit de praktijk? Aangezien de bevolking steeds ouder wordt, is het logisch dat hartfalen een steeds groter probleem wordt bij de oudere patiënt. In studies over hartfalen werd deze bevolkingsgroep echter vaak uitgesloten zodat er nog heel wat vragen bestaan omtrent de beste behandeling. Door het tekort aan studies wordt in de praktijk vaak dezelfde behandeling toegepast bij ouderen als bij de rest van de bevolking. Het blijft dan ook de vraag of de behandeling wel efficiënt is bij deze doelgroep. Verouderen zorgt immers voor veranderingen in de respons op medicatie: een lager gewicht, verminderde renale functie, comorbiditeiten, een veranderde neurohumorale respons, een hogere vatbaarheid voor orthostatische hypotensie en polyfarmacie kan de tolerantie en de efficiëntie beïnvloeden. Door de weinige literatuur die er is te vergelijken met de praktijk zouden we op het einde van deze masterproef graag een antwoord kunnen formuleren op de vraag welke behandeling het meest effectief is bij oudere patiënten. Om de literatuur te vergelijken met de klinische praktijk werden tussen januari 2008 en augustus 2010 een 609-tal patiënten geëvalueerd die opgenomen werden met hartfalen op de afdeling cardiologie van het AZ Maria Middelares Ziekenhuis, Gent, België. 2

8 2.3. Definitie van hartfalen Hartfalen is een complex syndroom waarbij patiënten de volgende kenmerken vertonen: als eerste moeten er symptomen van hartfalen aanwezig zijn zoals kortademigheid in rust of gedurende inspanning, moeheid en tekenen van vochtretentie zoals pulmonaire congestie of gezwollen enkels. Anderzijds moet er objectieve evidentie zijn van een abnormaliteit in de structuur of de functie van het hart in rust. Hartfalen is dus een toestand waarbij het hart niet meer in staat is een aangepast debiet in stand te houden of zich voldoende te vullen om tegemoet te komen aan de stofwisselingsbehoeften van het lichaam en de veneuze afvoer. Volgens de laatste richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) is hartfalen een klinisch syndroom gekarakteriseerd door drie elementen: - Symptomen van hartfalen: dyspneu in rust of bij inspanning, vermoeidheid, enkelzwelling EN - symptomen, typisch voor hartfalen: tachycardie, crepitaties, pleurale effusie, gestegen Centraal Veneuze Druk (CVD), perifere oedemen, hepatomegalie EN - Objectieve evidentie van een structurele of functionele abnormaliteit van het hart in rust: cardiomegalie, derde harttoon, hartgeruisen, abnormaliteit op echocardiografie, gestegen natriuretische peptiden. Hartfalen kan zowel relatief asymptomatisch als symptomatisch zijn, dit naargelang de ontwikkeling. Het kan alleen optreden bij lichte tot forse inspanning of zoals in de meest ernstige gevallen, voorkomen in rust. Om de graad van ernst van het hartfalen aan te duiden, wordt vaak de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) gebruikt die uit vier klassen bestaat: Klasse 1: patiënten met hartziekte zonder beperking van fysieke activiteit. Normale fysieke activiteit veroorzaakt geen overmatige vermoeidheid, hartkloppingen, dyspneu of angineuze pijn. Klasse 2: Patiënten met hartziekte en geringe beperking van de fysieke activiteit. Probleemloos in rust, maar normale fysieke activiteit die resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, dyspneu of angineuze pijn. Klasse 3: Patiënten met hartziekte en een duidelijke beperking van de fysieke activiteit. Probleemloos in rust maar, de minste fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, dyspneu of angineuze pijn. Klasse 4: Patiënten met hartziekte die niet in staat zijn enige fysieke belasting zonder ongemak te doorstaan. Symptomen van hartfalen of coronair lijden zijn zelfs in rust aanwezig. Indien ook maar enige fysieke activiteit wordt ondernomen, verergeren de onaangename sensaties(1). 3

9 3. Methodologie De hele zoekstrategie is gebaseerd op de informatie en gegevens uit het artikel ESC Guidlines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 uit het European Heart Journal. Hierin staan de richtlijnen voor het behandelen van hartfalen en de therapie die vandaag de dag hiervoor wordt gebruikt. Anderzijds werd via een zoektocht in Pubmed de literatuur verkregen om deze masterproef te schrijven. Het zoekproces bestaat uit 2 grote delen. Zoals eerder vermeld is het als eerste de bedoeling de prevalentie, de oorzaak, de types hartfalen en de outcome bij oudere patiënten te bespreken. Termen als diastolic heart failure, systolic heart failure, aged, elderly werden op talloze manieren gecombineerd om een zo ruim mogelijk aantal resultaten te verkrijgen. Het tweede deel van de zoekstrategie moest leiden tot artikels die een antwoord kunnen formuleren op de vraag wat de evidentie is voor de medicamenteuze behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt. Voor dit onderdeel werden termen als heart failure/drug therapy, aged, bèta-blockers, ACE-inhibitors, ARB s, aldosteroneantagonists, diuretics, hydralazine/isosorbide dinitrates, digoxin, statins, calcium channel blockers, systolic heart failure, diastolic heart failure op alle mogelijke manieren gecombineerd. Ook werd er frequent gebruik gemaakt van de rubriek related articles. De kwaliteit van de artikels werd gecontroleerd aan de hand van volgende hiërarchie: eerst guidelines, vervolgens meta-analyses, daarna randomized controlled trials en reviews. Ook werden enkel Engels- en Nederlandstalige artikels weerhouden. Bij de overblijvende artikels werd titel en abstract gelezen waardoor heel wat artikels, die niet relevant waren, achterwege gelaten konden worden. Als laatste werden nog enkele nuttige verwijzingen gevonden in de referentielijsten van de geselecteerde artikels. 4. Resultaten 4.1. Hartfalen bij oudere patiënten: wat zegt de literatuur? Types hartfalen Er zijn twee grote types hartfalen. Enerzijds is er het diastolisch hartfalen en anderzijds het systolisch hartfalen. Het onderscheid is enigszins arbitrair. Patiënten met diastolisch hartfalen hebben symptomen of tekenen van hartfalen met een behouden linkerventrikelejectiefractie (LVEF)>40-50%. Een consensus over een precieze cut-off voor een behouden EF is er niet. Patiënten met een systolische dysfunctie hebben een EF <35-40%(2). 4

10 Diastolisch hartfalen Diastolische dysfunctie is geassocieerd met een vertraagde linkerventrikel relaxatie, een verminderde rekbaarheid (een gestegen diastolische druk zonder verandering van bloedvolume) en een gestegen ventrikelstijfheid (stijgende helling van de diastolische druk/volume relatie). Naast functionele veranderingen worden ook anatomische wijzigingen waargenomen. Patiënten met diastolisch hartfalen (=DHF) ontwikkelen een concentrische hypertrofie die zich uit in een normale of verminderde cardiale diameter, een verdikte ventrikelwand en een hogere spiermassa/ ventrikeldiameter ratio. De eind-systolische en diastolische volumes zijn bij de meeste patiënten normaal en de LVEF is normaal of gestegen(3). We kunnen spreken van hartfalen met een normale ejectiefractie (=HFNEF). In tegenstelling tot patiënten met systolisch hartfalen (SHF) vertonen patiënten met HFNEF de onmogelijkheid om het slagvolume te verhogen via het Frank-Starling mechanisme. Zelfs indien er een sterke stijging is van de LV vullingsdruk. Hierdoor kan een relatief kleine stijging in bloedvolume resulteren in een substantieel stijgende diastolische druk en dit kan pulmonaire congestie en oedeem tot gevolg hebben (3). Vroeger werd gedacht dat de acute exacerbaties bij diastolisch hartfalen te wijten waren aan een plotse verslechtering van de systolische functie. Willam C. Little testte deze hypothese door de LVEF, de ventrikelsamentrekkingen en de mitralisregurgitatie te evalueren met een Doppler echocardiografie. Dit deed hij bij 38 patiënten tijdens de acute exacerbatie en uren na genezing (wanneer het pulmonair oedeem en de hypertensie verdwenen waren). In contrast tot zijn hypothese bleek dat de LVEF, de ventrikelsamentrekkingen en de mitralisregurgitatie tijdens de exacerbatie en na de genezing gelijk waren en dus kan gesteld worden dat de exacerbaties bij patiënten met HFNEF niet te wijten waren aan een verslechtering van de systolische functie (4). Een karakteristiek kenmerk voor HFNEF is dat die in tegenstelling tot systolisch hartfalen voornamelijk wordt gezien bij een oudere populatie, bij vrouwen en bij personen met hypertensie in de voorgeschiedenis. Veel van de pathofysiologische kenmerken van HFNEF worden gezien als onderdeel van het normale verouderingsproces, wat suggereert dat HFNEF een presentatie is van het versneld verouderen van het myocard.(5). 5

11 Systolisch hartfalen Systolisch hartfalen wordt gedefinieerd als een daling van de contractiliteit van het linkerventrikel in die mate dat het niet meer in staat is om een adequate hoeveelheid bloed te voorzien voor de rest van het lichaam (LVEF<40%)(6). Ook bij systolisch hartfalen worden veranderingen waargenomen in de anatomie van het hart. Hier wordt een linkerventrikel dilatatie gevonden (eccentrische remodeling), een gedaalde of onveranderde wanddikte, normale of verminderde spierwand/ventrikeldiameter ratio, een verminderde contractie van de myocardiale vezels, een gestegen systolisch en diastolisch volume en zoals reeds vermeld: een lage LVEF (3;7) Prevalentie De ESC-richtlijnen werden geformuleerd en baseerden zich hierbij op gegevens uit landen met een totale populatie van meer dan 900 miljoen mensen. Hierbij zijn er ten minste 15 miljoen patiënten met hartfalen (HF) verspreid over 51 landen. De prevalentie van HF ligt tussen 2 en 3% en stijgt sterk vanaf de leeftijd van 75 jaar (2). Dit is het gevolg van de vergrijzing van de bevolking en het verbeteren van de gezondheidszorg die een positieve invloed hebben op de levensverwachting (8). Deze stijging geeft dan ook de perceptie dat hartfalen een groeiende epidemie is ondanks zijn stabiele incidentie. Uit de cijfers blijkt dat de prevalentie van chronisch hartfalen (CHF) meer dan het dubbele is bij 70-plussers in vergelijking met jongeren. Tussen de 50 en 60 jaar is de prevalentie 2%, maar bij personen ouder dan 80 stijgt dit tot 10%(9). Bij een real life cohorte van personen van 45 jaar of ouder waren er die leden aan hartfalen. De gemiddelde leeftijd van deze cohorte was 77 jaar en meer dan 55% van de patiënten bleek van het vrouwelijke geslacht te zijn(10). Bij jongere patiënten zijn mannen vaker aangetast dan vrouwen, maar naarmate patiënten ouder worden is de prevalentie gelijk bij beide geslachten (2). In een andere studie werd het onderscheid gemaakt tussen systolisch hartfalen en HFNEF. In een review van epidemiologische studies over de prevalentie van diastolisch hartfalen werd vastgesteld dat DHF voorkomt in 54% van de gevallen (11). Dit met een spreiding tussen 40%-74%. Deze wijde spreiding is niet enkel het resultaat van de unieke karakteristieken van de onderzochte gemeenschappen, maar wordt ook mede veroorzaakt door gebrek aan een goede definitie van diastolisch hartfalen en aan het gebrek aan een duidelijke cut-off-waarde voor een normale ejectiefractie (12). 6

12 Nog andere studies tonen de prevalentie aan van systolisch hartfalen en HFNEF bij ouderen. In een patiëntenpopulatie van 2802 personen van 103 verschillende ziekenhuizen werden patiënten met een EF>50% vergeleken met patiënten met systolisch hartfalen (EF<40%). Deze studie vond significante verschillen tussen beide groepen. Patiënten met diastolisch hartfalen waren ouder (75 jaar versus 72 jaar), waren vaker van het vrouwelijk geslacht (66% versus 37%) en hadden vaker een persoonlijke voorgeschiedenis van hypertensie (55% v. 49%) (12;13). De meerderheid van de gegevens over schattingen naar de prevalentie van hartfalen bij ouderen is afkomstig uit gehospitaliseerde populaties Etiologie De meest voorkomende oorzaken van hartfalen zijn coronaire aandoeningen, hypertensie en kleplijden. Het kleplijden presenteert zich voornamelijk onder de vorm van aorta stenoses en mitralisregurgitatie. Deze komen voor in elke leeftijdscategorie. Bij oudere patiënten is hypertensie de meest voorkomende oorzaak van hartfalen, waar op middelbare leeftijd eerder ischemische hartziekten worden genoteerd (6;7). Hypertensie verstoort de balans in het cardiale interstitium. Dit is een weefsel waarbij er een voortdurende balans is tussen de vorming en de afbraak van collageen. Dit proces staat onder de constante controle van een complexe familie van effector substanties die de groei en afbraak van collageen reguleren, namelijk de metallo-proteïnase enzymen en hun inhibitoren, de TIMP-enzymen. Hypertensie zorgt er dus voor dat deze balans van synthese en afbraak verstoord wordt en dit leidt tot de accumulatie van excessief fibreus weefsel (5). Naast hypertensie worden bij oudere mensen heel wat structurele en functionele veranderingen gezien: een leeftijdsgerelateerde stijging in de sympathische activiteit, een progressief verlies van myocyten en een hypertrofie van de overblijvende myocyten, micro- en macrovasculaire coronaire sclerose, stijfheid van de aorta en een stijging van de systolische en van de totale bloeddruk (7;7;8;14). Daarnaast gaat het moeilijker om de cardiale output te verhogen in reactie op stress. Andere vaststellingen die worden gedaan zijn: een daling van de vroeg diastolische vullingsdruk, de maximale hartslag, de maximale cardiale output, het maximale zuurstofverbruik en van de inspanningsgerelateerde stijging van de ejectiefractie. Naast het hart zijn ook de bloedvaten onderhevig aan veranderingen onder invloed van het verouderen. Er is een verlies van elastische vezels in combinatie met een toenemende fibrose en verkalking. Het lumen van de bloedvaten wordt breder en de intima wordt dikker, wat leidt tot een gestegen rigiditeit van de vezels en een stijging van de pulsgolf in de perifere bloedvaten. Daarnaast is er door het verouderen een gedaalde productie van stikstofoxide door de endotheliale cellen, wat een gedaalde vasodilatatie van de coronaire en perifere vaten tot gevolg heeft en zo is er een dalende respons op β-agonisten en β-adrenerge inhibitoren (8). 7

13 Bij oudere patiënten zijn heel vaak comorbiditeiten aanwezig. Zo is urinaire retentie gerelateerd met een toenemende leeftijd. Een gedaalde GFR en renaal tubulair transport leiden tot een verminderde renale functie en een verminderde urinaire verdunning. Ook anemie, atriale fibrillatie, chronisch longlijden, depressie, arthritis en sensorische-en nutritionele aandoeningen zijn vaak voorkomende comorbiditeiten bij oudere patiënten met hartfalen (4;6;9). Als gevolg van de anatomische en fysiologische veranderingen gerelateerd aan het verouderen en de vele comorbiditeiten zullen de klinische presentatie en de behandeling van het hartfalen verschillen bij de oudere bevolking in vergelijking met andere leeftijdsgroepen (6) Outcome Nieuwe medicaties zorgden reeds voor een verbetering van de prognose en de symptomen, maar chronisch hartfalen blijft gekenmerkt door een hoog aantal ziekenhuisopnames; enerzijds door het hartfalen zelf en anderzijds door redenen als pijn op de borst, artimiën en infarcten(9). De prognose bepalen is heel complex. Diverse etiologiën, leeftijd, comorbiditeiten, individuele variaties in progressie moeten in rekening gebracht worden(2). Onderstaande tabel toont de mortaliteitscijfers bij verschillende studies bij oudere patiënten met HF met een normale of abnormale LVEF. Hieruit blijkt dat de prognose van SHF slechter is dan deze van HFNEF. Daarnaast is atriale fibrillatie een onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit (7). (7) 8

14 4.2. Behandeling voor de verschillende types van hartfalen bij de oudere patiënt: wat weten we uit de literatuur? Basismedicatie β-blokkers Volgens de ESC-richtlijnen moeten β-blokkers toegediend worden aan alle personen met symptomatisch hartfalen en een LVEF< 40%. Dit geldt enkel bij afwezigheid van contra-indicaties (astma, AV-blok of symptomatische hypotensie). Bètablokkers hebben een positieve invloed op mortaliteit en doen de ziekenhuisopnames wegens hartfalen dalen bij patiënten met een systolische dysfunctie(2). Bètablokkers worden liefst ook niet samen toegediend met anti-aritmica en digoxine (15). Niet alle bètablokkers hebben dezelfde positieve effecten. Alleen bisoprolol, carvedilol, metoprolol en nebivolol kunnen worden aanbevolen. Deze agentia ageren niet als partiële agonisten en bezitten geen sympathicomimetische eigenschappen (9). Mogelijke neveneffecten zijn symptomatische hypotensie, verergering van hartfalen en excessieve bradycardie (2). Bètablokkers vormen een hoeksteen in de behandeling van hartfalen. Hartfalen wordt gekarakteriseerd door veranderingen in vele neurohumorale mechanismen in het bijzonder het sympatische en het renineangiotensine-aldosteron systeem(16). Het sympathisch zenuwstelsel draagt bij tot hartfalen via het uitlokken van vasoconstrictie, een versnelde nadelige remodeling en kan het aritmiën uitlokken; verder oefent het een toxisch effect uit op de cardiale myocyten, stimuleert het het renine-angiotensine-aldosteron systeem en zorgt het voor hypokaliëmie. Deze effecten worden gemedieerd door beta-1, beta-2 en alpha-1 receptoren (9). Het is aangetoond dat bètablokkers de adrenergische invloed verminderen, de autonome balans verbeteren en de stress op de ventriculaire wand verminderen. Heel wat grote gerandomiseerde klinische trials en meta-analyses toonden dit aan bij patiënten met een lage ejectiefractie. Bij deze patiënten zouden bètablokkers de HF-ziekenhuisopnames en het risico op overlijden doen dalen met ongeveer 30% (16). Toch moet er opgemerkt worden dat de meerderheid van de patiënten met hartfalen verschilt van diegene die werden onderzocht in de meeste HF-trials. In de trials werden voornamelijk jongere patiënten geïncludeerd en werd er gefocust op patiënten met een lage LVEF. Voor deze patiënten is de evidentie voor de behandeling met bètablokkers bewezen, dit blijkt uit de ESC-richtlijnen (2). De meeste HFpatiënten daarentegen zijn ouder en hebben vaker een behouden linkerventrikelfunctie (=HFNEF). Daardoor zijn veel trials niet representatief voor de patiënten met hartfalen die gezien worden in de meerderheid van HF-patiënten (17). Het gebrek aan evidentie uit een representatieve steekproef van oudere patiënten heeft twijfels opgeroepen om de huidige evidentie voor bètablokkers te extrapoleren naar alle patiënten met hartfalen (16). 9

15 De MERIT-HF-studie (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure) onderzocht het effect van metoprolol vs. placebo bij patiënten met hartfalen. Deze studie werd uitgevoerd bij patiënten met systolisch hartfalen (Zie tabel 1). De patiënten die metoprolol innamen hadden een lagere algemene mortaliteit (ARR 3,5%, P 0,0001), plots overlijden (ARR 2,6%, P=0,0002) en overlijden wegens hartfalen (ARR 1,4%, P=0,0023) in vergelijking met de patiënten die placebo werden voorgeschreven. In een substudie van de MERIT-HF-studie werd vastgesteld dat de mortaliteit bij patiënten 65 jaar met 37% daalde, sterfte door hartfalen met 61% en hospitalisatie met 36%. Ook oudere patiënten met hartfalen NYHA-klasse III-IV vertoonden gelijkaardige risicoreducties. Stopzetting van de therapie met metoprolol gebeurde bij patiënten jonger dan 65 jaar in 12,8% waar dat 14,1% was bij placebobehandeling. Bij patiënten ouder dan 65 jaar werd stopzetting vastgesteld in 20,3% met placebo en 17,8% met metoprolol (18). De COPERNICUS-studie (carvedilol Prospectieve Randomized Cumulative Survival Study Group) onderzocht dan weer het effect van carvedilol bij patiënten met hartfalen met een LVEF<25% (zie tabel 1). Carvedilol werkt als enige bètablokker in op beta-1, beta-2 en alpha-1 receptoren. Daarnaast werkt het ook als antioxidant (9). De algemene mortaliteit bij patiënten die carvedilol innamen was 11,2% en bij de placebogroep 16,8% (ARR=5,6%, p=0,0014) (18). De grootste gezondheidswinst werd gezien bij ernstig zieke patiënten en reeds tijdens de eerste maand na randomisatie. De daling in mortaliteit werd gezien bij patiënten met een recente ziekenhuisopname door gedecompenseerd hartfalen en bij patiënten met een ernstig gedaalde LV-functie (9). Uit de resultaten bleek dat er hierbij geen verschillen zijn in gezondheidswinst bij jongere patiënten ten opzichte van 65-plus-patiënten (18). In de CIBIS II-studie (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) (zie tabel 1) werd bisoprolol vergeleken met placebo bij patiënten met hartfalen die reeds een diureticum en vasodilaterende medicatie innamen. In tegenstelling tot de CIBIS-I-studie - waarbij geen verschil kon worden vastgesteld inzake mortaliteit- werd bij CIBIS II de maximaal tolereerbare dosis van bisoprolol toegediend. Hierbij kon een significant algemeen overlevingsvoordeel worden aangetoond ten voordele van bisoprolol. In de bisoprololgroep stierf 11,8% van de patiënten en in de placebogroep was dit 17,3% (ARR=5,6%, p<0,0001). In de CIBIS I kon er reeds een dalende hospitalisatie wegens cardiale decompensatie worden vastgesteld van bisoprolol (17%) ten opzichte van placebo (24%) (ARR 9,0%, P<0,01) en een verbetering van de NYHA-klasse (P=0,04). Een mortaliteitsvoordeel kon nog niet worden aangetoond in de CIBIS I omdat de studiepopulatie te klein was. 10

16 Bij verschillende post-hoc analyses werd vastgesteld dat bisoprolol ook bij ouderen een overlevingsvoordeel biedt. Hier bleek bisoprolol geen significant effect te hebben op plots overlijden, maar overlijden wegens hartfalen en hospitalisatie bleken wel gedaald bij ouderen (18;19). Wel moet er rekening worden gehouden met het feit dat in de CIBIS-studies patiënten met een gedaalde LVEF werden geëvalueerd terwijl bij ouderen voornamelijk een behouden LVEF voorkomt. De SENIORS-studie (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) is de enige studie over bètablokkers waarbij de studiepopulatie enkel oudere patiënten includeerde (zie tabel 1). Zij evalueerde de effecten van nebivolol - een selectieve derde generatie β-blokker met vasodilaterende eigenschappen- in oudere patiënten onafhankelijk van de ejectiefractie (16). Vijftig procent van de patiënten in deze studie waren ouder dan 75 jaar. Wanneer de nebivololgroep werd vergeleken met de placebogroep bleek dat overlijden of ziekenhuisopname wegens cardiovasculaire redenen minder voorkwam bij de nebivololgroep (respectievelijk 31,1% versus 35,3%, P= 0,039). Er werd een absolute risicoreductie van 4,2% vastgesteld. Dit suggereert dat 24 patiënten voor een termijn van 21 maanden moeten behandeld worden om 1 event te vermijden. Een Kaplan-Meier plot suggereert wel dat de nebivololgroep voordeel zal ondervinden ten opzichte van de controlegroep vanaf 6 maanden. Er kon aangetoond worden dat leeftijd, geslacht of ejectiefractie de primaire outcome niet significant konden beïnvloeden. Overlijden (alle oorzaken) kwam voor in 15,8% en 18,1% in respectievelijk de nebivolol- en placebogroep (p=0,21) (16). Hier werd er dus geen onderscheid gemaakt tussen diastolisch en systolisch hartfalen bij ouderen. In een substudie van de SENIORS werd het effect van nebivolol op de EF bij oudere patiënten wel onderzocht. Dit werd gedaan aan de hand van een echocardiografische meting. Bij de oudere patiënten met een LVEF 35% kon hetzelfde effect worden vastgesteld als bij de jongere populatie met systolisch hartfalen. Het eindsystolisch volume (ESV) en het einddiastolisch volume (EDV) daalde in de nebivololgroep en steeg in de placebogroep. Het gemiddelde LV ESV daalde van 160ml naar 141ml in de nebivololgroep en steeg van 150ml naar 166ml in de placebogroep (p= 0,016). In vergelijking met de placebogroep verbeterde de LVEF in de nebivololgroep (van 27,0% bij het begin vs. 31,6% na 12 maanden). De placebogroep bleef substantieel onveranderd (28,1% in het begin vs. 28,0% na 12 maanden). Dit is indicatief voor reverse remodeling (20). Anderzijds kon bij de patiënten met een behouden LVEF geen verschil worden vastgesteld in systolische en diastolische parameters in vergelijking met de placebogroep. LV-volumes en EF waren niet verbeterd ten opzichte van de placebogroep. Bij patiënten met HFNEF werd er dus geen effect waargenomen op de parameters van de systolische functies. 11

17 Bovenstaande verdient toch enige uitleg. β-blokkade zou de diastolische functie verbeteren door de diastolische vullingstijd te verlengen ten opzichte van de ejectietijd, waardoor de myocardiale perfusie en het metabolisme verbetert. Daarnaast zorgt de gestegen loslating van nitraat-oxide voor een verbeterde vroege relaxatie. Ondanks het feit dat er geen verschil kan worden vastgesteld in de diastolische parameters, zou het dus wat simplistisch zijn om te zeggen dat nebivolol geen effect heeft op de diastolische LV-functie (20). Nebivolol had wel een effect bij oudere patiënten met een LVEF 35% en dit zou een indicatie kunnen zijn dat het product een reverse remodeling teweegbrengt. Nebivolol zou de diameter van het LV doen verminderen en op die manier de LVEF verbeteren bij patiënten met een LVEF 35%. Patiënten met een behouden LVEF (HFNEF) daarentegen hebben een hypertrofische cardiomyopathie, maar in de SENIORS-studie werden de resultaten van de LV dikte niet gemeten of meegedeeld (20). In 2009 werd een vervolg gepubliceerd op de SENIORS-studie waarbij het effect van nebivolol bij oudere HF-patiënten werd bekeken bij zowel patiënten met behouden linkerventrikel functie als bij patiënten met verminderde linkerventrikelfunctie, maar dan op harde eindpunten en niet via echografische metingen. Bij beide groepen werd een voordeel aangetoond van nebivolol ten opzichte van placebo wat betreft HFhospitalisatie en totale sterfte. Bij patiënten met een LVEF 35% kwam dit primaire eindpunt voor in 32,2% bij de nebivololgroep en in 36,3% bij de placebogroep (hazard rate (HR)=0,86; P=0,117). Bij de patiënten met een LVEF >35% werd bij de nebivololgroep in 29% van de gevallen het primaire eindpunt vastgesteld, waar dat in de placebogroep in 33,6% van de gevallen werd aangetoond (HR=0,81; P=0,104). Deze waarden zijn niet statistisch significant bij de beide EF groepen, maar de HR zijn gelijk en er is geen schijnbare evidentie voor subgroep interactie. Dit versterkt de hypothese dat er een gelijkaardig voordelig effect bestaat bij beide types hartfalen (21). Ook uit de SENIORS-studie bleek dat de voordelen van nebivolol minder groot zijn bij 75-plussers in vergelijking met de jongere HF-patiënten (16). Hiervoor gaf Dobre et al verschillende verklaringen. * Ten eerste hebben de 75-plussers een hogere prevalentie van hartfalen met een behouden LVEF. Bij patiënten met chronisch hartfalen en een behouden EF is de autonome functie en de neurohumorale activatie minder aangetast dan wanneer er een LVEF <35% is. De activatie van het sympathische zenuwstelsel in chronisch hartfalen (CHF) draagt in grote mate bij tot de ziekte en β-blokkers hebben hun effect via het antagoneren van deze sympathische activiteit. Het zou dus mogelijk kunnen zijn dat door de lagere sympathische activatie bij CHF met een behouden EF er een kleiner voordeel is betreffende de bètablokkers(15). Uit de SENIORS-studie blijkt ondertussen dat het effect van nebivolol bij beide types hartfalen gelijk is (21). 12

18 * Ten tweede reageren ouderen minder goed op therapie met β-blokkers. Dit komt voornamelijk door leeftijdsgerelateerde farmacodynamische veranderingen zoals veranderingen in receptor densiteit en sensitiviteit, endocriene activiteit en veranderingen in het autonome zenuwstelsel. Dit wordt voornamelijk gezien na de leeftijd van 70 jaar. In tegenstelling daartoe toonde een oudere meta-analyse aan dat oudere patiënten evenveel voordelen bekomen dan jongere patiënten bij de behandeling van bètablokkers. Hoe dan ook, wanneer in klinische trials oudere patiënten uitgesloten worden, wordt er een niet significante daling van het relatieve risico gezien die 10% lager ligt dan wanneer oudere patiënten geïncludeerd worden (15). * Ten derde hebben oudere patiënten een hogere prevalentie van atriale fibrillatie (AF) en andere geassocieerde comorbiditeiten. Retrospectieve analyses in de CIBIS II-studie toonden aan dat, in tegenstelling tot patiënten met een normaal sinusaal ritme, er geen overlevingsvoordeel was van bisoprolol in CHF-patiënten met een slechte systolische functie en AF (15). * Tot slot is het zo dat ouderen meer kans hebben om te sterven door allerlei oorzaken naast het hartfalen (waarbij ook door de biologische leeftijd). Dit interfereert met het potentiële voordeel van de behandeling met β-blokkers. Een patiënt van 80 jaar zal een levensverwachting hebben van 5 jaar, zodat de medicatie niet dezelfde winst van 10 jaar zal opleveren zoals bij jongere patiënten (15). Bètablokkers hebben als nevenwerkingen volumeretentie, moeheid, bradycardie en hypotensie. De geriatrische bevolking moet nauwkeurig opgevolgd worden om deze bijwerkingen te voorkomen. Voornamelijk bij de opstart van de medicatie is dit heel belangrijk (6;7;9). Vochtretentie gebeurt voornamelijk tijdens de opstart van een bètablokker-behandeling en is te wijten aan de negatieve inotrope effecten. Indien een patiënt een voorgeschiedenis heeft van vochtretentie zou een diureticum moeten geassocieerd worden. Vochtretentie is een nevenwerking, maar is typisch niet blijvend van aard en er is dus geen reden voor discontinuatie van de bètablokker-behandeling (6). Vaak is er ook moeheid aanwezig bij de opstart, maar deze verdwijnt na enkele weken. Bij de geriatrische bevolking is het soms moeilijk het onderscheid te maken tussen moeheid afkomstig van bètablokker-initiatie of te wijten aan een comorbiditeit zoals anemie of als bijwerking van andere medicaties (6;7). Hypotensie en bradycardie worden ook geassocieerd met initiatie van de therapie, in het bijzonder met carvedilol welke een α1-blokkade veroorzaakt. Bradycardie en hypotensie presenteren zich met duizeligheid, wazig zicht en lichtheid in het hoofd. Dit is zorgwekkend bij de geriatrische patiënten omdat kans op vallen stijgt (6). 13

19 Daarnaast zijn comorbiditeiten vaak aanwezig bij de oudere patiënten. Dit heeft potentiële implicaties voor de behandeling met bètablokkers. Er wordt vaak gerapporteerd dat laatstgenoemde de diabetische controle verslechten en de symptomen van een hypoglycemie kunnen nabootsen. Carvedilol wordt echter even goed getolereerd bij niet-diabeten als bij diabeten. Het doet de insulineresistentie dalen en er wordt geen stijging van HbA1c vastgesteld. Anderzijds heeft metoprolol geen effect op de insulineresistentie en wordt deze wel geassocieerd aan een HbA1c-stijging(9). Een andere comorbiditeit die vaak voorkomend is bij stijgende leeftijd is een chronische ziekte van de luchtwegen. De angst om een achteruitgang van de longfunctie te veroorzaken is een reden voor het te lage voorschrijfgedrag van bètablokkers bij artsen. Nochtans ontwikkelen de meeste mensen met een chronisch obstructieve luchtwegobstructie (COPD) geen reactief bronchospasme. Als laatste wordt perifeer vasculair lijden vaak aanzien als een contra-indicatie voor bèta-blokkade, maar in de trials over systolisch hartfalen werd claudicatio niet gerapporteerd als nevenwerking (9) ACE-remmers Volgens de ESC-richtlijnen moeten ACE-remmers worden toegediend aan alle personen die symptomen hebben van hartfalen en zeker indien de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <40% is. De behandeling met ACE-remmers wordt best opgestart vooraleer β-blokkers worden gegeven. De dosis moet langzaam opgebouwd worden totdat de meest effectieve dosis wordt bereikt (dit is niet hetzelfde als de dosis waarbij de symptomen verdwijnen). Hierbij moeten de nierfunctie en de serumelektrolyten worden gecontroleerd omdat het verslechten van de renale functie en hyperkaliëmie de meest voorkomende nevenwerkingen zijn. Ook symptomatische hypotensie en hoesten zijn vaak voorkomend (1;2). Bij patiënten met nierziekten verdient fosinopril de voorkeur aangezien deze ACE-inhibitor een lage renale klaring heeft (22). ACE-inhibitoren zijn gebalanceerde vasodilatoren die de afterload en de preload doen dalen. ACEinhibitoren verminderen de systemische vasculaire weerstand, de arteriële druk, linker en rechter ventriculaire eind-diastolische druk, de cardiale arbeid, het myocardiale zuurstofverbruik en daarenboven doen ze de cardiale output stijgen. Ze doen de circulerende hoeveelheid angiotensine II dalen, verminderen de sympathische zenuwactiviteit en stimuleren de prostaglandine synthese. Ze doen de natriumconcentratie en de vochtretentie dalen door het inhiberen van angiotensine-ii stimulatie(7). Éen van deze gerandomiseerde klinische trials is de CONSENSUS-studie (The Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) (zie tabel 1). Deze onderzocht het effect van enalapril bij patiënten met een LVEF<35% en ernstig congestief hartfalen (NYHA IV). Na 20 maanden evaluatie werd in de enalaprilgroep 39,4% overlijdens vastgesteld en 54% in de placebogroep (P=0,003). Daarnaast werd een significante verbetering vastgesteld van NYHA- klasse samen met een daling van de hartgrootte (23). 14

20 Een andere gerandomiseerde studie is de SOLVD-studie (Study Of Left Ventricular Dysfunction). In deze studie werd het effect onderzocht van enalapril bij patiënten met een LVEF<35% en een NYHA-klasse II of III. Wanneer de totale mortaliteit geëvalueerd werd, kon vastgesteld worden dat overlijden in de placebogroep in 39,7 % van de gevallen voorkwam, waar dat in de enalaprilgroep slechts 35,2% was (risicoreductie (RR): 16%, P<0,0036). Wanneer enkel de cardiovasculaire overlijdens in rekening gebracht werden, werden er 35,9% in de placebogroep gezien en 31,1% in de enalaprilgroep (RR: 18%, P< 0,0001). Ook de totale overlijdens daalden significant. In de placebogroep werden er 74% van de patiënten gehospitaliseerd en in de enalaprilgroep gebeurde dit bij 69% van de patiënten (P=0,006). Cardiovasculaire opnames telden voor 63% in de placebogroep en voor 57% in de enalaprilgroep (P<0,001). In deze studie werd er geen subevaluatie gedaan bij de oudere patiënten met systolisch hartfalen (24). Neto et al onderzocht de effecten van de renine-angiotensine systeemblokkade bij 30 oudere patiënten met systolisch hartfalen aan de hand van het meten van de plasmaconcentratie van BNP, de 6-minutenwandeltest en de incidentie van nevenwerkingen bij het toedienen van verschillende dosissen van de ACEinhibitor quinalapril hydrochloride. Quinalapril is een ACE-inhibitor waarvan de dosis en de toediening gelijkaardig zijn met die van enalapril, maar met het voordeel dat het maar éénmaal daags moet worden toegediend. Uit deze studie is gebleken dat quinalapril de plasma BNP-concentratie doet dalen. De plasma BNPwaarden varieerden van 165 tot 1300 pg/ml bij de start (wanneer nog geen quinalapril werd toegediend), bij 10mg varieerden de BNP-waarden van 101 tot 1300pg/ml, bij 20mg van 50,5 tot 1300pg/ml, bij 30mg van 32,3 tot 1300 en bij 40mg van 30,4 tot 1300pg/ml. Dit is een gemiddelde reductie van 200,8 pg/ml (33,3%) bij 10mg t.o.v. de startwaarden, 108,9pg/ml (27%) bij 20mg t.o.v. 10mg, 69,3pg/ml (23,6%) bij 30mg t.o.v. van 20mg en 12,5pg/ml (12,5%) bij 40mg t.o.v. 30mg. Alle verschillen zijn significant (p<0,001). Na het einde van de 8 maanden follow-up waren de plasma BNP-waarden 67,5% lager in vergelijking met de beginwaarden (25). Uit vroegere studies is gebleken dat een daling van de plasma BNP-concentratie gecorreleerd is met verbetering van de symptomen, een stijging van de functionele capaciteit, een daling van klinische eindpunten en een betere prognose. Anderzijds zou een blijvend gestegen plasma BNP ondanks behandeling toelaten patiënten met een slechte prognose te identificeren. Het plasma BNP is gecorreleerd met de ernst van het hartfalen en met de eind-diastolische LV diameter en is omgekeerd gecorreleerd met de LVEF. De bevindingen van deze studie suggereren dus een positief effect van de farmacologische interventie op het ventriculaire remodeling proces. 15

21 Daarnaast werd vastgesteld dat de inspanningstolerantie, waargenomen adhv. de 6-minuten-wandeltest, significant steeg gelijklopend met de stijgende dosis quinalapril. In het begin varieerde de gelopen afstand in 6 minuten tijd van 200 tot 400m, na 10mg quinalapril was dit 200 tot 500m, na 20mg 200 tot 550m, na 30mg 200 tot 600m en na 40mg van 200 tot 700m. Wanneer een vergelijking werd gemaakt tussen de verschillende tijdstippen kon een progressieve stijging van de afstanden worden vastgesteld ten opzichte van de vorige dosis. Een stijging van 65m bij 10mg (22,8%), 46,7m bij 20mg (13,3%), 48,3m bij 30mg (12,2%) en 25m bij 40mg (5,6%). Na 8 maanden observatie was de gewandelde afstand in 6 minuten 64,9% (185m) langer dan bij het begin. Daarnaast werd er een significante lineaire correlatie (p=0,003) vastgesteld tussen de gemiddelde plasma BNP-concentraties en de gemiddelde afstand gewandeld in de 6MWT. De correlatie is negatief en significant (r= -0,983) Uit deze studie blijkt dus dat ACE-inhibitoren positieve effecten hebben op het neurohormonale profiel en de functionele capaciteit van oudere patiënten met systolisch hartfalen. Een nadeel van deze studie is dat er geen vergelijking werd gemaakt met jongere patiënten(25) en dat de mortaliteit en hospitalisatie niet werden geëvalueerd. Een review van 34 beschikbare dubbelblinde gerandomiseerde klinische controles onderzocht de effecten van ACE-inhibitoren bij systolisch hartfalen. Ook hier werd een statistisch significante reductie in mortaliteit en HF-hospitalisatie gevonden bij hartfalen met een LVEF <40%. Er werden verschillende subgroepanalyses gedaan o.a. een vergelijking tussen patiënten jonger en ouder dan 60 jaar. Hierbij werd geen verschil teruggevonden in voordelige effecten wat betreft mortaliteit en hospitalisatie (26). De PEP-CHF is een blinde, klinische gerandomiseerde trial die placebo vergelijkt met perindopril bij patiënten ouder dan 70 jaar met een behouden linkerventrikel EF. Patiënten opgenomen in deze studie waren voornamelijk non-ischemisch en hypertensief. Na 1 jaar werd een intervalanalyse gedaan en dit demonstreerde een trend voor een daling in totale mortaliteit of HF-hospitalisatie (HR 0,692; P=0,055) en een statistisch significane daling van HF-hospitalisatie alleen (HR 0,628; P=0,033). Maar na een followup van 3 jaar bleek er geen voordeel te bestaan betreffende de totale sterfte of hospitalisatie wegens hartfalen. 107 patiënten van de placebogroep en 100 van de perindoprilgroep bereikten dit primaire eindpunt (HR 0,919; P=0,545) (27). Ondanks dit werd er toch een verbetering van de symptomen en van de inspanningscapaciteit gesuggereerd samen met een daling van de systolische bloeddruk. De PEP-CHF-studie resulteerde, ondanks de sterke steun van onderzoekers en sponsors, in een verlies aan statistische sterkte om een effect aan te tonen wat betreft totale sterfte en HF-hospitalisatie, zelfs nadat de follow-up werd verlengd in vergelijking met de origineel geplande duur van 1 jaar (28). 16

22 Een eerste verklaring hiervoor kan gevonden worden in het feit dat patiënten met HFNEF moeilijker te vinden zijn om deel te nemen aan de klinische proeven, dan patiënten met een lage ejectiefractie. Dit enerzijds omdat het aantal patiënten met HFNEF omdat deze patiënten vaak uitgesloten worden door hun hoge leeftijd, hun fragiliteit en hun comorbiditeiten(28). Ten tweede was ook de morbiditeit en de mortaliteit van deze patiënten lager dan verwacht werd op basis van epidemiologische studies en in vergelijking met patiënten met een lage EF. Dit kan te wijten zijn aan de exclusie van hoog-risico patiënten, maar zorgwekkend kan het zijn dat patiënten zonder hartfalen toch terecht zijn gekomen in de PEP-CHF-studie (28;29). De verlenging tot meer dan 1 jaar follow-up leidde tot een ander probleem, namelijk een hoog percentage van stopzetting van de studiemedicatie en open-label ACE-inhibitor gebruik, wat tot een nog verdere daling van de statistisch sterkte leidde(28). Vooraleer ACE-inhibitoren worden voorgeschreven bij de oudere patiënt met hartfalen moet er gecorrigeerd worden voor eventuele hyponatriëmie of volumedepletie. Nadien kan er gestart worden met een lage dosis, die langzaam verhoogd kan worden indien de ACE-inhibitor goed getolereerd wordt. De renale functie en de concentratie serum-kalium moet gecontroleerd worden binnen de eerste of tweede week na de start van de behandeling en daarna voornamelijk bij patiënten met een voorafbestaande hypotensie, hyponatriëmie, diabetes of azotemie (6). Kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica worden beter niet gegeven aan patiënten die ACE-inhibitoren innemen omdat ACE-inhibitie-therapie een hyperkaliëmie kan veroorzaken door blokkade van de aldosteronproductie (7). De nevenwerking die het vaakst voorkomt bij oudere patiënten is orthostatische hypotensie. Dit wordt het meest gezien bij de opstart van de behandeling of na een verhoging van de dosis, voornamelijk bij patiënten met een volumedepletie of hyponatriëmie. Hierbij kan het noodzakelijk zijn om de dosis van de diuretica die tegelijk worden ingenomen tijdelijk te verminderen van dosis of de natriuminname lichtjes te verhogen, in die mate dat de patiënt geen vochtretentie genoeg heeft om symptomen zoals kortademigheid uit te lokken. Een andere belangrijke nevenwerking is de achteruitgang van de renale functie. Hiervoor is strikte monitoring vereist (6). 17

23 Angiotensine-II-receptorblokkers AT-II-receptorblokkers zijn volgens ESC-richtlijnen aangewezen bij patiënten met hartfalen en LVEF <40% die symptomatisch blijven ondanks de behandeling met ACE-remmers en β-blokkers of als alternatief bij patiënten met milde tot ernstige symptomen die intolerant zijn voor ACE-remmers. Enkel voor valsartan en candesartan werd de doeltreffendheid bij hartfalen aangetoond. Mogelijke neveneffecten zijn de renale dysfunctie, symptomatische hypotensie en hyperkaliëmie(2). Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem is betrokken in vele van de processen (hypertensie, linkerventrikelhypertrofie, myocardiale fibrose en vasculaire dysfunctie) die leiden tot hartfalen. Er is dan ook een zekere interesse in een therapeutische interventie die dit systeem kan blokkeren (30). In de CHARM-studie (The candesartan in heart failure-assesment of reduction in mortality and morbidity programme) werden patiënten met hartfalen ouder dan 18 opgenomen (zie tabel 1). Deze patiënten werden onderverdeeld in 3 groepen. De CHARM-alternative waarin patiënten werden opgenomen met een LVEF 40% die intolerant waren voor een ACE-inhibitor, de CHARM-added waarin patiënten met een LVEF 40% werden opgenomen en de CHARM-preserved waarin patiënten met een LVEF>40% werden onderzocht(31). In de CHARM-added werd aan de ene groep placebo gegeven en in de andere groep werd candesartan toegediend. Wanneer cardiovasculaire sterfte of hospitalisatie wegens hartfalen werd onderzocht in deze twee subgroepen werd respectievelijk gezien dat dit 42% en 38% was (p=0,011). Wanneer alle overlijdens in rekening werden genomen dan waren dit er 30% in de candesartangroep vergeleken met 32% in de placebogroep (p=0,086). Wat hospitalisaties voor om het even welke reden betreft, waren dit er 24,2% in de candesartangroep en 28% in de placebogroep (p=0,014)(32). De CHARM-preserved-studie onderzocht patiënten met HFNEF waartoe de oudere populatie behoort. De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was 67 jaar. Gedurende een gemiddelde follow-up van 37 maanden bleek er bij de patiëntengroep die candesartan toegediend kreeg geen significant voordeel te bestaan wat betreft sterfte of hospitalisatie wegens hartfalen. Deze primaire outcome kwam voor bij 22% van de gevallen in de candesartangroep en bij 24% van de placebogroep (p=0,118). Er werd wel een gelijkaardige trend van daling van HF-hospitalisatie (P=0,072) opgemerkt als in de PEP-CHF-studie. HFhospitalisatie kwam voor bij 241 patiënten van de candesartangroep (15,9%) en bij 276 patiënten in de placebogroep (18,3%). Hierbij bereikte 70% van de Candesartangroep de targetdosis na 6 maanden. Op het einde van de studie nam 22% van overlevenden in de candesartangroep en 18% van de placebogroep de medicatie niet langer in wegens nevenwerkingen of abnormale labowaarden (hypotensie, nierfalen of hyperkaliëmie) (27;33). 18

24 In de I-PRESERVE-studie (Irbesartan in heart failure with preserved ejection fraction study) werd het effect van irbesartan op vlak van mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit geëvalueerd bij patiënten met een behouden LVEF. De onderzochte patiënten waren ouder dan 60 jaar en hadden een LVEF > 45%. Uit deze studie is gebleken dat irbesartan het risico op sterfte of op hospitalisatie omwille van cardiovasculaire redenen niet kon verminderen bij patiënten met behouden LVEF. Deze primaire outcome gebeurde bij 742 patiënten (36%) van de irbesartangroep en bij 763 patiënten van de placebogroep (37%) (HR 0,95;P=0,35). De neutrale invloed van deze behandeling was consistent voor alle onderzochte subgroepen. Overlijden (alle oorzaken) kwam voor in 52,6 en 52,3 per 1000 patiëntjaren in de irbesartangroep en in de placebogroep respectievelijk (HR 1,0; P=0,98). Gedurende de studie stopten 16% van de irbesartangroep en 14 % van de placebogroep de behandeling wegens voorkomen van een nevenwerking (P=0,07). Deze bevindingen staan in schril contrast met de voordelen van angiotensine-receptor blokkers die werden gezien bij patiënten met een lage LVEF. Deze bevindingen komen wel overeen met de resultaten van twee andere studies: CHARM-preserved trial en PEP-CHF trial. De redenen voor een gebrek aan voordelen bij patiënten met een behouden LVEF zijn onzeker. Mogelijke verklaringen werden onder andere al aangehaald bij de ACE-inhibitoren. Een andere verklaring kan zijn dat de beoogde dosis van 300mg, de hoogst goedgekeurde dosis, niet hoog genoeg is om een voldoende effect te bereiken bij deze ziekte (30). Daarnaast zijn er verschillende andere factoren die een nadelig effect kunnen hebben op de statistische power: het stoppen van de studiemedicatie en daarnaast ook het concomitante gebruik van ACEinhibitoren. Dit kwam voor bij 39% van de patiënten in de irbesartangroep en bij 40% in de placebogroep. De behandeling van een grote hoeveelheid patiënten met meerdere inhibitoren van het renineagiontensine-aldosteron-systeem geeft weinig ruimte voor verdere verbeteringen bij het toevoegen van een andere angiotensine-receptor inhibitor. Uit de I-PRESERVE-studie kan geconcludeerd worden dat er geen significant voordeel van irbesartan kan aangetoond worden bij patiënten met een behouden LVEF wat betreft mortaliteit en hospitalisatie omwille van cardiovasculaire redenen(30). Bij de PEP-CHF (ACE-inhibitoren) en de CHARM-studie werd, in tegenstelling tot de I-PRESERVEstudie, gesuggereerd dat RAS-inhibitie mogelijks een voordeel betekent wat betreft hospitalisatie wegens hartfalen. De reden van deze variatie kan gevonden worden in de heterogeniciteit van de bestudeerde populatie. Hoewel er in de drie studiepopulaties geen verschillen zijn in leeftijd, geslacht, ras, LVEF, concomitante therapieën of bloeddrukvermindering is er een verschil in HF-etiologie (27). 19

25 Er werden meer ischemische patiënten teruggevonden in de CHARM-preserved-studie en meer hypertensieve patiënten in de I-PRESERVE en de PEP-CHF (hypertensie wordt vaker teruggevonden als etiologie bij HFNEF en ischemie meer bij systolisch hartfalen). Daarnaast hadden patiënten in de I- PRESERVE meer gevorderd hartfalen (meer patiënten met NYHA-klasse III en IV) wat ook blijkt uit de hogere incidentie van opnames voor hartfalen in de placebogroep. Dat PEP-CHF ook een verbetering toonde op vlak van hospitalisatie werd reeds eerder verklaard. Het is namelijk zo dat enkel tijdens het 1 ste jaar van de follow-up een verbetering werd teruggevonden. Na dit eerste jaar bleek dit niet meer significant (27). Niettemin speelt RAS-activatie een rol in het ontstaan van progressieve ventriculaire hypertrofie en myocardiale fibrose, wat allebei een belangrijke bijdrage levert tot het ontstaan van HFNEF. Hoe komt het dan dat RAS-inhibitie geen voordelen biedt bij patiënten met behouden LVEF? Dit kan te maken hebben met een kleinere invloed van de neurohormonale activatie op HF-progressie. Wanneer gekeken wordt naar de plasma renine activiteit bij patiënten met een behouden LVEF, dan wordt gezien dat deze gestegen is t.o.v. de controles, maar dat ze minder hoog gestegen zijn als bij patiënten met een lage LVEF (30). Recent werd aangetoond dat de pathofysiologie van HFNEF in belangrijke mate wordt beïnvloed door niet-myocardiale factoren zoals een abnormale renale functie, een gestegen stijfheid van de aorta welke minder reageren op RAS-inhibitie (27) Aldosteronantagonisten: spironolacton en epleron Volgens ESC-richtlijnen moet er bij personen met matig tot ernstig hartfalen ( NYHA-klasse III tot IV) en met een LVEF<35% overwogen worden om een aldosteronantagonist aan de behandeling toe te voegen. Dit kan enkel als er een normale nierfunctie en serum-kalium concentratie aanwezig is. Indien een aldosteronantagonist wordt toegevoegd, is een regelmatige controle van kaliëmie en nierfunctie essentieel. Spironolacton verdient de eerste keuze bij de aldosteronantagonisten omdat hierover het meest evidentie bestaat. Epleron kan een alternatief zijn voor spironolacton bij behandeling van hartfalen wanneer de patiënt last heeft van ernstige symptomatische gynaecomastie (2). Albert N.M. et al stellen dat aldosteronantagonisten niet mogen gebruikt worden wanneer patiënten bij hun ontslag zowel een ACE-inhibitor en een AT-II-antagonist innemen.(34) Wanneer de combinatie van een ACE-inhibitor en een aldosteronantagonist wordt toegepast, is het heel belangrijk dat patiënten nauwkeurig worden opgevolgd (35). Het serum aldosteron stijgt met hogere leeftijd. In vergelijking met oudere patiënten zonder hartfalen is bij oudere patiënten met HFNEF het aldosteron gestegen, maar minder hoog dan wanneer het om SHF gaat. 20

26 Aldosteron heeft een belangrijke rol in de pathofysiologie van hartfalen. Aldosteron zorgt voor de retentie van natrium, het verlies van magnesium en kalium, sympathische activatie, parasympathische inhibitie, myocardiale en vasculaire fibrose, barorecepter dysfunctie en vasculaire schade en een verminderde compliantie van de vasculatuur (36). De RALES-studie ( Randomized aldactone evaluation study) onderzocht het effect van spironolacton op de morbiditeit en mortaliteit bij 1663 patiënten met ernstig hartfalen en een LVEF <35%. De gemiddelde leeftijd van deze patiënten was 65 jaar. Uit deze studie bleek dat spironolacton een voordelig effect heeft op overlijden. In de placebogroep overleden 386 (46%) patiënten, waar dat bij de patiënten die met spironolacton behandeld werden slechts 284 (35%) patiënten waren (p<0,001). In de placebogroep waren 314 (37%) van de overlijdens te wijten aan cardiale oorzaken, in de spironolactongroep waren dit 226 (27%) patiënten (p<0,001). Gedurende deze trial vonden er 753 HF-hospitalisaties plaats in de placebogroep en 515 HF-hospitalisaties in de spironolactongroep. Dit is een risicoreductie van 30% ten voordele van de spironolacton (p<0,001). In deze studiepopulatie werd spironolacton goed getolereerd. Bij 8% van de patiënten in de spironolactongroep werd de behandeling stopgezet wegens neveneffecten, vergeleken met 5% in de placebogroep. Het verschil was te wijten aan een significante incidentie van gynaecomastie en borstpijn in de spironolactongroep (p<0,001) (36). De EPHESUS-studie onderzocht het effect van eplerenone bij patiënten met een LVEF 40% en met een gemiddelde leeftijd van 64 jaar. Hierbij stierven er 11,8 % van de patiënten in de eplerenonegroep en 13,6% van de patiënten in de placebogroep (p=0,008). In de eplerenonegroep was 12,3% van de overlijdens te wijten aan een cardiovasculaire oorzaak, in vergelijking met de placebogroep waar dit bij 14,6% van de overlijdens het geval was (p=0,002). Renale dysfunctie (werd vastgesteld wanneer creatinine klaring < 50mL/min) werd gebruikt als voorspeller van hyperkaliëmie en dit kwam voor in 10,1% van de eplerenonegroep en in 4,6% van de placebogroep (37). Het gebruik van aldosteronantagonisten wordt afgeraden wanneer het serumcreatinine hoger is dan 2,5 mg/dl bij mannen en hoger dan 2mg/dl bij vrouwen of als de kaliumconcentratie groter is dan 5mEq/l. Deze factoren kunnen een rol spelen in het ontwikkelen van een levensbedreigende hyperkaliëmie. Aldosteronantagonisten kunnen dus heel wat minder gebruikt worden bij ouderen. Ouderen hebben vaker een voorgeschiedenis van nierfalen. Daarnaast is toenemende leeftijd op zich ook een risicofactor voor hyperkaliëmie. Het is dus heel belangrijk om enkel de patiënten met een laag risico op neveneffecten te behandelen met aldosteronantagonisten (38). Wanneer de monitoring voor een eventuele hyperkaliëmie of renale dysfunctie niet haalbaar lijkt, dan worden de risico s als belangrijker beschouwd dan de mogelijke voordelen van de behandeling (6). 21

27 Zoals eerder vermeld, heeft aldosteron een invloed op het ontstaan van cardiale fibrose, wat op zijn beurt kan bijdragen tot het ontstaan van HFNEF. Het is zo dat aldosteron de myocardiale fibrose doet stijgen doordat het een stijging uitlokt van de extracellulaire matrix en van de collageen neerslag via zijn directe effect op de mineralocorticoïde receptoren in het myocard. Daarnaast is aldosteron ook betrokken in de pathofysiologie van vasculaire fibrose. Dit resulteert in een verminderde compliantie van de vasculatuur, wat ook een rol speelt in de etiologie van HFNEF. Door de rol van aldosteron bij het ontstaan van HFNEF zou het logisch zijn dat, wanneer aldosteron geïnhibeerd wordt, dit kan leiden tot een verbetering van de cardiale fibrose en de diastolische ventriculaire functie (39). In experimentele modellen werd reeds aangetoond dat spironolacton cardiale fibrose kan voorkomen, zelfs in een dosis die geen effect heeft op de bloeddruk. Daarnaast zou spironolacton leeftijdsgerelateerde stijfheid van de aorta en myocardiale fibrose kunnen voorkomen. Maar momenteel zijn er nog heel weinig studies die deze hypothese kunnen beoordelen. In enkele studies werd een verbetering aangetoond van de diastolische functie bij hypertensieve patiënten met HFNEF. Maar vandaag kon nog niet aangetoond worden dat de verbeteringen van de diastolische functie zich ook kunnen vertalen op de harde eindpunten zoals mortaliteit en HF-hospitalisaties (39). De rol van aldosteronantagonisten in de behandeling van HFNEF is nog steeds onduidelijk. In een openlabel vooronderzoek werd een dosis spironolactone 25m/d toegediend aan 11 oudere vrouwen met HFNEF. De gemiddelde leeftijd van deze vrouwen was 72 jaar en ze hadden een LVEF 50%. Deze patiënten werden tijdens een inspanningsproef cardiopulmonair getest, de kwaliteit van leven werd nagevraagd en er werd een dopplerechocardiografie uitgevoerd. De behandeling met spironolactone was geassocieerd met een verbetering van de inspanningstolerantie, de echocardiografische metingen van de diastolische functie en van de NYHA-klasse bij de oudere vrouwen. Uit verschillende echocardiografische metingen zou een tendens kunnen blijken voor een verbetering van de concentrische hypertrofische linkerventrikel remodeling. HFNEF is een groot gezondheidsprobleem met een belangrijke morbiditeit en mortaliteit tot gevolg. De behandeling van deze conditie blijft nog steeds empirisch door het gebrek aan grote gerandomiseerde klinische outcome trials. De bevindingen van dit vooronderzoek bevestigen de rol van aldosteronantagonisten in de pathofysiologie van HFNEF en suggereert dat aldosteron antagonisme een voordeel zou kunnen betekenen voor patiënten met HFNEF. Deze hypotheses worden momenteel nog volop onderzocht in 2 afzonderlijke gerandomiseerde trials: the spironolactone for failure in the Elderly (SPIFFIE) en the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist (TOPCAT) (40). 22

28 Symptomatische medicatie Nitraten/ hydralazine De ESC-richtlijnen geven aan dat de combinatie hydralazine + isosorbidedinitraat moet overwogen worden bij symptomatische patiënten met SHF indien er intolerantie is voor ACE-remmers en AT-IIinhibitoren. Nitraten en isosorbidedinitraat kunnen ook toegevoegd worden bij patiënten met persisterende symptomen ondanks adequate behandeling met ACE-remmer, β-blokkers, AT-II-inhibitoren en aldosteronantagonisten. Behandeling met H-ISDN (hydralazine+ isosorbidedinitraat) heeft een invloed op de mortaliteit van deze patiënten. Mogelijke neveneffecten zijn symptomatische hypotensie en spierpijn (2). Nitraten verminderen de preload en de pulmonaire congestie in patiënten met hartfalen. Daarnaast zou hydralazine de afterload verminderen, de perfusie verbeteren en de LV vullingsdrukken doen dalen. Dit mechanisme zou verantwoordelijk kunnen zijn voor een inhibitie van een verdere remodeling van het linkerventrikel die een medeoorzaak is van het hartfalen (7;41). De V-HeFT I-studie (veterans administration cooperative vasodilator-heart filure trial-i) vergeleek isosorbide-dinitraat en hydralazine met placebo bij mannen met een verminderde LVEF en een gemiddelde leeftijd van 58 jaar. Deze patiënten hadden mild tot matig hartfalen en werden reeds behandeld met een diureticum en digoxine. Uit de resultaten van deze studie bleek dat H-ISDN, in vergelijking met placebo, in staat is om de mortaliteit te doen dalen. De cumulatieve mortaliteitscijfers na 2 jaar waren 25,6% in de H-ISDN-groep en 34,3% in de placebogroep. Na 3 jaar was dit respectievelijk 36,2% versus 46,9% In de subgroepanalyse bleek dat vooral zwarten voordeel bekomen van de H-ISDN behandeling. In deze studie bleken er 83 patiënten een normale LVEF te hebben en ook daar kon een overlevingsvoordeel vastgesteld worden ten opzichte van placebo. De mortaliteit daalde met 41%, dit was echter niet significant. De jaarlijkse mortaliteit daalde van 9% tot 5,3% (6;7).. In de studie die hierop volgde, de V-HeFT-II-studie, werden de effecten van H-ISDN vergeleken met deze van enalapril. De patiënten van de V-HeFT I werden niet behandeld met ACE-inhibitoren of bètablokkers en er werd gedacht dat H-ISDN een alternatief kon betekenen voor de behandeling van hartfalen. De resultaten van V-HeFT-II toonden na 2 jaar een mortaliteit van 25% bij de H-ISDN-groep en van 18% bij de enalaprilgroep, wat een verschil in risico is van 28% (P=0,016). Als resultaat van het overlevingsvoordeel van enalapril in de V-HeFT-II-studie, naast de bevindingen in andere studies dat ACE-inhibitoren de mortaliteit doen dalen, bekwamen ACE-inhibitoren een onderdeel van de basisbehandeling van chronisch hartfalen. H-ISDN blijft enkel een alternatief voor patiënten die ACEinhibitoren niet kunnen tolereren(1;6;42). 23

29 Een andere gerandomiseerde dubbelblinde studie is de A-HeFT-studie (African American Heart failure Trial). Hier werden zwarte patiënten met een NYHA III of IV en met een LVEF <45% onderzocht die reeds een ACE-inhibitor, een bètablokkers en/of een aldosteronantagonist innamen. Deze trial werd vroegtijdig stopgezet wegens de significant hogere mortaliteit in de placebogroep ten opzichte van de groep waar H-ISDN werd toegediend. Op het moment dat de trial werd stopgezet waren 54 patiënten in de placebogroep (10,2%) overleden en 32 in de H-ISDN-groep (6,2%) (HR:0,52; P=0,02). Ook de HFhospitalisatie was verminderd met 33% vergeleken met de placebogroep (16,4% versus 24,4%; P=0,001). Dit bevestigt dat H-ISDN effectief is en een overlevingsvoordeel betekent indien het wordt toegevoegd aan background-therapie bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen. De populatie van deze trial was wel beperkt tot zwarte patiënten. In retrospectieve analyses werd aangetoond dat deze therapie de beste resultaten had in deze subgroep(43). In deze studies werden patiënten geïncludeerd die ouder waren dan 18 jaar. De proportie van patiënten >65 jaar is niet gekend. Daarom is het moeilijk in te schatten of H-ISDN-behandeling bij de oudere populatie met systolisch hartfalen dezelfde effecten heeft als bij jongere patiënten. Maar aangezien ouderen ACE-inhibitoren vaak minder goed tolereren kan H-ISDN een waardig alternatief betekenen (6). Bij HFNEF kunnen deze vasodilatoren gebruikt worden wanneer de (meestal oudere) patiënten persisterende symptomen hebben ondanks de klassieke HF-behandeling (7). Toch beweert Nessler dat bij de oudere populatie toch een zekere voorzichtigheid geboden is. Er is namelijk een risico op duizeligheid en hypotensie (8) Diuretica Diuretica zijn nuttig bij de behandeling van hartfalen in geval van klinische tekenen en symptomen van overvulling zoals dyspneu, enkelzwelling of longoedeem. Diuretica worden altijd toegediend in combinatie met ACE-remmers en eventueel ook met β-blokkers (1;2). Meestal worden lisdiuretica voorgeschreven in plaats van thiaziden omdat die effectiever zijn wat betreft diurese en natriurese. Binnen de lisdiuretica kan een onderscheid worden gemaakt tussen de kortwerkende en de langwerkende (44). De dosis moet individueel worden aangepast en de kaliumspiegel moet regelmatig worden gecontroleerd. Diuretica zijn de enige medicatie die effectief controle heeft op de vochtretentie in HF en ze zijn essentieel voor de symptomatische behandeling van volume overload. HF is geassocieerd met de activatie van renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) en het sympathische zenuwstelsel dat geassocieerd is met ziekteprogressie en een slecht prognose. Het gebruik van niet-kalium-sparende diuretica is geassocieerd met een verdere activatie van deze neurohormonen. Deze diuretica kunnen een verdere progressie veroorzaken van myocardiale fibrose(45). 24

30 Tot nog toe zijn de effecten van chronische diuretica therapie bij HF op lange termijn nog niet onderzocht in grote gerandomiseerde klinische trials. Studies die de effecten van diuretica bij HF op lange termijn onderzoeken zijn zeldzaam en spreken elkaar tegen. Een meta-analyse van 3 kleine gerandomiseerde trials toonde aan dat diureticagebruik bij HF geassocieerd is met een gedaalde mortaliteit ten opzichte van placebo. In deze trial (221 patiënten) waren er 2,7% sterfgevallen in de diureticagroep ten opzichte van 10,9% sterfgevallen in de placebogroep (OR 0,25; P=0,03)(1). In contrast tot deze meta-analyse toonde een observationele studie bij systolisch hartfalen aan dat diuretica een stijging van mortaliteit en hospitalisatie met zich zou kunnen meebrengen (45). In een retrospectieve analyse van de Digitalis Investigation Group-studie (DIG) werden de effecten van niet-kalium sparende diuretica op HF-outcomes geanalyseerd. Gedurende een follow-up van 40 maanden stierven 696 (25%) patiënten. En 202 (7%) patiënten stierven door gedecompenseerd hartfalen. De totale mortaliteit betrof 21% in de non-diureticagroep ten opzichte van 29% in de diureticagroep (HR 1,31; P= 0,002). Mortaliteit wegens hartfalen kwam voor in 6% in de non-diureticagroep en in 9% van de diureticagroep (HR 1,36; P=0,056). Gedurende diezelfde follow-up-periode werden 1705 (61%) patiënten gehospitaliseerd en 563 (20%) patiënten werden gehospitaliseerd wegens gedecompenseerd hartfalen. In de niet-diureticagroep waren er 59% all cause hospitalisaties en in de diureticagroep waren dat er 64% (HR 1,15; P=0,023). HF-hospitalisaties kwam voor in 18% van de patiënten in de niet-diureticagroep en in 23% van de patiënten in de diureticagroep (HR 1,37; P=0,001). De effecten waren gelijkaardig bij zowel LVEF 45% als bij een LVEF >45% (46). Furosemide (=een kortwerkend niet-kalium sparend diureticum) is het meest gebruikte diureticum bij HF. Maar er is een groeiende evidentie die suggereert dat het gebruik van furosemide geassocieerd is met een activatie van neurohormonen en dat torsemide daarentegen de neurohormonaal-geïnduceerde myocardiale fibrose kan omkeren. Torasemide, een langwerkend lisdiuretica, lijkt superieur ten opzichte van furosemide. Torasemide inhibeert de receptorbinding van aldosteron. Daardoor is het onduidelijk waaraan de voordelen van torasemide gelinkt zijn. Dit kan het gevolg zijn van de langere werkingsduur of van de aldosteronblokkade. De J-MELODIC-studie (japanese multicenter evaluation of long-vs short acting diuretics in congestive heart failure) onderzoekt deze hypothese en de resultaten worden binnenkort verwacht(44). Torasemide is echter wel duurder en de langetermijneffecten zijn nog niet duidelijk (45;46). In een secundaire analyse van de DIG-trial werd het effect van diuretica op mortaliteit en hospitalisatie onderzocht bij HF-patiënten ouder dan 65 jaar. In deze DIG-trial werden patiënten geselecteerd die diuretica innamen. Zoals verwacht waren de patiënten die behandeld werden met diuretica ouder (gemiddeld 72 jaar), zieker en hadden een hogere comorbiditeit. 25

31 All cause mortaliteit kwam voor bij 173 patiënten gedurende 2056 persoonsjaren in de nondiureticagroep en bij 208 patiënten gedurende 1943 persoonsjaren in de diureticagroep (HR 1,38;9=0,009). Mortaliteit wegens hartfalen gebeurde bij 123 non-diuretica-patiënten (598 per persoonsjaren) en bij 159 diuretica-patiënten (818 per persoonsjaren) (HR 1,5; P=0,003). Hospitalisatie gebeurde bij 413 non-diuretica-patiënten gedurende 1255 persoonsjaren en bij 438 diuretica-patiënten gedurende 1144 persoonsjaren (HR 1,18; P=0,063). Dit is een niet significant gestegen risico op hospitalisatie van 18%. Hospitalisatie wegens hartfalen gebeurde bij 137 non-diuretica-patiënten gedurende 1841 persoonsjaren en bij 154 diuretica-patiënten gedurende 1727 persoonsjaren (HR 1,48;P=0,005)(46). Oudere patiënten met hartfalen en overvulling geassocieerd met een abnormale of normale LVEF moeten volgens Aronow behandeld worden met diuretica. Toch blijkt dat oudere patiënten met een abnormale LVEF een hogere dosis kunnen tolereren dan patiënten met een normale LVEF. Bij oudere patiënten met diastolisch hartfalen is een hoge LV vullingsdruk noodzakelijk om een adequaat slagvolume en cardiale output te behouden. Deze patiënten tolereren geen intravasculaire depletie (7). De dosering van diuretica moet oordeelkundig gebeuren zodat hypotensie, moeheid en nierfalen worden vermeden. Hypotensie is een belangrijk neveneffect voornamelijk bij DHF doordat kleine veranderingen in volume een grote verandering van de cardiale output, de drukken en het diastolisch volume kunnen veroorzaken (3) Oudere patiënten met HF die behandeld worden met diuretica moeten strikt opgevolgd worden. Voornamelijk de serumelektrolyten moeten nauwkeurig gemonitord worden. Hypokaliëmie en hypomagnesie zijn gevaarlijk omdat ze beiden een ventriculaire arrytmie kunnen veroorzaken. Bij patiënten die met digoxinetherapie behandeld worden, is het uitermate belangrijk hypokaliëmie en hypomagnesie te voorkomen omdat deze geassocieerd worden met een stijgend risico op digoxine geïnduceerde aritmie (6;7). Het risico op een elektrolytenstoornis stijgt indien er een combinatie van twee non-kalium sparende diuretica toegediend wordt. Een kaliumtekort kan behandeld worden met kaliumsupplementen of in ernstigere gevallen met magnesiumsupplementen. Indien naast het lisdiureticum ook een ACE-inhibitor of een ARB alleen wordt toegediend of in combinatie met een aldosteronantagonist, dan vermindert het risico op een elektrolyten tekort. Indien hypotensie of azotemie voorkomt, dan moet de dosis diuretica wat naar beneden gehaald worden(6). 26

32 Digitalisglycosiden:digoxine Volgens de ESC-richtlijnen kan digoxine gebruikt worden bij patiënten met systolisch hartfalen in combinatie met atriale fibrillatie. Bij personen met systolisch hartfalen die lijden aan voorkamerfibrillatie geeft de combinatie van digitalis met een β-blokker een beter resultaat dan wanneer beide producten afzonderlijk gebruikt worden (2). Bij patiënten met atriale fibrillatie en LVEF<40% moet digoxine gebruikt worden om de hartsnelheid onder controle te houden. Bij patiënten met een sinusaal ritme en symptomatisch hartfalen met LVEF 40% induceert digoxine een verbetering van de ventriculaire functie, het welbehagen van de patiënt en een daling van de HF-hospitalisatie, maar het heeft geen effect op overleving (2). Als nevenwerkingen werden sino-atriale en AV-blok, atriale en ventriculaire arytmieën bij aanwezigheid van hypokaliëmie en tekenen van toxiciteit (verwardheid, nausea ) genoteerd. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie door de Digitalis Investigation Group (DIG) onderzocht het effect van digoxine op totale mortaliteit en HF-hospitalisatie bij 6800 patiënten met systolisch hartfalen (zie tabel 1). Dit is de main DIG-trial. In de digoxinegroep waren er 1181 (34,8%) sterfgevallen en in de placebogroep stierven er 1194 (35,1%) patiënten (P=0,8). Overlijden wegens gedecompenseerd hartfalen kwam voor bij 394 patiënten in de digoxinegroep en in 449 patiënten van de placebogroep (risk ratio: 0,88; P=0,06). Hospitalisaties wegens gedecompenseerd hartfalen waren in de digoxinegroep lager in vergelijking met de placebogroep (26,8% versus 34,7%) (risico ratio 0,72; P=0,001). Wanneer echter het gecombineerde eindpunt werd geanalyseerd bleek de incidentie van overlijden wegens gedecompenseerd hartfalen of HF-hospitalisatie significant gedaald (47). In de DIG-ancillary trial werd het effect van digoxine op mortaliteit en hospitalisatie onderzocht bij patiënten met HFNEF. Deze patiënten hadden een normaal sinusritme en een gemiddelde ejectiefractie van 53%. Gedurende een follow-up periode van 37 maanden waren er 102 (21%) patiënten van de digoxinegroep en 119 (24%) patiënten van de placebogroep die stierven of gehospitaliseerd werden wegens hartfalen (HR 0,82; P=0,136). In de digoxinegroep stierven er 115 (23%) patiënten en in de placebogroep waren dat er 116 (23%) (HR 0,99; P=0,0,925). Er waren 30 (6%) sterfgevallen wegens hartfalen bij de patiënten gerandomiseerd in de digoxinegroep en 34 (7%) HF-sterfgevallen bij de patiënten in de placebogroep (HR 0,88; P= 0,598). Voor hospitalisatie wegens hartfalen was er wel een trend voor reductie bij digoxine gebruik. Dit gebeurde bij 89 (18%) patiënten van digoxinegroep en bij 108 (22%) patiënten gerandomiseerd bij de placebogroep (HR 0,79, P=0,094)(48). 27

33 Uit de DIG-trial blijkt dus dat er een digoxine geassocieerde significante reductie bestaat wat betreft HFhospitalisatie of mortaliteit bij SHF, maar niet voor HFNEF. Om te beoordelen of dit schijnbare verschil kan worden verklaard door verschillen in de baseline karakteristieken en steekproefgrootte, gebruikte Meyer P et al propensity score matching om een cohort van 916 paren van systolische een diastolische HF-patiënten te verkrijgen die evenwichtig zijn voor alle gemeten baseline covariabelen. Na 3,4 jaar follow-up kwam HF-hospitalisatie of HF-mortaliteit voor bij 28% van de patiënten in de digoxinegroep en bij 32% van de patiënten in de placebogroep (HR 0,85; P=0,188). Dit bij patiënten met SHF. Bij patiënten met HFNEF was dit bij 20% van de patiënten in de digoxinegroep en bij 25% in de placebogroep (HR 0,79; P=0,085). De HF-hospitalisatie na 3,4 jaar daalde zowel bij SHF (HR 0,80; P=0,079) als bij HFNEF (HR=0,77;P=0,074). Na 2 jaar follow-up was het effect van digoxine op het gecombineerde eindpunt (HFmortaliteit of HF-hospitalisatie) gelijk bij systolisch (HR0,72; P=0,022) en diastolisch (HR 0,60; P=0,025) hartfalen. Ook de HF-hospitalisatie daalde na twee jaar significant bij zowel systolisch (HR 0,73; P= 0,033) als diastolisch (HR 0,64; P=0,01) hartfalen (49). Digoxine heeft een nauwe therapeutisch-toxische grens en wordt geëlimineerd via de nieren. Het digoxinegebruik bij ouderen moet nauwkeurig opgevolgd worden. Ouderen hebben een hoger risico op renale dysfunctie en zijn veel magerder. Hospitalisatie te wijten aan de nevenwerkingen van digoxinetoxiciteit stijgt dan ook met de leeftijd. Daarom moet er bij ouderen actief op zoek gegaan worden naar eventuele nevenwerkingen van digoxine. Dit kunnen gastro-intestinale symptomen, neurologische symptomen en/of cardiale aritmiën zijn. Oudere patiënten hebben een hoger intrinsiek risico op een sinusale en/of atrioventriculaire blok die te wijten is aan fibrose van de sinus- of atrioventriculaire knoop. Digoxine kan deze blok verergeren en om daarom mag digoxine in deze gevallen niet gebruikt worden, tenzij er een permanente pacemaker werd ingeplant ter behandeling van het blok. Naast nevenwerkingen moet bij oudere patiënten enige aandacht besteed worden aan medicamenteuze interacties. De belangrijkste hierbij zijn amiodarone, verapamil en quinidine. Bij gebruik van 1 of meer van deze medicaties moet de digoxinedosis verlaagd worden (6). 28

34 Andere medicatie Calciumantagonisten Deze geneesmiddelen maken geen deel uit van de basisbehandeling van systolisch hartfalen. Van alle calciumantagonisten mag enkel amlodipine of felodipine gebruikt worden en dit enkel bij patiënten die ondanks behandeling met ACE-remmers, β-blokkers, AT-II-receptorblokkers en diuretica hypertensie of angor blijven behouden (1). In de multicenter diltiazem post-infarction-trial werd aangetoond dat diltiazem een stijging van de mortaliteit uitlokt bij patiënten met een systolische dysfunctie en pulmonaire congestie na een myocardinfarct ten opzichte van placebo (respectievelijk 21% versus 12%). Met toenemende leeftijd verandert de linker ventriculaire diastolische dynamiek met een gedaalde snelheid van de vroeg diastolische vulling en een verhoogde atriale bijdrage aan deze vulling. De wijzigingen van de diastolische functie kunnen het gevolg zijn van een verminderde compliance van het linkerventrikel en een gedaalde LV-relaxatie. Daarnaast is de maximale capaciteit van calciumopslag door het sarcoplasmatisch reticulum gedaald en verhoogt de netto trans-sarcolemnale calciuminflux. Dit kan resulteren in een intracellulaire calcium overload. Dit proces kan resulteren in een gestoorde LV-relaxatie. Aangezien intracellulair calcium de isovolemische ontspanning en de LV-ontspanning aantast, zou een calciumantagonist een therapeutisch voordeel kunnen betekenen. Er werd gerapporteerd dat verapamil en diltiazem de LV-vulling onmiddellijk verbetert. Maar de langetermijnseffecten van verapamil bij patiënten met HFNEF werden niet geëvalueerd(50). In een trial waar verapamil werd vergeleken met placebo bij 15 oudere patiënten met een diastolische dysfunctie en NYHA-klasse II-III bleek dat verapamil na 3 maanden in staat was om het CHF, de inspanninsgstolerantie en de LV diastolische functie te verbeteren. Verapamil behandeling kon de CHFsymptoomscore na 3 maanden (3,5; P<0,05) significant verbeteren ten opzichte van de beginwaarden (5,6) of placebo (5,5). De inspanningstolerantie met verapamil verbeterde met 54 seconden ten opzichte van de beginwaarden of placebo (P<0,05). Als laatste daalde ook de isovolemische relaxatietijd van 84ms als beginwaarden tot 73ms met verapamil, bij placebo was dit 86ms (P<0,05) Ook in een andere dubbelblinde cross-over studie waarbij 20 mannen met een normale LVEF en een gemiddelde leeftijd van 68 jaar werden onderzocht, werd een verbetering van de inspanningstolerantie en de LV vullingssnelheid waargenomen ten opzichte van de beginwaarden en placebo(p<0,05) (7). 29

35 Statines De ESC-richtlijnen doen de aanbeveling statines toe te dienen bij oudere patiënten met symptomatisch chronisch HF en systolische dysfunctie veroorzaakt door coronair lijden. Dit vermindert het aantal HFhospitalisaties (2). Randomized clinical controls hebben aangetoond dat statines effectief in staat zijn atherosclerotische vasculaire events en sterfte te voorkomen. In deze trials werden patiënten met hartfalen uitgesloten. Statines doen het low-density lipoprotein cholesterol (LDL-cholesterol) dalen. Maar studies hebben uitgewezen dat een laag totaal cholesterolgehalte bij patiënten met hartfalen geassocieerd zou zijn met een slechtere outcome. Anderzijds kunnen de pleiotrofe effecten van statines mogelijk een voordeel betekenen voor deze patiënten. Die pleiotrofe effecten houden onder andere een verbetering in van de endotheliale functie en hebben een anti-inflammatoire werking (51). Vele niet-gerandomiseerde studies suggereerden dat het gebruik van statines geassocieerd is met betere outcomes voor hartfalen en verschillende kleine, prospectieve studies bij patiënten met ischemisch en nonischemisch hartfalen toonden goede effecten op de linker ventriculaire functie en de klinische status. Voor de CORONA- (controlled rosuvastatin multinational trial in heart failure) en de GISSI-HF-studies werden uitgevoerd kon geen enkele gerandomiseerde studie aantonen welke van die perspectieven accuraat was (52). De GISSI-HF-studie (The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvinvenza nell Insuffi cienza cardiaca) is een gerandomisserde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie die patiënten ouder dan 18 jaar onderzocht met hartfalen klasse NYHA II-IV (zie tabel 1). De meeste patiënten hadden een LVEF <40% maar diegenen met een LVEF >40%, hadden tenminste 1 ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen achter de rug in het jaar voor inclusie in de studie. In de rosuvastatinegroep stierven er 657 (29%) patiënten en in de placebogroep waren dat er 644 (28%) (HR 1; P=0,943). Daarnaast werden er 1305 (57%) overlijdens of hospitalisaties wegens cardiovasculaire redenen geregistreerd in de rosuvastatinegroep, ten opzichte van 1283 (56%) in de placebogroep (HR 1,01; P=0,903) (53). Een studie die ongeveer op hetzelfde moment onderzoek voerde naar de effecten van rosuvastatine bij oudere patiënten met hartfalen was de CORONA-studie (zie tabel 1). De patiënten in deze studie waren ten minste 60 jaar (gemiddelde leeftijd van 73 jaar), hadden een NYHA-klasse II, III of IV door een ischemische oorzaak en hadden een ejectiefractie van maximum 40% (indien de patiënten een NYHAklasse II hadden was de EF maximum 35%). Het gaat hier dus over SHF(52). Na 3 maanden bleek dat LDL-cholesterol bij de rosuvastatinegroep significant gedaald was van 137mg/dl voor de start van de trial tot 76mg/dl na 3 maanden. In de placebogroep daarentegen, waar de waarde na 3 30

36 maanden 138 mg/dl was, bleek er niet veel veranderd te zijn ten opzichte van de beginwaarden (136mg/dl). HDL-cholesterol steeg van 48mg naar 50mg/dl in de rosuvastatinegroep en bleef 47 mg/dl in de placebogroep. Daarnaast waren in rosuvastatinegroep ook de triglyceriden en het C-reactief proteïne (CRP) significant gedaald ten opzichte van de basiswaarden. In tegenstelling tot de placebogroep, waar deze concentraties stegen(52). Ondanks de gunstige effecten van rosuvastatine op de lipiden en op CRP bleek een dagelijkse dosis van 10mg rosuvastatine toegevoegd aan een uitgebreid farmacologische achtergrond bij patiënten met systolisch hartfalen geen gunstige invloed te hebben op overlijden. Er waren 728 sterfgevallen (11,6 per 100 patiëntjaren) in de rosuvastatinegroep ten opzichte van 759 sterfgevallen (12,2 per 100 patiëntjaren) in de placebogroep (P=0,31). Anderzijds kon wel aangetoond worden dat het totaal aantal hospitalisaties daalde in de rosuvastatinegroep ten opzichte van de placebogroep (respectievelijk 4075 versus 3694; P=0,007). Hetzelfde bij het aantal hospitalisaties wegens cardiovasculaire redenen (2564 versus 2193; P<0,001). Er werd ook onderzoek gedaan bij oudere patiënten met renaal lijden, spiervermoeidheid en patiënten met risico voor hepatische congestie. Dit werd niet geassocieerd met een excessief aantal bijwerkingen, een conclusie die gesteund werd door een lager aantal sterfgevallen in de rosuvastatinegroep ten opzichte van placebo bij de hoog-risico subgroep (52). Enkele kleinere studies suggereerden dat statine therapie geassocieerd zou zijn met een daling van het plots overlijden, wat waarschijnlijk het gevolg is van de preventie van ruptuur van coronaire plaques en de preventie van myocardiale ischemie en infarct. Waarom deze resultaten in de gerandomiseerde klinische trials niet bevestigd kon worden, is onzeker. Een mogelijke oorzaak hiervoor zou kunnen zijn dat het risico op plotse dood al heel wat gedaald was door de andere medicatie gebruikt bij hartfalen, waardoor een supplement van statines nog weinig invloed heeft. Het is namelijk zo dat patiënten met (in dit geval systolisch) hartfalen al heel wat medicatie (bètablokkers, ACE-inhibitoren, ) nemen die het risico op plotse dood reeds heel wat doen dalen (52). Een andere verklaring voor het gebrek aan behandelingsvoordeel is dat rosuvastatine schade veroorzaakt in een subgroep van patiënten, waardoor ze het voordeel in de andere patiënten maskeren. Dit lijkt onwaarschijnlijk omdat dit effect in geen enkele subgroepanalyse naar voor is gekomen en het hospitalisatievoordeel wel telkens aangetoond kon worden(52). Een derde verklaring zou kunnen zijn dat de follow up niet lang genoeg is om voordelige effecten te kunnen waarnemen (52). Bij patiënten met HFNEF is er nog steeds een gebrek aan bewezen evidentie en verder onderzoek zal noodzakelijk zijn om mogelijks voordelige effecten van rosuvostatine te onderzoeken. Toch zijn er enkele 31

37 kleine studies die rosuvostatine associëren met een verbetering op vlak van overleving bij deze patiënten. In een studie bij 270 patiënten met een LVEF 50% werden de potentiële effecten van statinetherapie op hospitalisatie en mortaliteit onderzocht. Na een follow-up van 5 jaar bleek er een overlevingsvoordeel te bestaan in de statinegroep (HR 0,65; P=0,029). Dit overlevingsvoordeel bleef behouden na correctie voor verschillende basiskarakteristieken, comorbiditeiten en andere medicaties. Anderzijds werd er geen significant HF-hospitalisatievoordeel geregistreerd bij de statinegroep ten opzichte van de placebogroep (3,0±3,2 versus 3,8±4,7; P=0,23). Ook de algemene hospitalisatie scheen niet te verschillen tussen beide groepen (7,1±6,3 versus 7,8±7,7; P=0,52)(54). In de CORONA-studie die een oudere populatie vertegenwoordigt, werden spier-gerelateerde symptomen of stijgingen in het creatine kinase niet vaker vastgesteld dan in de placebogroep. Deze bevindingen suggereren dat de hypothetische nadelige effecten van statines op de functie van de skeletale of cardiale spier niet resulteren in belangrijke klinische consequenties. Daarnaast kwamen episodes van lever aminotransferase stijging, of een achteruitgang van de renale functie of infecties niet vaker voor in de statinegroep (52). 5. Discussie Hartfalen is een vaak voorkomend probleem. De prevalentie van HF ligt tussen de 2 en 3% en stijgt sterk aan de leeftijd van 75 jaar. Het is dus voornamelijk een probleem van de oudere bevolking. Dit is het resultaat van de verbeterde medische zorg die leidt tot een stijgende levensverwachting(2). Bij hartfalen kan er een onderscheid gemaakt worden tussen diastolisch hartfalen en systolisch hartfalen. Die eerste heeft een ejectiefractie >40-50%, de ander een EF <35-40% (2). Diastolisch hartfalen wordt vaker gezien bij oudere patiënten, vrouwen en patiënten met hypertensie in de voorgeschiedenis (5). Anatomisch wordt er een concentrische vervorming van het hart teruggevonden (3). In tegenstelling daartoe vinden we bij systolisch hartfalen een eccentrische vervorming (3;7). Coronaire aandoeningen, hypertensie en kleplijden zijn de frequentste oorzaken van hartfalen. Ze komen voor in elke leeftijdscategorie maar opvallend is toch dat bij oudere patiënten hypertensie heel vaak kan aangeduid worden als oorzaak (6;7). Toch is dit enigszins logisch aangezien patiënten met HFNEF vaker ouder zijn en hierbij hypertensie in de voorgeschiedenis wordt vastgesteld (5). 32

38 Naast hypertensie zijn er heel wat structurele en functionele veranderingen gerelateerd aan het verouderen die bijdragen tot het ontstaan van hartfalen: een leeftijdsgerelateerde stijging in de sympathische activiteit, een progressief verlies van myocyten en een hypertrofie van de overblijvende myocyten, micro- en macrovasculaire coronaire sclerose, stijfheid van de aorta en een stijging van de systolische en van de totale bloeddruk (7;8;14). Daarnaast worden bloedvaten stijver, daalt de cardiale output en de maximale hartslag(8). Bij oudere patiënten, meer dan bij jongere patiënten, moet er steeds rekening gehouden worden met mogelijke comorbiditeiten. De belangrijkste die worden gezien bij patiënten met hartfalen zijn urinaire retentie, anemie, atriale fibrillatie, chronisch longlijden, arthritis en sensorische- en nutritionele aandoeningen (4;6;7). Als gevolg van de anatomische en fysiologische veranderingen gerelateerd aan het verouderen en de vele comorbiditeiten zullen de klinische presentatie en de behandeling van het hartfalen verschillen bij de oudere bevolking in vergelijking met ander leeftijdsgroepen (6) Medicaties Bètablokkers De MERIT-HF-studie, de COPERNICUS- en CIBIS-II-studie onderzochten respectievelijk het effect van metoprolol, carvedilol en bisoprolol bij patiënten met systolisch hartfalen. Deze studies toonden aan dat bètablokkers zowel de totale als de HF-mortaliteit en/ of hospitalisaties significant reduceren. Uit subgroepanalyses blijkt dat deze gegevens ook geëxtrapoleerd kunnen worden naar de oudere bevolking. Enkel de CIBIS II zegt dat bisoprolol niet in staat is het risico op plotse dood te doen dalen bij de oudere patiënten, terwijl dit bij jongere patiënten wel het geval is. De SENIORS-studie onderzochten het effect van nebivolol bij ouderen. Hieruit bleek dat nebivolol een effectieve en goed getolereerde behandeling is voor HF bij de oudere patiënt (16). Wel zou het zo zijn dat de voordelige effecten bij 75-plussers minder groot zijn dan bij jongere patiënten (15). Een echografische substudie toonde een gunstig effect op de reverse remodeling bij patiënten met SHF. Bij patiënten met HFNEF werden er echter geen veranderingen waargenomen (20). Toch konden de SENIORS aantonen dat nebivolol dezelfde effecten heeft bij zowel SHF als HFNEF bij oudere patiënten. Maar grotere en sterkere studies met bètablokkers bij patiënten met HFNEF zijn noodzakelijk(21). 33

39 Bètablokkers hebben als nevenwerkingen volumeretentie, moeheid, bradycardie en hypotensie. De geriatrische bevolking moet nauwkeurig opgevolgd worden om deze bijwerkingen te voorkomen. Voornamelijk bij de opstart van de medicatie is dit heel belangrijk. In deze studies werden bètablokkers bij oudere patiënten over het algemeen goed getolereerd. Bij een subanalyse van MERIT-HF-studie was het opmerkelijk dat nevenwerkingen zoals een AV-blok, depressie, bronchospasme en achteruitgang van COPD bijna evenveel voorkwamen bij de metoprolol- als bij de placebogroep. Wel waren er iets meer patiënten in de metoprologroep die de therapie stopten wegens bradycardie, hypotensie, duizeligheid, moeheid of dyspneu (18;19). Bij de geriatrische bevolking zijn bradycardie en hypotensie een belangrijke nevenwerking omdat ze het risico op vallen doet toenemen (6). Daarnaast moet er rekening gehouden worden met de verschillende comorbiditeiten die bij de geriatrische patiënt vaak aanwezig zijn (6) ACE-inhibitoren De CONSENSUS- en SOLVD-studies onderzochten het effect van enalapril bij symptomatische patiënten met SHF. Deze studies demonstreerden dat bij patiënten met CHF de mortaliteit en het aantal hospitalisaties significant daalde door de toevoeging van enalapril. Een subanalyse bij oudere patiënten werd hier niet uitgevoerd (23;24). Neto et al onderzocht wel het effect bij 30 oudere patiënten met SHF en, hieruit bleek dat de BNP-concentratie daalde en de inspanningstolerantie steeg. Dit suggereert dat ACE-inhibitoren bij oudere patiënten het neurohormonale profiel en de functionele capaciteit van deze patiënten verbetert, maar klinische eindpunten zoals mortaliteit en hospitalisatie werden niet geëvalueerd. Daarnaast liet deze studie zien dat er een positieve relatie zou kunnen zijn tussen de dosis en het effect van deze medicatie. Het gebruik van ACE-inhibitoren met oplopende dosering bracht extra voordelen zonder een stijgende incidentie van nevenwerkingen, zelfs niet bij de alleroudsten(25). De PEP-CHF-studie onderzocht het effect van perindopril bij patiënten met HFNEF. Bij deze groep patiënten kon geen statistisch significant voordeel aangetoond worden van perindopril ten opzichte van placebo op vlak van mortaliteit en morbiditeit op lange termijn. Dit kan te wijten zijn aan een onvoldoende sterkte van deze studie omdat heel wat patiënten de toegewezen therapie stopzetten om over te schakelen naar open-label ACE-inhibitoren. Anderzijds scheen perindopril de symptomen en de inspanningstolerantie te verbeteren en na een follow-up van 1 jaar kon perindopril de HF-hospitalisatie significant verbeteren (29). Ook hier zal verder onderzoek nog moeten uitwijzen wat de precieze effecten zijn van ACE-inhibitoren bij oudere patiënten met HFNEF.. Bij oudere patiënten is het van belang eerst te corrigeren voor hyponatriëmie of volumedepletie vooraleer de behandeling met ACE-inhibitoren te starten. Nevenwerkingen die bij ouderen vaak voorkomen zijn orthostatische hypotensie en achteruitgang van de renale functie (6). 34

40 5.3. AT-II inhibitoren De CHARM-added onderzocht het effect van candesartan bij patiënten met een LVEF 40%. Deze studie rapporteerde dat het toevoegen van candesartan aan een ACE-inhibitor het risico op cardiovasculair overlijden of op hospitalisatie wegens CHF doet dalen bij CHF-patiënten met een gedaalde LVEF. Dit effect werd teruggevonden in alle subgroepanalyses, ook bij de patiënten die reeds behandeld werden met een bètablokker of andere medicatie (32). Mogelijke neveneffecten zijn de renale dysfunctie, symptomatische hypotensie en hyperkaliëmie (2). De CHARM-preserved en de I-PRESERVE-studies bestudeerden respectievelijk candesartan in irbesartan bij patiënten met HFNEF die een oudere populatie vertegenwoordigen. In de CHARM-preserved werd er geen voordeel van RAS-inhibitie vastgesteld voor het klinische eindpunt mortaliteit of HF-hospitalisatie. Maar in gelijkenis met de PEP-CHF-studie kon er wel een trend voor HF-hospitalisatie vastgesteld worden. Ongeveer 70% van de patiënten bereikten de target dosis na 6 maanden, maar de matige reductie van HF-events werd gecompenseerd door een gestegen risico op serieuze nevenwerkingen zoals hypotensie, renaal falen of hyperkaliëmie. In de I-PRESERVE-studie werd na 50 maanden follow-up geen verschil gevonden tussen irbesartan en placebo in het gecombineerd eindpunt algemene mortaliteit of cardiovasculaire hospitalisatie. Verder werd er in deze studie geen effect gevonden van irbesartan-therapie op hospitalisatie wegens gedecompenseerd hartfalen. Bij de PEP-CHF- (ACE-inhibitoren) en de CHARM-studie werd, in tegenstelling tot de I-PRESERVEstudie, gesuggereerd dat RAS-inhibitie mogelijks een voordeel betekent wat betreft hospitalisatie wegens hartfalen. De reden van deze variatie kan gevonden worden in de heterogeniciteit van de bestudeerde populatie (27). Ook hier zal verder onderzoek uitsluitsel moeten bieden Aldosteronantagonisten De RALES- en de EPHESUS-studie analyseerden de invloed van respectievelijk spironolacton en eplerenone bij patiënten met systolisch hartfalen. Uit de resultaten van de RALES-studie kan de conclusie getrokken worden dat de behandeling met spironolacton een daling inhoudt van het risico op algemeen overlijden, overlijden wegens cardiovasculaire oorzaken, het gecombineerde eindpunt overlijden. Daarnaast daalt ook hospitalisatie wegens cardiovasculaire oorzaken. Dit alles is het geval bij patiënten met ernstig (NYHA-klasse III-IV) systolisch hartfalen die reeds standaard therapie ontvangen waarbij onder andere een ACE-inhibitor. De EPHESUS-studie toonde ook een positief effect op mortaliteit en hospitalisatie van eplerenone bij patiënten met systolische dysfunctie na een acuut myocard infarct. Over het algemeen werd spironolacton goed getolereerd. Bijwerkingen zoals gynaecomastie werden frequent waargenomen (36). 35

41 Bij oudere patiënten met een systolische dysfunctie kunnen aldosteronantagonisten minder vaak gebruikt worden omdat het risico op hyperkaliëmie veel groter is bij deze populatie. Ook wordt het gebruik van aldosteronantagonisten afgeraden wanneer het serumcreatinine hoger is dan 2,5 mg/dl bij mannen en 2mg/dl bij vrouwen. Een slechte nierfunctie wordt vaker gezien bij de geriatrische populatie. Deze populatie moet dus heel nauwkeurig opgevolgd worden (38). Enkele kleine studies suggereerden een positief effect van aldosteronantagonisten bij patiënten met een LVEF 40%, maar grote gerandomiseerde trials ontbreken momenteel nog. Twee studies die deze hypothese onderzoeken zijn momenteel nog lopende, nl de SPIFFIE- en TOPCAT-studie(40) Nitraten en hydralazine Nitraten en hydralazine behoren tot de symptomatische behandeling van hartfalen. Deze vasodilatoren werden op lange termijn voordelig bevonden in het reduceren van de mortaliteit en morbiditeit bij symptomatische patiënten met SHF. De ESC-richtlijnen geven aan om nitraten en isosorbidedinitraat toe te dienen bij patiënten met persisterende symptomen, ondanks de behandeling met een ACE-inhibitor en een bètablokker of indien er intolerantie is voor ACE-inhibitoren of AT-II inhibitoren (2). Drie grote klinische studies onderzochten de effecten van de H-ISDN voor de behandeling van hartfalen: de V-HeFT I, de V-HeFT II en de A-HeFT. De V-HeFT I toonde een overlevingsvoordeel voor H-ISDN ten opzichte van placebo bij patiënten met SHF. Toen deze studie werd uitgevoerd behoorden ACEinhibitoren en bètablokkers echter nog niet tot de basisbehandeling van hartfalen. In de V-HeFT II werd er onderzocht of H-ISDN geen waardig alternatief kon betekenen voor ACE-inhibitoren, vandaar dat de effecten van enalapril werden vergeleken met deze H-ISDN. Hieruit volgde dat enalapril veel meer effect had op mortaliteit in vergelijking met H-ISDN. Vandaar dat enalapril momenteel tot de basistherapie behoort voor systolisch hartfalen en H-ISDN enkel een alternatief blijft voor het geval ACE-inhibitoren niet getolereerd worden. De A-HeFT-studie onderzocht de werking van H-ISDN bij zwarte patiënten met SHF. Deze patiënten namen reeds een ACE-inhibitor, een bètablokker en/of een aldosteronantagonist in. Hier werd een significant overlevingsvoordeel gevonden ten voordele van H-ISDN. Dit bevestigt dat H- ISDN effectief is en een overlevingsvoordeel betekent indien het wordt toegevoegd aan background therapie bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen. De populatie van deze trial was wel beperkt tot zwarte patiënten. In retrospectieve analyses werd aangetoond dat deze therapie de beste resultaten had in deze subgroep(43). Grote gerandomiseerde klinische trials bij patiënten met HFNEF zijn nog niet uitgevoerd. Er wordt gesuggereerd dat H-ISDN kan toegevoegd worden aan de basisbehandeling indien de patiënt symptomatisch blijft. Hierbij is er wel een verhoogd risico op duizeligheid en hypotensie (8). 36

42 5.6. Diuretica De ESC-richtlijnen geven aan dat diuretica gebruikt moeten worden bij de behandeling van SHF indien er klinische tekenen en symptomen zijn van overvulling zoals dyspneu, enkelzwelling of longoedeem (2). Effecten van chronisch diureticagebruik voor de behandeling van hartfalen werden echter nog niet onderzocht in grote gerandomiseerde klinische trials. En de studies die er zijn, spreken elkaar tegen (46). Uit een meta-analyse bleek dat diureticagebruik gepaard gaat met een daling van mortaliteit bij hartfalen. Deze meta-analyse vertoont echter een grote heterogeniteit in studies en analyseert verschillende diuretica. In een observationele studie worden deze resultaten tegengesproken (46). Een retrospectieve analyse van de DIG-studie bevestigt de resultaten van de observationele studie. Een niet-kalium sparend diureticum werd toegediend aan HF-patiënten en de effecten op mortaliteit werden bestudeerd. De resultaten leren ons dat chronisch diureticagebruik gepaard gaat met een stijging van de totale en HF-mortaliteit en hospitalisaties. Een subgroepanalyse vergeleek de effecten bij een LVEF 45% en een LVEF>45% en deze bleken gelijkaardig te zijn (46). Een secundaire analyse van de propensity-matched-studie bestudeerde de effecten van niet-kalium sparende diuretica bij oudere patiënten (>65 jaar) op mortaliteit en hospitalisatie. Deze studie toont aan dat de chronische behandeling van diuretica ook bij oudere HF-patiënten een stijging van mortaliteit en hospitalisatie veroorzaakt. Naast de activatie van de neurohormonen die niet-kalium sparende diuretica veroorzaken, kunnen ze ook elektrolytenstoornissen veroorzaken, hypotensie en een verdere achteruitgang van de nierfunctie (46). Voor symptomatische patiënten met chronisch hartfalen en overvulling zijn diuretica essentieel om een euvolemische toestand te bereiken. Voor deze patiënten zijn er momenteel geen alternatieve farmacotherapeutische opties dan het gebruikmaken van diuretica. Door het groeiende bewijs van de potentiële schadelijke effecten van diuretica kunnen clinici een strengere zoutbeperking stimuleren en dus de noodzaak voor diureticumgebruik verminderen(45). Oudere patiënten met SHF of HFNEF en overvulling moeten behandeld worden met een diureticum. Zeker bij patiënten met diastolisch HF is het noodzakelijk dat de dosis goed geregeld is aangezien ze geen intravasculaire depletie tolereren. Hypotensie is namelijk de belangrijkste nevenwerking van diureticagebruik bij HFNEF. Kleine veranderingen in volume veroorzaken grote veranderingen in cardiale output (3). Daarnaast moeten elektrolyten zorgvuldig gecontroleerd worden. Zeker indien diuretica gebruikt worden in combinatie met digoxine kan er een gevaarlijke hypokaliëmie of hypomagnesie ontstaan (6). 37

43 Gerandomiseerde klinische trials zijn noodzakelijk om verder advies te kunnen geven over de definitieve langetermijneffecten van chronische diuretica-therapie. Een gerandomiseerde studie (J-MELODIC) die een langwerkend diureticum vergelijkt met een kortwerkend diureticum is momenteel lopende Digitalisglycosiden: digoxine Bij patiënten met een LVEF <40% en atriale fibrillatie moet digoxine gebruikt worden om de hartsnelheid onder controle te houden. Indien patiënten een sinusaal ritme hebben en symptomatisch SHF verbetert digoxine de ventriculaire functie, het welbehagen van de patiënt en een daling van de HF-hospitalisatie. Effect op overleving werd echter niet vastgesteld (2). De DIG main-tria, onderzocht het effect van digoxine op de totale mortaliteit en HF-hospitalisatie bij patiënten met systolisch hartfalen. Uit deze studie kan afgeleid worden dat digoxinebehandeling geen effect heeft op de mortaliteit bij patiënten met systolisch hartfalen. Wel is er een trend tot daling van sterfgevallen wegens gedecompenseerd hartfalen in de digoxinegroep. Digoxine blijkt in staat te zijn de totale hospitalisatie en de hospitalisaties wegens verergerd hartfalen te verminderen. Ook het gecombineerde eindpunt HF-overlijden of HF-hospitalisatie waren gedaald (47). De DIG ancillary-trial onderzocht het effect van digoxine op mortaliteit en hospitalisatie bij patiënten met HFNEF. Het resultaat van deze analyse toont aan dat digoxine geen voordelige effecten heeft op het natuurlijke verloop van patiënten met chronisch mild tot matig HFNEF en een normaal sinusritme. Het effect van digoxine op HF-hospitalisatie is, ondanks dat het niet significant is, vergelijkbaar met de main DIG-trial. Het gebrek aan statistische significantie is mogelijk het resultaat van de kleine onderzoekspopulatie (988 patiënten). Daarnaast is het zo dat 75% van de patiënten in de ancillary DIG trial behoorden tot de NYHA-klasse I of II. Hospitalisatie wegens gedecompenseerd HF was dus veel lager bij de patiënten met HFNEF dan er verwacht zou worden op basis van de klinische praktijk (48). Uit de DIG-trial blijkt dus dat er een digoxine geassocieerde significante reductie bestaat wat betreft HFhospitalisatie of mortaliteit bij systolisch hartfalen, maar niet voor HFNEF. Een propensity matched cohorte demonstreert dat er na twee jaar een significante reductie en na 3,4 jaar een bijna significante reductie bestaat van de HF-hospitalisatie bij zowel SHF als HFNEF. Het verlies van het voordelige effect van digoxine na twee jaar follow-up zou te wijten kunnen zijn aan een cross-over na enkele jaren followup en aan het toedienen van hogere dosissen digoxine. Dit laatste werd aangetoond in post-hoc analyses. Dit resulteert in hogere serumconcentraties digoxine. Een lage dosis digoxine is een onafhankelijke voorspeller van lage serumconcentraties waarvan aangetoond is dat ze de mortaliteit doen dalen(49). 38

44 Digoxine in lage dosis zou gebruikt moeten worden bij patiënten met systolisch hartfalen met of zonder atriale fibrillatie die symptomatisch blijven ondanks therapie met ACE-inhibitoren of ARB s. Bij patiënten met HFNEF zou digoxine moeten voorgeschreven worden om symptomen en hospitalisatie te verminderen. Daarnaast kan digoxine gebruikt worden om het hartritme onder controle te krijgen bij patiënten met atriale fibrillatie, wat vaker voorkomt bij patiënten met HFNEF (49). Door de nauwe therapeutisch-toxische grens van digoxine is het noodzakelijk dat ouderen heel nauwkeurig opgevolgd worden. Digoxine wordt geëlimineerd via de nieren en ouderen hebben vaker een renale dysfunctie. Nevenwerkingen moeten actief opgespoord worden. Bij patiënten met een sinusaal of atrioventriculair blok is digoxine tegenaangewezen. En aangezien er bij ouderen vaak polyfarmacie aanwezig is, moet er voldoende aandacht besteed worden aan eventuele medicamenteuze interacties (6) Calciumantagonisten Calciumantagonisten maken geen deel uit van de basisbehandeling van systolisch hartfalen. Enkel amlodipine of felodipine mogen gebruikt worden bij patiënten die ondanks basisbehandeling voor hartfalen hypertensie of angor blijven behouden (1). In een diltiazem post-infarct trial werd aangetoond dat deze medicatie een stijging van de mortaliteit veroorzaakt bij patiënten met SHF ten opzichte van placebo. Ook de vasoselectieve calciumantagonist amlodipine en felodipine bereikten geen significant overlevingsvoordeel bij patiënten met SHF (7). Bij HFNEF werd er gesuggereerd dat een calciumantagonist een verbetering van de diastolische functie zou kunnen teweegbrengen. Maar de langetermijneffecten werden tot nog toe niet geëvalueerd (50). In een trial van 15 oudere patiënten met HFNEF werd een verbetering van de inspanningstolerantie en de LV diastolische functie vastgesteld (55). Ook in een andere dubbelblinde cross-over-studie bij 20 patiënten met HFNEF werden dezelfde bevindingen vastgesteld (7). Maar aangezien de kleine studiepopulaties van deze studies is verder onderzoek aangewezen om de effecten van calciumantagonisten bij patiënten met HFNEF te beoordelen. 39

45 5.9. Statines Bij oudere patiënten met sytolische dysfunctie veroorzaakt door coronair lijden wordt een statine door de ESC-richtlijnen aanbevolen. Dit zou het aantal HF-hospitalisaties doen dalen(2). Twee grote studies die gedaan werden om het effect van statines te onderzoeken bij patiënten met HF zijn de GISSI-HF-studie en de CORONA-studie. In die eerste werden patiënten opgenomen die ouder waren dan 18 jaar. Er werd niet gekeken naar de EF of naar de oorzaak van het hartfalen. Hier werd er vastgesteld dat rosuvastatine bij zowel hospitalisaties als overlijden geen significant effect heeft (53). De CORONA-studie vertegenwoordigt een eerder oudere populatie met systolisch dysfunctie die veroorzaakt werd door ischemie. Ook hier werd er geen overlevingsvoordeel vastgesteld door het gebruik van rosuvastatine. Wel daalden het totale aantal hospitalisaties en de HF-hospitalisaties (52). In de CORONA-trial daalde het aantal (HF-) hospitalisaties significant. Dit in tegenstelling tot de GISSII- HF -studie. Deze discrepantie zou mogelijk verklaard kunnen worden door de verschillen bij de populaties opgenomen in de studies. De CORONA-studie verzamelde enkel patiënten met ischemisch hartfalen. Bij de GISSI-HF studie was het hartfalen slechts in 40% te wijten aan een ischemische oorzaak. In de CORONA-studie waren de patiënten ook ouder (gemiddeld 73 jaar versus 68 jaar) en meer symptomatisch (NYHA-klasse III of IV 63% versus 37%) in vergelijking met de GISSI-HF-studie. De GISSI-HF-studie suggereert dus dat rosuvastatine helemaal geen voordelig effect bezit bij patiënten met chronisch hartfalen die nog geen statinetherapie krijgen, onafhankelijk van de oorzaak van het HF. De CORONA-studie, die een grotere aantal ischemische patiënten includeerde, suggereert dat er toch nog plaats is voor preventie van acute ischemische voorvallen bij patiënten met systolisch hartfalen (53). Bij patiënten met HFNEF is er nog steeds een gebrek aan bewezen evidentie en verder onderzoek zal noodzakelijk zijn om mogelijk voordelige effecten van rosuvostatine te onderzoeken. Toch zijn er enkele kleine studies die rosuvostatine associëren met een verbetering op vlak van overleving bij deze patiënten. De totale hospitalisatie en de HF-hospitalisatie veranderden dan weer niet door de toevoeging van een statine(54). In de CORONA en de GISSI-HF werd ook de veiligheid van statines onderzocht. En er bleek dat nevenwerkingen niet vaker voorkwamen in de statinegroep ten opzichte van de placebogroep. Ook in oudere populaties zoals in de CORONA werden geen problemen vastgesteld (52;53). 40

46 6. Wat weten we uit de praktijk 6.1. Inleiding Het doel van deze studie is na te gaan wat de praktijk zegt omtrent de karakteristieken en de comorbiditeiten van patiënten die gehospitaliseerd zijn wegens hartfalen. Hierbij wordt een onderscheid gemaakt tussen patiënten die jonger en ouder zijn dan 75 jaar. Een andere vraag is wat de actuele behandeling is van patiënten met hartfalen en of deze verschilt bij patiënten jonger en ouder dan 75 jaar Methode Tussen januari 2008 en augustus 2010 werden 609 patiënten geëvalueerd die opgenomen werden met hartfalen op de afdeling cardiologie van het AZ Maria Middelares Ziekenhuis, Gent, België. De klinische karakteristieken, comorbiditeiten, echocardiografische gegevens en medicatie werden progressief geregistreerd tijdens de ziekenhuisopname. Van de 609 patiënten overleden er 48 (8%) tijdens de hospitalisatie. Deze werden uitgesloten voor verdere analyse. Van de 561 overblijvende patiënten werden er nog 36 (6%) uitgesloten wegens het ontbreken van de LVEF. De overblijvende 525 patiënten vormen de studiepopulatie. Voor de beoordeling van aortastenose werd een piekgradiënt over de aortaklep gedefinieerd als een milde aortastenose (<3 m/sec of < 36 mmhg) en een matige tot ernstige aortastenose (>3 m/sec of > 36 mmhg) Resultaten Karakteristieken van de studiepopulatie bij opname Tabel 1 uit bijlage II is een weergave van de klinische karakteristieken en de comorbiditeiten van de totale studiepopulatie bij opname. Ook de klinische karakteristieken bij patiënten jonger en ouder dan 75 jaar worden weergegeven. In figuur 1 wordt de prevalentie getoond van hartfalen met behouden en gedaalde linkerventrikelfunctie volgens leeftijd. Hierbij kan opgemerkt worden dat 65% van de patiënten 75 jaar is of ouder en van deze patiënten heeft de meerderheid een behouden LVEF. Figuur 2 toont aan wat de prevalentie van een LVEF >40% per leeftijdscategorie. Er kan vastgesteld worden dat hoe ouder de patiënten zijn, hoe groter het aandeel is van patiënten met een behouden LVEF. Figuur 3 geeft de prevalentie van vrouwen weer bij opname volgens leeftijd. Naarmate patiënten met hartfalen ouder worden stijgt het aantal vrouwen. Bij patiënten jonger dan 60 jaar is het aandeel vrouwen slechts 15%, bij de patiënten ouder dan 80 jaar is dat 51%. 41

47 Figuur 4 toont de verschillende comorbiditeiten volgens leeftijd. De meeste comorbiditeiten (behalve roken en diabetes) zijn frequenter aanwezig bij de oudere patiënten met hartfalen. Figuur 5 geeft de prevalentie weer van atriale fibrillatie (AF) volgens leeftijd waaruit blijkt dat AF frequenter voorkomt op oudere leeftijd. Figuur 6 toont de gemiddelde GFR bij opname volgens leeftijd en deze daalt naarmate de leeftijd stijgt Prevalentie van voorbeschikkende factoren voor opname wegens hartfalen. Tabel 2 toont de prevalentie van voorbeschikkende factoren voor opname evenals de acute behandeling voor de volledige patiëntengroep en voor beide leeftijdsgroepen afzonderlijk Medicatie bij ontslag Tabel 3 toont de medicatie bij ontslag volgens leeftijd. In figuur 7 wordt het gebruik van ACE/ARB, bètablokkers en aldosteronantagonisten weergegeven volgens leeftijd en LVEF Discussie Klinische kenmerken Uit de literatuur blijkt dat hartfalen een ziekte is die voornamelijk voorkomt bij de oudere populatie (9). Uit de gegevens in tabel 1 blijkt dat dit ook zo is bij de studiepopulatie. Van de 525 patiënten die opgenomen werden wegens hartfalen waren er 343 (65%) ouder dan 75 jaar. Daarnaast vertelt de literatuur dat patiënten ouder dan 75 jaar voornamelijk lijden aan HFNEF en ze vaker vrouw zijn. Patiënten jonger dan 75 jaar daarentegen lijden vaker aan systolisch hartfalen (5). Bij HFNEF wordt een concentrische hypertrofie vastgesteld, wat zich uit in een normale of verminderde cardiale diameter en een LVEF die normaal of gestegen is (3). Bij deze patiënten was de gemiddelde LVEF 46% en de LVEDD 54mm wat wijst op HFNEF. Ook bij patiënten met systolisch hartfalen worden anatomische veranderingen van het hart waargenomen. Hier wordt een linkerventrikeldilatatie gevonden (eccentrische remodeling) en een lage LVEF (3). In tabel 1 worden gelijkaardige gegevens vastgesteld bij de jongere patiënten. Bij deze patiënten is de gemiddelde LVEF 37% en de LVEDD 60mm. Figuur 3 toont dat van de 343 patiënten ouder dan 75 jaar het aandeel vrouwen 51% is, in tegenstelling tot de jongere patiënten waar slechts 28% van het vrouwelijke geslacht is. 42

48 Comorbiditeiten Uit tabel 1 en figuur 4 blijkt dat bijna alle comorbiditeiten zoals bijvoorbeeld COPD, hypertensie, voorgeschiedenis van hartinfarct, dementie en PAD vaker voorkomen bij patiënten ouder dan 75 jaar. Tabel 5 illustreert een stijgende incidentie van atriale fibrillatie naarmate de leeftijd stijgt. Uit tabel 1 valt ook af te leiden dat de nierfunctie minder goed is bij de patiënten ouder dan 75. Bij jongere patiënten is de GFR gemiddeld 59 ml/min/1.73m2 en het ureum 57.6 mg/dl. Bij patiënten ouder dan 75 is de GFR 52.5ml/min/1.73m2 en ureum 70.5mg/dl. De dalende GFR naarmate de leeftijd stijgt wordt mooi geïllustreerd in figuur 6. Deze comorbiditeiten zullen gevolgen hebben voor de behandeling van de oudere patiënten. Ten eerste zal polyfarmacie vaker voorkomen bij deze patiënten waardoor gezondheidswerkers rekening moeten houden met mogelijke interacties tussen verschillende medicaties. Daarnaast zullen sommige medicaties bij de behandeling van hartfalen een invloed hebben op deze comorbiditeiten (3). In onze studiepopulatie werden rokers en diabetespatiënten dan weer meer teruggevonden bij patiënten jonger dan 75 jaar. Vooral dat laatste is opmerkelijk aangezien er een relatie blijkt te zijn tussen HFNEF en diabetes (3). Dat diabetes in onze studiepopulatie minder voorkomt bij oudere patiënten zou verklaard kunnen worden door de mogelijkheid dat het merendeel van de patiënten met hartfalen en diabetes reeds overleden zijn voor hun 75 ste levensjaar. Uitlokkende factoren De meest voorkomende oorzaken van hartfalen zijn coronaire aandoeningen, hypertensie en kleplijden. Deze komen voor in elke leeftijdscategorie. Bij kleplijden werd een onderverdeling gemaakt tussen aortastenose en mitralisregurgitatie. Een mitralisregurgitatie komt voor bij 82% van de patiënten en een aortastenose bij 8% van de patiënten. Hierbij wordt een mitralisregurgitatie significant vaker gezien bij oudere patiënten (P=0,018). Een aortastenose komt voor bij 3% van de patiënten 75 jaar versus 11% bij patiënten >75 jaar, ook hier is er een significant verschil tussen oudere en jongere patiënten (P=0,01). Bij oudere patiënten is de meest voorkomende oorzaak van hartfalen hypertensie, waar op middelbare leeftijd eerder ischemische hartziekten worden genoteerd (6). Ook bij de bestudeerde populatie kan vastgesteld worden dat de voornaamste uitlokkende factoren voor een opname wegens hartfalen coronaire aandoeningen zijn, kleplijden en een systolisch druk >180mmHg. Hypertensie is aanwezig bij 62% van de opgenomen patiënten. Wanneer het onderscheid wordt gemaakt tussen patiënten jonger en ouder dan 75 jaar, dan blijkt dat bij de oudere patiënten hypertensie vaker aanwezig is (respectievelijk 55% versus 66%). 43

49 Een acuut coronair syndroom is voornamelijk bij patiënten jonger dan 75 jaar de uitlokkende factor voor opname. Bij jongere patiënten vinden we dit terug in 20% van de gevallen, terwijl dit bij patiënten ouder dan 75 slechts bij 13% van de opnames het geval is. Als we dan kijken naar het aantal dagen hospitalisatie, dan stellen we vast dat er wat betreft de opnameduur geen verschil is tussen jongere en oudere patiënten. Behandeling van hartfalen De behandeling van hartfalen heeft als doel de morbiditeit en mortaliteit te doen dalen. Voor veel patiënten en voornamelijk voor oudere patiënten is het belangrijk een onafhankelijk leven te leiden, vrij te zijn van storende symptomen, hospitalisatie te vermijden en de levensduur wat te verlengen. De meeste randomized clinical trials over hartfalen evalueerden patiënten met een systolische dysfunctie. Bij deze vorm van hartfalen hebben ACE-inhibitoren, ARB s, bètablokkers en aldosteronantagonisten een bewezen invloed op de morbiditeit en mortaliteit. Deze medicaties vormen dan ook de basisbehandeling voor het hartfalen en worden weergegeven in figuur 7. In tabel 3 wordt de medicatie bij ontslag weergegeven. ACE-inhibitoren, ARB s, bètablokkers en aldosteronantagonisten worden het meest voorgeschreven bij de behandeling van hartfalen. In figuur 7 wordt de medicatie volgens leeftijd en LVEF geïllustreerd. Bij een LVEF 40% (patiënten met systolisch hartfalen) worden zowel bètablokkers, ACE/ARB s en aldosteronantagonisten minder voorgeschreven bij oudere patiënten in vergelijking met patiënten jonger dan 75 jaar. Dezelfde trend wordt gezien bij patiënten met een behouden LVEF. Enkel aldosteronantagonisten worden in heel beperkte mate meer voorgeschreven bij oudere patiënten. Bètablokkers Geen enkele studie heeft specifiek het effect van bètablokkers bij de oudere populatie met systolisch hartfalen onderzocht, maar de meeste trials includeerden wel oudere patiënten. Een meta-analyse, die de effecten van alle grote studies over bètablokkers combineerde en een data bevat van patiënten (waarvan ouderen) bevestigde dat dezelfde voordelige effecten van bètablokkers worden gezien bij oudere patiënten in vergelijking met de jongere patiënten. Wel is het zo dat deze voordelige effecten minder uitgebreid zijn (15). Dit is te verklaren doordat ouderen een hoger risico hebben op nevenwerkingen zoals hypotensie en bradycardie in vergelijking met de jongere patiënten (16) en daarnaast reageren ouderen minder goed op medicatie. (15). 44

50 Het effect van bètablokkers bij HFNEF valt af te leiden uit de SENIORS-studie (study of effects of nebivolol intervention on outcomes and rehospitalisation in seniors with heart failure). Volgens deze is er geen verschil in effect van nebivolol versus placebo tussen beide types hartfalen bij oudere patiënten (21). Wanneer we dit toetsen aan de praktijk zien we in figuur 7 dat bij patiënten ouder dan 75 jaar met een LVEF 40% in 80% van de gevallen een beta-blokker aanwezig is bij het ontslag van de patiënt terwijl dit bij een LVEF>40% slechts bij 65% van de patiënten het geval is. Mogelijke verklaringen hiervoor zouden kunnen zijn dat er bij ouder patiënten meer COPD aanwezig is en meer bradycardie. Een andere verklaring hiervoor is dat er slechts 1studie (de SENIORS) werd gedaan waardoor de clinicus een zekere voorzichtigheid aan de dag legt. ACE/ARB s Figuur 7 toont aan dat er bij 77% van de gevallen van systolisch hartfalen bij jongere patiënten en in 67% van de gevallen bij oudere patiënten een ACE/ARB wordt voorgeschreven. De ESC-richtlijnen geven aan dat er altijd een ACE/ARB moet voorgeschreven worden bij patiënten met systolisch hartfalen tenzij er contra-indicaties bestaan of indien deze medicatie niet getolereerd wordt. De belangrijkste contraindicaties van ACE/ARB s zijn angio-oedeem, een slechte nierfunctie en een abnormaal hoge kaliumconcentratie in het serum (2). In tabel 1 kan vastgesteld worden dat een verminderde nierfunctie voornamelijk voorkomt bij patiënten ouder dan 75. Dit zou kunnen verklaren waarom er bij oudere patiënten minder ACE/ARB s worden voorgeschreven. Bij oudere patiënten met hartfalen wordt er gestart met een lage dosis, die langzaam verhoogd kan worden indien de ACE-inhibitor goed getolereerd wordt. De renale functie en de concentratie serum-kalium moet gecontroleerd worden binnen de eerste of tweede week na start van de behandeling en daarna voornamelijk bij patiënten met een voorafbestaande hypotensie, hyponatriëmie, diabetes of azotemie of bij patiënten die kaliumsupplementen innemen(6). Bij HFNEF worden er heel wat minder ACE/ARB s voorgeschreven. Bij patiënten jonger dan 75 jaar gebeurt dit bij 59% en bij oudere patiënten bij 56%. Uit CHARM, PEP-CHF en I-PRESERVE blijkt dat ACE/ARB s geen invloed hebben op de mortaliteit bij HFNEF. Wel wordt in die eerste 2 studies gesuggereerd dat er een daling van hospitalisatie wegens hartfalen wordt teweeggebracht(29;30;33). 45

51 Aldosteronantagonisten De ESC-richtlijnen raden aan een aldosteronantagonist te overwegen bij patiënten met een LVEF 35% en ernstig symptomatisch hartfalen (NYHA III of IV) tenzij er een contra-indicatie bestaat of indien het niet goed getolereerd wordt. Contra-indicaties voor aldosteron-antagonisten zijn een te hoog kalium, een slechte nierfunctie, combinatietherapie van ACE en ARB s en gelijktijdige inname met kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica(2). In figuur 7 stellen we vast dat aldosteronantagonisten heel wat minder worden voorgeschreven in vergelijking met bètablokkers en ACE/ARB s. Bij de onderzochte patiënten met een LVEF 40% wordt een aldosteronantagonist slechts bij 39% van de patiënten onder de 75 jaar voorgeschreven. Boven de 75 jaar daalt dit nog verder naar 35%. Dit zou een verklaring kunnen vinden in het feit dat de ESC-richtlijnen het gebruik enkel aanraden bij patiënten met een NYHA klasse III of IV. Daarnaast zou het kunnen dat er een terughoudendheid bestaat van de artsen voor het uitlokken van een levensbedreigende hyperkaliëmie. De nog verdere daling van het gebruik van aldosteronantagonisten bij 75-plussers kan het gevolg zijn van de daling van de GFR die gezien wordt naarmate de leeftijd stijgt (zie figuur 6). Evidentie voor de behandeling van HFNEF met een aldosteronantagonist is er nog niet. Wel is er de hypothese dat ze een rol zouden kunnen spelen in de pathofysiologie van HFNEF en wordt er gesuggereerd dat ze een voordeel zouden kunnen betekenen voor patiënten met HFNEF. Deze hypothese wordt momenteel nog volop onderzocht in 2 afzonderlijke gerandomiseerde trials: the spinonolactone for failure in the Elderly (SPIFFIE) en the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist (TOPCAT) (40). In figuur 7 zien we dat jongere patiënten met HFNEF slechts in 21 % van de gevallen een aldosteronantagonist innemen. Dit zou dus verklaard kunnen worden in de nog niet bewezen evidentie van een aldosteronantagonist bij HFNEF. In tabel 7 kan vastgesteld worden dat bij patiënten ouder dan 75 jaar met een diastolische dysfunctie het gebruik van aldosteronantagonisten stijgt. Dit is in tegenstelling tot wat er verwacht zou worden. Toch is dit niet geheel onlogisch omdat aldosteronantagonisten ook gebruikt worden voor de behandeling van hypertensie en hypertensie is de vaakst voorkomende oorzaak van hartfalen bij oudere patiënten (6). 46

52 Calciumantagonisten In de studiepopulatie werden calciumantagonisten gebruikt bij 10% van de patiënten 75 jaar en bij 18% van de patiënten ouder dan 75. Hierbij werd er geen onderscheid gemaakt tussen HFNEF en SHF. In de literatuur werd het gebruik van calciumantagonisten afgeraden bij patiënten met SHF (vaker jongere patiënten) (2). Voor HFNEF (vaker oudere patiënten) wordt gesuggereerd dat het wel een positieve invloed zou hebben, maar gerandomiseerde trials ontbreken nog (50). Dit kan gedeeltelijk het significante verschil in gebruik tussen oudere en jonge patiënten verklaren. Daarnaast is een calciumantagonist een antihypertensiva waardoor het gebruik bij ouderen hoger ligt. Beperkingen van de studie Deze studie heeft een aantal beperkingen. Een eerste beperking is dat deze studie unicentrisch is. Enkel patiënten uit de afdeling cardiologie van het AZ Maria Middelares Ziekenhuis, Gent, België werden opgenomen in deze studie. Een andere beperking houdt in dat de patiënten die onderzocht werden enkel patiënten zijn die opgenomen werden met hartfalen terwijl er heel wat patiënten ambulant worden behandeld. De ernst van hartfalen van de opgenomen populatie zal hoger zijn dan van de ambulant behandelde patiënten. Ten derde is het uit deze studie niet duidelijk waarom sommige medicaties niet worden voorgeschreven bij bepaalde patiënten. Hierbij het voorbeeld van aldosteronantagonisten bij jongere patiënten. Dit zal onderwerp zijn voor een volgende studie. Als laatste moet aangegeven worden dat de behandeling van hartfalen met een pacemaker en ICD of CRT hier niet wordt behandeld Besluit Uit de literatuur blijkt dat de meeste patiënten met hartfalen ouder zijn dan 75 jaar (9). Patiënten met HFNEF zijn ouder en vaker van het vrouwelijke geslacht in vergelijking met patiënten met een systolisch dysfunctie (5). Uit de resultaten van de onderzochte populatie kunnen dezelfde besluiten getrokken worden.ook wat betreft uitlokkende factoren zijn literatuur en praktijk het eens. Coronaire aandoeningen, hypertensie en kleplijden zijn de voornaamste uitlokkers van hartfalen. Bij jonge patiënten worden vaker ischemische oorzaken gezien, bij oudere patiënten is hypertensie het vaakst voorkomend (6). Wat comorbiditeiten betreft werd vastgesteld dat ze allen vaker voorkomend zijn bij oudere HF-patiënten in vergelijking met jongere HF-patiënten behalve roken en diabetes. Wat de behandeling van hartfalen bij de oudere patiënt betreft weten we uit de literatuur dat een bètablokker in het geval van SHF aangeraden wordt (2). In de praktijk wordt vastgesteld dat bij patiënten met SHF de literatuur goed wordt opgevolgd. Voor HFNEF ligt het percentage van patiënten behandeld met een bètablokker iets lager. Waarschijnlijk omdat er momenteel slechts 1 studie (een substudie van de SENIORS) is die mogelijk dezelfde voordelige resultaten bij HFNEF aantoont als bij SHF (21). 47

53 ACE-inhibitoren/ARB s worden bij patiënten met systolisch hartfalen aangeraden(2). Bij HFNEF blijkt uit de literatuur dat er geen enkele invloed is op de mortaliteit. Wel wordt er een daling van de HFhospitalisatie gesuggereerd. In de praktijk wordt vastgesteld dat ACE-inhibitoren/ARB s veel worden voorgeschreven bij patiënten met systolisch hartfalen, maar weliswaar minder dan bètablokkers. Dit kan waarschijnlijk verklaard worden door de mogelijk gevaarlijke nevenwerkingen. Bij HFNEF zien we ten opzichte van systolisch hartfalen minder ACE-inhibitoren/ARB s, maar zowel bij jongere patiënten als bij oudere patiënten wordt het in meer dan 50% van de patiënten voorgeschreven. Bij oudere patiënten ligt het percentage iets lager dan bij jongere patiënten. Dit kan een verklaring vinden in het feit dat de nierfunctie bij oudere patiënten slechter is in vergelijking met jongere patiënten. Aldosteronantagonisten worden door de ESC-richtlijnen enkel aangeraden bij patiënten met een LVEF<35% en een NYHA-klasse III of IV(2). Uit de gegevens van de onderzochte populatie blijkt dan ook dat aldosteronantagonisten in vergelijking met bètablokkers en ACE-inhibitoren/ARB s veel minder worden voorgeschreven bij patiënten met sytolisch hartfalen. Het gebruik van aldosteronantagonisten bij HFNEF is nog niet onderzocht, maar onderzoek is momenteel lopende: SPIFFIE- en TOPCAT-studie(40). In de praktijk wordt dan ook vastgesteld dat het gebruik van aldosteronantagonisten relatief beperkt blijft bij HFNEF. In tegenstelling tot wat er verwacht wordt stijgt bij HFNEF het gebruik bij de 75-plussers ten opzichte van de jongere patiënten. Waarschijnlijk is dit het gevolg van aldosteronantagonistgebruik voor de behandeling van hypertensie. Dit laatste wordt vaker gezien bij oudere patiënten. Kort samengevat kan er gesteld worden dat bètablokkers worden aangeraden bij zowel jongere als oudere patiënten met zowel systolisch hartfalen als HFNEF. ACE-inhibitoren/ARB s worden aangeraden bij systolisch hartfalen maar bij oudere patiënten moet de arts alert zijn voor het optreden van mogelijke bijwerkingen. Bij HFNEF is er geen effect van ACE-inhibitoren/ARB s aangetoond op vlak van mortaliteit. Er wordt wel gesuggereerd dat er een hospitalisatievoordeel bestaat. Aldosteronantagonisten worden bij systolisch hartfalen enkel aangeraden bij een LVEF<35% en een NYHA klasse III en IV. Bij HFNEF zijn studies momenteel nog lopende. 48

54 Reference List (1) Vermeylen M, Verpooten G, Beyers H. Het doelmatig gebruik van geneesmiddelen bij hartfalen in de ambulante behandeling Ref Type: Online Source (2) Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJV, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, et al. ESC Guidlines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure Eur Heart J 2008;29: (3) Gary R, Davis L. Diastolic heart failure. Heart Lung 2008;37(6): (4) Little WC. Heart failure with a normal left ventricular ejection fraction: diastolic heart failure. Trans Am Clin Assoc 2008;119: (5) McDonald K. Diastolic heart failure in the elderly: underlying mechanisms and clinical relevance. Int J Cardiol 2007;125: (6) Cheng JWM, Nayar M. A review of heart failure management in the elderly population. Am J Geriatr Pharmacother 2009;7(5): (7) Aronow WS. Epidemiology, pathophysiology, prognosis, and treatment of systolic and diastolic heart failure in elderly patients. Heart Disease 2003;5(4): (8) Nessler J, Skrzypek A. chronic heart failure in the elderly: a current medical problem. polskie archiwum medycyny wewnetrznej 2008;118(10): (9) Witte KKA, Clark AL. Carvedilol in the treatmetn of elderly patients with chronic heart failure. Aging 2008;3(1): (10) de Giuli F, Khaw K.T., Cowie M.R., Sutton G.C., Ferrari R., Poole-Wilson P.A. Incidence and outcome of persons with a clinical diagnosis of heart failure in a general practice population of 696,884 in the United Kingdom. Eur J Heart Failure 2005;7: (11) Owan TE, Redfield MM. Epidemiology of diastolic heart failure. Prog Cardiovasc Disc 2005;47: (12) Tzanetos K, Derek L, Wu RC. Office management of patients with diastolic heart failure. CMAJ 2009;180(5): (13) Gaasch WH, Zile MR. Outcome of heart failure with preserved ejection fractionin a population-based study. N Engl J Med 2006;335: (14) Spiecker M. Heart failure in elderly patients. Exp Gerontol 2006;41(5): (15) Dobre D, DeJongste MJL, Lucas C, Cleuren G, van Veldhuisen DJ, Ranchor AV, et al. Effectiveness of beta-blocker therapy in daily practice patients with advanced chronic heart failure; is there an effect -modification by age. Br J Clin Pharmacol 2006;63(3): (16) Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26(3): (17) Lindsey ML, Freeman GL. Beta-blockade in eart failure: adding SENIORS to the mix. Eur Heart J 20200;27: (18) Mangoni AA, Jackson HD. The implications of a growing evidence base for drug use in elderly patients. Part 3.betaadrenoceptor blockers in heart failure and thrombolytics in acute myocardal infarction. Br J Clin Pharmacol 2006;61(5): (19) de Groote P, Ennezat PV, Mouquet F. Bisoprolol in the treatment of chronic heart failure. Vascular health and risk management 2007;3(4):

55 (20) Ghio S, Magrini G, Serio A, Klersy C, Fucilli A, Ronaszèki A. Effects of nebivolol in elderly heart failure patients with or without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. Eur Heart J 2006;27: (21) van Veldhuisen DJ, Cohen-Solal A, Böhm M, Stefan D, Babalis D, Roughton M, et al. Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2009;53(23): (22) Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, Humphries K, Behlouli H, Tu JV. Effect of different angiotensinconverting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ 2008;178(10): (23) The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalpril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316: (24) The SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325: (25) Neto FS, Magalhães HM, Batlouni M, Piegas LS. ACE inhibitors and plasma B-type natriuretic peptide levels in elderly patients with heart failure. Arq Bras Cardiol 2008;93(5): (26) Garg R, Yusuf S, or the collaborative group on ACE inhibitor trials. Overview of randomized trials of angiotensinconverting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995;273: (27) Shah RV, Desai AS, Givertz MM. The efffect of renin-angiotensin system inhibitors on mortality and heart failure hospitaliation in patients with heart failure and preserved ejection fraction: a systemic review and meta-analysis. J Cardiac Fail 2010;16: (28) McMurray. Renin angiotensin blockade in heart failure with preserved ejection fraction: the signal gets stronger. Eur Heart J 2006;27: (29) Cleland JGF, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J. The perindopril iin elderly people with chrionic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006;27: (30) Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, Komajda M, McKelvie R, Zile MR, et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008;359: (31) Cohen-Solal A, McMurray JJ, Swedberg K, Pfeffer MA, Puu M. Benefits and safety of candesartan treatment in heart failure are independent of age: insights from the Candesartan in Heart failure-assesment of reduction in mortality and morbidity programme. Eur Heart J 2008;29: (32) McMurray, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. Effects of candesartan in patients with cronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362(9386): (33) Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet 2003;362(9386): (34) Albert NM, Yancy CW, Liang L, Zhao X, Hernandez AF, Peterson EDCannon CP, et al. Use of aldosterone antagonists in heart failure. JAMA 2009;302(15): (35) Dinsdale C, Wani M, Steward J, Sinead o'mahony. Tolerability of spironolactone as adjunctive treatment for heart failure in patients over 75 years of age. Ageing 2011; (36) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, for the randomized aldactonte evalutation study investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;342: (37) Pitt B, Remme W, Zannad F, for the eplenorone Post-Myocardial infarction heart failure efficacy and survival study investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricluar dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:

56 (38) Masoudi FA, Gross CPWang Y, Rathore SS, Havranek EP, Foody JM, Krumholz HM. Adoption of Spironolactone therapy for older patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction in the united states, Circulation 2005;112: (39) Kumar A, Meyerrose G, Sood V, Roongsritong C. Diastolic heart failure in the elderly and the potential role of aldosterone antagonists. Drugs Aging 2006;24(4): (40) Daniel KR, Wells G, Stewert K, Moore B, Dalane W, Kitzman MS. Effect of aldosterone antagonism on exercise tolerance, doppler diastolic function, and quality of life in older women with diastolic heart failure. Congest heart fail 2009;15(2): (41) Taylor AL, Ziesche S, Yancy CW, Carson P, Ferdinand K, Tayor M, et al. Early and ustaned benefit on event-free survival and heart failure hospitalization from fixed-dose combination of isosorbide dinitrate/hydralazine. Circulation 2007;115: (42) Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F, Francis G, Tristani F. A comparison of enalapril with hydralazineisosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325(5): (43) Taylor AL, Ziesche S, Yancy CW, for the African-American Heart failure trial investigators. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004;351: (44) Masuyama T, Ito H, Ohte N, Akasaka T, Nakatani S, Hirano Y, et al. Rationale and design of a randimized trial to assess the effects of diuretics in heart failure. Japanese multicenter evaluation of long-vs short-acting diuretics in congestive heart failure (J-MELODIC). Circ J 2007;71: (45) Ahmed A, YoungJB, Love TE, Levesque R, Pitt B. A propensity-matched study of the effects of chronic diuretic therapy on mortality and hospitalization in older adults with heart failure. Int J Cardiol 2008;125: (46) Ahmed A, Husain A, Love TE, Gambassi G, Dell'Italia LJ, Francis GS. Heart failure, chronic diuretic use, and increase in mortality an dhospitalization: an observational study, using propensity score methods. Eur Heart J 2006;27: (47) The digitalis investigation group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336: (48) Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, Zile MR, YoungJB, Kitzman MS, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis inestigation group trial. Circulation 2006;114: (49) Meyer P, White M, Mujib M, Nozza A, Love TE, Aban I, et al. Digoxin and reduction of heart failure hospitalization in chronic systolic and diastolic heart failure. Am J Cardiol 2008;102(12): (50) Hung MJ, Cheng JWM, Wang CH, Kuo LT. Effects of verapamil in normal elderly individuals with left ventricular diastolic dysfunction. Echocardiography 2001;18(2): (51) Go AS, Lee WY, Yang J, Lo JC, Gurwitz JH. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure. JAMA 2006;296(17): (52) Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JGF, Cornel JH, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357(22): (53) GISSI-HF investigators. Effect of roxuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372: (54) Tehrani F, Morrissey R, Phan A, Chien C, Schwarz ER. Statin therapy in patients with diastolic heart failure. Clin Cardiol 2010;33(4):E1-E5. (55) Hung MJ, Cheng JWM, Kuo LT. Effect of verapamil in elderly patients with left ventricular diastolic dysfunction as a cause of congestive heart failure. Int J Clin Pract 2002;56:

57 BIJLAGE 1 N LVEF Gemiddelde %65+ leeftijd (j) Bètablok SENIORS % LVEF 35% =100% 36% LVEF >35% MERIT HF % (35,2%) 70+ (31,2%) COPERNICUS 2289 <25% 63 Niet beschikbaar CIBIS II 2647 <35% 61 Niet beschikbaar ACE-inhib PEP-CHF 850 <40% =100% SOLVD 2569 <35% 61 Niet beschikbaar CONSENSUS 253 <35% / Niet beschikbaar AT-II-inhib I-PRESERVE 4128 >45% placebo: 35% 75+Irbesartan:34% CHARM -added % Placebo:19,3% 75+ Candes: 16,6% CHARM -Alternativ % Placebol 35,5% 75+ Candes: 23% CHARM -preserved 3023 >40% Placebo: 26,5% 75% Candes: 26,9% Aldosteron- RALES 1663 <35% 65 Niet beschikbaar antagonisten EPHESUS % 64 Niet beschikbaar Nitraten V-HeFT I 642 <45% 59 Niet beschikbaar /hydralazine V-HeFT II 554 <45% 59 Niet beschikbaar A-HeFT 1050 <45% Plac: 56,9 Niet beschikbaar H-ISDN: 56,7 Digoxine DIG trial pt 45% :27% 988pt>45% Statine CORONA 5011 <40% :41% GISSI-HF 4574 >40%=10,1% pt 40%=89,9% pt rosuvastat:43,9% 70+placebo:44,2% 1

58 BIJLAGE II Tabel 1: klinische karakteristieken bij opname van de totale studiepopulatie en bij patiënten jonger of ouder dan 75 jaar. Leeftijd (mean SD) Vrouwen (N, %) Totale groep (n=525) 76,3 ± 10,9 226 (43%) 75 jaar (n=182) 64,4 ± 9,3 51 (28%) >75 jaar (n=343) 82,6 ± 4,7 175 (51%) p-waarde <0,000* <0,000* LVEF (%) (gemiddelde SD) LVEDD (mm) (gemiddelde SD) 42,6 ± 16,8 56,7 ± 10,5 37,2 ± 15,6 60,3 ± 11,1 45,6 ± 16,8 54,3 ± 9,4 <0,000* <0.000* NT-proBNP (pg/ml) (gemiddelde SD) Previous admission CHF (N, %) 8877 (8308) 260 (50%) 9228 (10023) 80 (44%) 8732 (7513) 180 (52%) Vroegere ACS (N, %) Vroegere PCI (N, %) Vroegere CABG (N, %) Een mechanische klep (N, %) Een bio-prosthese (N, %) 149 (28%) 66 (13%) 84 (16%) 12 (2%) 21 (4%) 52 (29%) 30 (17%) 23 (13%) 9 (5%) 2 (1%) 97 (28%) 36 (11%) 61 (18%) 3 (0.8%) 19 (6%) * * 0.008* QRS breedte (ms) (gemiddelde SD) QRS > 120 ms (N, %) Atriale fibrillatie (N, %) Pacemaker (N, %) ICD or CRT-D or CRT(N, %) 117,6 ± 34,9 174 (33%) 206 (39%) 60 (11%) 18 (3%) 116,1 ± 33,9 59 (33%) 52 (29%) 12 (7%) 7 (4%) 118,4 ± 35,4 115 (34%) 154 (45%) 48 (14%) 11 (3%) <0.000* 0.011* COPD (N, %) Roken (N, %) Diabetes (N, %) Hypertensie (N, %) Voorgeschiedenis van beroerte (N, %) Dementie (N, %) Perifeer vaatlijden (N, %) 109 (21%) 62 (12%) 125 (24%) 327 (62%) 69 (13%) 25 (5%) 91 (17%) 30 (16%) 38 (21%) 53 (29%) 101 (55%) 16 (9%) 6 (3%) 24 (13%) 79 (23%) 24 (7%) 72 (21%) 226 (66%) 53 (15%) 19 (6%) 67 (20%) 0.048* <0.000* 0.037* 0.019* 0.032* Systolische BD (mmhg) (gemiddelde SD) Diastolische BD (mmhg) (gemiddelde SD) Hartslag (bpm) (mean SD) 140,5 ± 29,3 80,8 ± 18 90,9 ± 26,2 136,1 ± 27,9 81,1 ± 19,3 94,2 ± 26,4 142,8 ± 29,8 80,6 ± 17,4 89,2 ± 26, * * Creatinine (mg/dl)(gemiddelde SD) Creatinine > 2 mg/dl (N %) GFR (ml/min/1.73m2) (gemiddelde SD) GFR < 30 (N, %) Ureum (mg/dl) (gemiddelde SD) Ureum > 100 mg/dl (N %) Natrium (meq/l) (gemiddelde SD) Natrium < 130 meq/l) (N, %) Kalium (meq/l) (gemiddelde SD) Kalium > 5.5 meq/l (N, %) 1,3 ± 0,6 60 (12%) 54,7 ± 21,1 59 (13%) 66.1 ± (14%) 137,7 ± 4,2 24 (5%) 4,6 ± 0,7 35 (7%) 1,3 ± 0,6 19 (11%) 59 ± 21,5 19 (12%) 57,6 ± 38,3 19 (11%) 137,4 ± 4,5 9 (5%) 4,5 ± 0,6 13 (8%) 1,3 ± 0,6 41 (12%) 52,5 ± 20,6 40 (13%) 70,5 ± 37,7 54 (16%) 137,8 ± 4,1 15 (3%) 4,6 ± 0,7 22 (7%) * *

59 Tabel 2: Uitlokkende factoren, ziekenhuisopname duur Uitlokkende factoren Acuut coronair syndroom (N, %) Totale groep (n=525) 81 (15%) 75 jaar (n=182) 36 (20%) >75 jaar (n=343) 45 (13%) p-waarde matig/ernstige aorta stenose + (N, %) Mitralis regurgitatie 2+ (N,%) 43 (8%) 271 (62%) 5 (3%) 84 (58%) 38 (11%) 230 (64%) ,284 Systolische BD 180 mmhg bij opname (N, %) Long embool (N, %) (n=193) Hartfalen na ernstige chirurgie (N, %) Hyperthyroidie (N, %) (n=193) 59 (11%) 3 (1.6%) 7 (4%) 1 (0.2%) 18 (10%) 1 (2.7%) 5 (7.4%) 0 41 (12%) 2 (1.6%) 1 (0.8%) 1 (0.7%) Infectie/sepsis (N, %) 46 (9%) 11 (6%) 35 (10%) 0.496** Hospitalisatieduur (dagen, gemiddelde SD) 11,5 (10) 11 (9) 12 (10) *:p<0.05 wanneer vergeleken met patiënten jonger dan 75 jaar (met behulp van een t-test, Chi Square of Fischer exact test waar noodzakelijk) + : Matig/ernstige aortia stenose = AS piek 36 mmhg ** Omnibus test, Chi square Tabel 3 : medicatie bij ontslag Totale groep (n=525) 75 jaar (n=182) >75 jaar (n=343) P-waarde ACE of ARB (N, %) Beta-blokker (N, %) Aldosteronantagonisten (N, %) 337 (64%) 399 (76%) 162 (31%) 129 (71%) 154 (85%) 60 (33%) 208 (61%) 245 (71%) 102 (30%) 0.020* 0.001* Lis diuretica (N, %) Digoxine (N, %) Amiodarone (N, %) Sotalol (N, %) 121 (23%) 162 (31%) 90 (17%) 133 (25%) 48 (26%) 30 (16%) 51 (28%) 2 (1%) 73 (21%) 60 (17%) 82 (24%) 4 (1%) Antistolling medicatie (N, %) Warfarine (N, %) 292 (56%) 204 (39%) 103 (57%) 66 (36%) 189 (55%) 138 (40%) Statines (N, %) Nitraten (N, %) Calcium antagonisten (N, %) 240 (46%) 59 (11%) 80 (15%) 97 (53%) 17 (9%) 19 (10%) 143 (42%) 42 (12%) 61 (18%) 0.012* * Orale antidiabetische medicatie (N, %) Insuline (N, %) 87 (17%) 29 (6%) 33 (18%) 17 (9%) 54 (16%) 12 (3%) EPO (N, %) 19 (4%) 8 (4%) *:p<0.05 wanneer vergeleken met patiënten jonger dan 75 jaar 11 (3%)

60 Figuren Figuur 1: prevalentie van hartfalen volgens LVEF en leeftijd Figuur 2: Prevalentie van LVEF>40% bij opname volgens leeftijd (p=0,000) < 60 years years years > 80 years 4

61 Figuur 3: Prevalentie van vrouwen bij opname volgens leeftijd < 60 years years years > 80 years Figuur 4: prevalentie van comorbiditeiten volgens leeftijd 5