Kinkhoest: Van Kiemsurveillance naar Interventie.

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Kinkhoest: Van Kiemsurveillance naar Interventie."

Gerrit Moens
4 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 1 Kinkhoest: Van Kiemsurveillance naar Interventie.

2 2 Kinkhoestvaccinatie in NL ingevoerd. Hele cel vaccin ontwikkeld door RIVM boostervaccinatie voor 4-jarigen met acellulair vaccin. Sinds 2005 geheel met acellulaire vaccins (ACVs) maand 48 maand ACV ACV ACVs gebruikt met 3 (meestal) en 5 kinkhoest componenten.

3 3 Drie pijlers van RijksVaccinatieProgramma infectieziektesurveillance. Klinische surveillance (registratieziektegevallen). Serosurveillance (volledig beeld circulatie, ook milde en subklinische gevallen). Kiemsurveillance (veranderingen in de pathogeen populatie, transmissiebronnen).

4 4 Klinische surveillance Aangiften NL ACV

5 5 Oorzaken toename. Meer aandacht voor kinkhoest. Betere diagnostiek. Geen werkelijke toename. Minder natuurlijke boosters (door verminderde circulatie van pathogeen). Het (Nlse) vaccin is minder effectief geworden. Pathogeen is veranderd (resistenter geworden tegen vaccinatie). Immuniteit ebt sneller weg. Combinatie van deze factoren.

6 6 Kinkhoest: niet alleen een NLs probleem. VS: aangiften (bron CDC) 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0 Aangiften UK 8,000 6,000 4,000 2,000 0 Aangiften Noorwegen ( Australië Argentinië Israel Japan Portugal België Colombia Etc

7 7 Serosurveillance studies van (Pienter 1) en (Pienter 2). de Melker & Conyn van Spaendonck (1998) de Greeff, S. C., H. E. de Melker, P. G. M. van Gageldonk, J. F. P. Schellekens, F. R. M. van der Klis, L. Mollema, F. R. Mooi, and G. A. M. Berbers (2010) Seroprevalantie kinkhoest in : 4% per jaar : 9% per jaar Toename aangiften is geen artefact. Pienter 2. ~ 1 miljoen infecties per jaar. 25% van de geïnfecteerden hadden hoestklachten. 0.3% van de geïnfecteerden werd aangegeven. Meeste infecties zijn mild of subklinisch. Grote stille circulatie. Gevaar voor zuigelingen.

8 8 Oorzaken toename kinkhoest. Meer aandacht voor kinkhoest. Betere diagnostiek. Speelt een rol, maar er is ook sprake van een werkelijke toename. Minder natuurlijke boosters (door verminderde circulatie van pathogeen). Zeer hoge infectiefrequenties. Het (Nlse) vaccin is minder effectief geworden. Pathogeen is veranderd. Immuniteit ebt sneller weg.

9 Locht et al, 2001, Current Opinion in Microbiology 9 Kinkhoestcomponenten in ACVs: virulentie factoren. Pertussis toxine (Ptx). Pertactine (Prn). Filamenteus hemagglutinine (FHA). ACV 5 ACV 3 Serotype 2 fimbriae (Fim2). Serotype 3 fimbriae (Fim3).

10 10 Zijn de ACV componenten in de loop der tijd veranderd in de B. pertussis populatie? Pertactine Pertussis toxine (prn) (Ptx) Aantal varianten in Bp populatie. 8 Filamenteus Pertactine (Prn) hemagglutinine (FHA) Serotype Filamenteus 2 fimbriae hemagglutinine (fim2) (FHA) Serotype 32 fimbriae (fim3) (Fim2) Pertussis Serotype toxine 3 fimbriae (ptxa) (Fim3) 14? 2 5 Pertussis toxine promoter (ptxp) 18

11 11 Veranderingen Bp populatie na introductie vaccinatie in Van Gent et al Pre-vaccinatie periode. Vaccin-typen. Antigene divergentie en toename in Ptx productie. ptxa4 prn7 ptxp2 fim3-1 ptxa2 prn1 ptxp1 fim3-1 ptxa1 prn1 ptxp1 fim3-1 ptxa1 prn2,3 ptxp1 fim3-1 ptxa1 prn2,3 ptxp3 fim3-1, fim3-2 P3 stam (heeft de P1 stam vervangen). 100% % Stam frequenties 60% 40% Aangiften 20% % 0

12 12 Oorsprong van de P3 stam. Bart, Harris, Parkhill, Mooi (2013) Eur Azie N-Am Z-Am P3 cluster P1 cluster Root

13 13 Frequentie P3 stammen in westerse landen tussen 2002 en VS 99% (Schmidtke et al. EID. 2012) Canada 84% (Sheull et al., Int J Infect Dis Australië 84% (Octavia et al. J Infect Dis. 2012) Europa Denemarken 77% (Petersen et al. EID. 2012) Belgie 90% (Denis Pierard, Universitair Ziekenhuis Brussel) Finland 80% (Kallonen et al. Clin Micr Infect. 2012) NL 90% (Mooi et al., EID 2009, van Gent et al. Plos One 2012) Zweden 83% (Advani et al. Vaccine, 2011) P3 stammen: een recente global selective sweep. Wat verklaart het succes van de P3 stam? Vergelijk gen-expressieverschillen P1 en P3 stammen met transcriptomics. De Gouw, D., P. W. M. Hermans, H. J. Bootsma, A. Zomer, C. J. Heuvelman, D. A. Diavatopoulos, and F. R. Mooi (2013). Gemeten expressie 3000 genen (80% van alle genen).

14 14 Rol sulfaat in regulatie Bp virulentiegenen. De Gouw, D., P. W. M. Hermans, H. J. Bootsma, A. Zomer, C. J. Heuvelman, D. A. Diavatopoulos, and F. R. Mooi (2013). Sulfaat concentratie beïnvloedt expressie > 250 B. pertussis genen (7% alle genen). Drie categorieën sulfaat gereguleerde genen Low sulfate induced. Medium sulfate induced. High sulfate induced. Stam virulent Stam avirulent Low Medium High Sulfaat

15 15 Vergelijking expressie genen onder low, medium en high sulfaat condities in P1 en P3 stammen. De Gouw, D., P. W. M. Hermans, H. J. Bootsma, A. Zomer, C. J. Heuvelman, D. A. Diavatopoulos, and F. R. Mooi (2013). P1 en P3 stam gekweekt onder Low, Medium en High sulfaat condities. tweevoudige verschil in expressie P1 P Low Medium High

16 16 Alleen bekende virulentiegenen. De Gouw, D., P. W. M. Hermans, H. J. Bootsma, A. Zomer, C. J. Heuvelman, D. A. Diavatopoulos, and F. R. Mooi (2013) Low Medium High P1 P3 Ptx Immuunsuppressie. T3S toxine Eiwit betrokken bij complement resistentie. P3 stam beter in staat om immuniteit te onderdrukken en omzeilen.

17 17 P3 stammen adapteren verder. Vaccin type P3 stammen 4 verschillende fim3 allelen ptxa2 prn1 ptxp1 fim3-1 ptxa1 prn1 ptxp1 fim3-1 ptxa1 prn2,3 ptxp1 fim3-1 ptxa1 prn2,3 ptxp3 fim3-1 Prn-min FHA-min Prn- & FHA min Vaccin antigeen deficiënte (VAD) stammen (voornamelijk Prn-min). 5% van recente NLse isolaten. Zeddeman, Heuvelman, van Gent,van der Heide en Mooi (2013). Frankrijk 14 %. Hegerle N, Paris AS, Brun D, Dore G, Njamkepo E, Guillot S, Guiso. CVI Japan 27% (maar voornamelijk P1 stammen). Otsuka N, Han HJ, Toyoizumi-Ajisaka H, Nakamura Y, Arakawa Y, Shibayama K, Kamachi K. Plos One VS 92% in een kleine study. Queenan AM, Cassiday PK, Evangelista A. N Engl J Med Is er een verband tussen de invoering van ACVs en de opkomst van VAD stammen?

18 % VAD stammen 18 Relatie frequentie VAD stammen en duur gebruik ACVS. Zeddeman, Heuvelman, van Gent,van der Heide en Mooi. 25% 20% 15% 10% NL NL 5% 0% Jaren na intro ACV Opkomst VAD stammen is geassocieerd met de introductie van ACVs. Waarschijnlijk omdat ACVs een veel smallere immuunrespons induceren dan WCVs.

19 19 Toename kinkhoest door wegebbende immuniteit en pathogeenadaptatie. Immuniteit Vaccinatie Tijd oude P1 stammen nieuwe P3 stammen Antigene divergentie met vaccinstammen Verhoogde toxine productie en immuunsuppressie Toename resistentie tegen Complement Gen-inactivatie (VAD stammen).?

20 20 Kinkhoest: Van Kiemsurveillance naar Interventie.

21 Aangiften Frequentie 21 Vroegtijdige herkenning. Epidemieën worden vaak voorafgegaan door een toename van een bepaalde stam Aangiften ptxp3 freq 12, % 10,000 80% 8,000 60% 6,000 4, % in 8 jr 40% 2,000 20% 0 0%

22 22 Vroegtijdige herkenning. Voorlichting. Tijdige herkenning van kinkhoest in een gezin met een zuigeling kan ziekenhuisopname en sterfte voorkomen. Belang van tijdigheid vaccinatie. Tijdige vaccinatie had in % van de kinkhoestgevallen bij nuljarigen kunnen voorkomen. Conyn, van der Maas, Mooi. RIVM Rapport Tijdelijk vaccinatieprogramma aanpassen of uitbreiden. Vroeger vaccineren (6 weken ipv 8 weken?). Tijdelijk zwangeren vaccineren (Engeland). Uitbreiden van het vaccinatieprogramma alleen in epidemische jaren bespaart kosten. Keuze vaccin. P3 stammen produceren meer Ptx, dus kies ACV met een hoog Ptx gehalte. VAD stammen: ACV met drie of meer componenten.

23 23 Acknowledgements. RIVM Anne Zeddeman Han de Neeling Han van der heide Kees Heuvelman Marina Conyn Marieke Bart Marjolein van Gent Nicoline van der Maas Sabine de Greeff Nijmegen University Daan de Gouw Dimitri Diavatopoulos Peter Hermans Sanger Centre (Cambridge) Julian Parkhill Simon Harris RIVM-SOR Zon-Mw: Dutch Science Foundation ECDC (Eupert lab) GG&GDs Medisch Microbiologische Labs

Vergelijkbare documenten

Kinkhoest niet onder controle.

Kinkhoest niet onder controle. Een overzicht van de epidemiologische situatie. 2 18 absoluut aantal meldingen 16 14 12 1 8 6 4 2 199 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2 21 jaar 22 23 24 25 26