Nederlandse samenvatting

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Nederlandse samenvatting"

Tessa van der Ven
5 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Nederlandse samenvatting

3 Nederlanse samenvatting Kinkhoest is een ernstige en zeer besmettelijke ziekte van de bovenste luchtwegen welke wordt veroorzaakt door de bacterie Bordetella pertussis. In de jaren vóór de introductie van het kinkhoest vaccin, kwam bijna elk kind in aanraking met deze bacterie. De introductie van grootschalige en systematische vaccinatie in de jaren 50 had een enorme reductie van het aantal kinkhoest gevallen tot gevolg. Ondanks de introductie van vaccinatie bleef de kinkhoest bacterie endemisch aanwezig in de populatie maar van uitbraken was geen sprake. De vaccins die geïntroduceerd werden in de jaren 50 bestonden uit geïnactiveerde bacteriën. Dit type vaccin bleek erg effectief in het bestrijden van kinkhoest. Echter was er veel negatieve publiciteit over vermeende ernstige bijwerkingen van deze totaal-cel vaccins, wat de ontwikkeling van nieuwe vaccins stimuleerde. Eind jaren 70 begon de ontwikkeling van nieuwe acellulaire vaccins, welke bestonden uit gezuiverde delen van de bacterie. Doordat er slechts enkele gezuiverde en goed gedefinieerde delen van de bacterie in deze vaccins aanwezig zijn, geven deze vaccins minder bijwerkingen. Veel landen zijn overgestapt op acellulaire vaccins, waaronder Nederland in Ondanks de hoge vaccinatiegraad in Nederland was er in 1996 een plotselinge uitbraak van kinkhoest. Sinds deze uitbraak heeft Nederland nu een epidemische kinkhoest cyclus, met uitbraken iedere 2 tot 3 jaar (Fig. 1, pagina 14). Ook in andere Europese landen, de VS, Canada en Australië is een vergelijkbare kinkhoest situatie ontstaan. De plotselinge terugkeer van kinkhoest was een raadsel. Er werd een aantal oorzaken geopperd voor de terugkeer van kinkhoest, waaronder veranderingen in de surveillance en diagnostiek van kinkhoest, een daling van de vaccinatiegraad, veranderingen in de vaccinproductie en het langzaam wegebben van de immuniteit tegen kinkhoest. Echter geen van deze mogelijkheden kon de plotselinge terugkeer verklaren. Een laatste mogelijke oorzaak lijkt meer voor de hand te liggen, namelijk aanpassing van de bacterie aan het vaccin. Deze oorzaak lijkt in ieder geval deels verantwoordelijk te zijn geweest voor de terugkeer van kinkhoest in Nederland. In verschillende voorgaande studies bleken veranderingen in de B. pertussis populatie te zijn ontstaan na de introductie van vaccinatie tegen kinkhoest. Een van deze veranderingen werd gevonden in pertactine, een eiwit van B. pertussis. Uit analyse van de stammen die werden gevonden voor en na de introductie van vaccinatie werd duidelijk dat het oorspronkelijke pertactine type, dat in de gebruikte vaccins zit, niet meer voorkomt na de introductie van vaccinatie. Pertactine is een eiwit dat op de buitenmembraan van B. pertussis wordt gevonden. In een aantal studies werd een belangrijke rol voor pertactine beschreven in het opwekken van immuniteit tegen kinkhoest. Zo werd duidelijk dat de hoeveelheid antilichamen tegen pertactine correleert met het niveau van bescherming tegen kinkhoest. Een van de doelen van de studie beschreven in dit proefschrift was het onderzoeken van het effect van variaties in de aminozuur sequentie van pertactine op de immuun respons tegen het eiwit en de mogelijke consequenties voor vaccinatie met de huidige vaccins. De meeste acellulaire vaccins bevatten 3 tot 5 gezuiverde eiwitten van de kinkhoest bacterie, 187

4 Nederlandse samenvatting waaronder pertactine. Het type pertactine in de huidige vaccins is nog steeds hetzelfde type dat tot expressie werd gebracht door kinkhoest bacterien uit de jaren 50 en komt nu niet meer voor. In hoofdstuk 2 hebben we onderzocht tegen welke delen van het eiwit pertactine antilichamen worden opgewekt (epitopen). Dit werd gedaan om te kunnen voorspellen of variatie in het eiwit een effect heeft op de effectiviteit van de antilichamen gericht tegen pertactine. Met behulp van humane sera hebben we de locatie van diverse epitopen kunnen identificeren. Echter bonden er bijna geen antilichamen aan de variabele regio s, wat impliceert dat de variatie in pertactine geen direct effect op antilichaam binding blijkt te hebben. Om het effect van variatie verder te bestuderen hebben we het eiwit door de E.coli bacterie laten produceren, waardoor we de beschikking kregen over grote hoeveelheden pertactine (hoofdstuk 3). Tevens konden we zo variaties in het eiwit aanbrengen waarbij o.a. de variabele delen verwijderd waren. Met behulp van de eiwitten uit hoofdstuk 3, hebben we in hoofdstuk 4 een nieuwe rol voor de variabele regio s en een aantal andere delen van pertactine ontdekt. We vonden dat verschillende geëxposeerde delen van pertactine betrokken waren bij het afschermen van andere, mogelijk belangrijkere, epitopen. In hoofdstuk 6 werd gekeken naar de aanwezigheid van antilichamen tegen bepaalde delen van pertactine. Hierdoor werd bevestigd dat de geëxposeerde delen van pertactine een belangrijke rol spelen in het afschermen van epitopen. In hoofdstuk 8 hebben we een groot aantal DNA sequenties vergeleken die coderen voor pertactine. We ontdekten een correlatie tussen de lengte van de variabele regio s van stammen die alleen voorkomen bij mensen of bij dieren. Hierdoor worden de resultaten, beschreven in hoofdstuk 4, bevestigd dat de rol van één van de variabele regio s, het afschermen van epitopen, effectiever gaat als deze regio groter is. In hoofdstuk 5 hebben we de kennis uit hoofdstuk 2 en 4 aangewend om een nieuw synthetisch vaccin te maken. Dit vaccin bootst een belangrijke epitoop van pertactine na. In een muismodel gaf dit vaccin een goede bescherming tegen de kinkhoest bacterie. Omdat het een synthetisch vaccin betreft, kan het simpel en heel zuiver worden gemaakt, punten die heel belangrijk zijn bij mogelijke toepassing als nieuw vaccin. In hoofdstuk 7 hebben we met behulp van het muismodel de invloed van pertactine varianten getest op bescherming tegen verschillende kinkhoest bacteriën. Verder hebben we gekeken of varianten van pertactine betere vaccinkandidaten zijn dan de variant die in het huidige vaccin gebruikt wordt. Pertactine varianten waarin de variabele regio s verwijderd 188

5 Nederlanse samenvatting waren bleken een vergelijkbare of betere bescherming te geven dan normaal pertactine. Dit resultaat bevestigd wederom de rol van de variabele regio s in het afschermen van epitopen. De in dit hoofdstuk beschreven resultaten ondersteunen de studies uit hoofdstuk 2, 4 en 6, waarin werd beschreven dat de N-terminus van pertactine heel belangrijk is, maar de C-terminus geen belangrijke rol speelt bij antilichaam herkenning. Tevens laten we in dit hoofdstuk zien dat pertactine type 2 een betere bescherming geeft dan pertactine type 1 dat in de huidige vaccins wordt gebruikt. De resultaten beschreven in dit proefschrift geven meer inzicht in locaties van belangrijke epitopen op pertactine en meer inzicht in de rol die pertactine speelt bij het omzeilen van vaccin geïnduceerde immuniteit door de kinkhoest bacterie. We hebben deze kennis deels toegepast om een verbeterd kinkhoest vaccin te maken. Mogelijk zullen deze resultaten bijdragen aan de ontwikkeling en productie van nieuwe en betere kinkhoest vaccins die de incidentie en circulatie van kinkhoest kunnen verminderen of zelfs kunnen eradiceren. 189

Vergelijkbare documenten

Nederlandse samenvatting Samenvatting K inkhoest is een ernstige infectie aan de bovenste luchtwegen, veroorzaakt door de bacterie Bordetella pertussis. Kinkhoest was in het begin van de 20 e eeuw een