Kinkhoest kiemsurveillance: verklaren en voorspellen?

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Kinkhoest kiemsurveillance: verklaren en voorspellen?"

Francisca Timmermans
7 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 1 Kinkhoest kiemsurveillance: verklaren en voorspellen?

2 2 Aangiften Aangiften NL

3 3 Kinkhoest: niet alleen een NLs probleem. VS: aangiften (bron CDC) Aangiften UK Aangiften Noorwegen ( Australië Argentinië Israel Japan Portugal België Colombia Etc

4 4 Aangiften zijn het topje van de ijsberg Seroprevalentie studie de Greeff et al. Plos One % van de Nlse populatie > 9 jr wordt jaarlijks door Bp geïnfecteerd (incidentie 8,000) Meer dan tweevoudige toename tov (4%) 25% van de geïnfecteerden hadden hoestklachten. 0.3% van de geïnfecteerden werd aangegeven (incidentie 24) Meeste infecties zijn mild of subklinisch. De hoge en toenemende circulatie van de kinkhoestbacterie is een gevaar voor zuigelingen die niet, of onvolledig, gevaccineerd zijn en waarvoor kh levensbedreigend kan zijn.

5 5 Oorzaken voor de toename van kinkhoest. Toegenomen aandacht. Wegebbende immuniteit. Overschakeling van een sterk WCV naar ACV (niet in NL). Pathogeenadaptatie. Bordetella pertussis is resistenter geworden tegen vaccinatie. All of the above. Consequenties voor: Keuze bestaande vaccins. Ontwikkeling betere vaccins.

6 6 Kinhoestvaccinatie in NL. Sinds 2005 geheel met acellulaire vaccins (ACVs) maand 48 maand ACV ACV ACVs gebruikt met 3 (meestal) en 5 kinkhoest componenten

7 7 Kinkhoest componenten in ACVs: virulentie factoren Pertussis toxine (Ptx) Pertactine (Prn) Filamenteus hemagglutinine (FHA) Serotype 2 fimbriae (Fim2) Serotype 3 fimbriae (Fim3) Locht et al, 2001, Current Opinion in Microbiology

8 8 Zijn de ACV componenten in de loop der tijd veranderd in de B. pertussis populatie? Pertussis Pertactine toxine (prn) (ptx) Aantal varianten in Bp populatie 8 Pertactine Filamenteus (prn) hemagglutinine (FHA) Filamenteus Serotype 2 fimbriae hemagglutinine (fim2) (FHA) Serotype 23 fimbriae (fim2) (fim3) Serotype Pertussis toxine 3 fimbriae (ptxa) (fim3) 14? 2 5 Stam of allel type (AT) AT3: ptxp1 ptxa2 prn1 fim3 1 AT4: ptxp1 ptxa1 prn1 fim3 1 Pertussis toxine promoter (ptxp) 18

9 9 Is de Nlse Bp populatie veranderd tav de ACV componenten? Verwantschapsboom Nlse stammen uit Van Gent et al. Plos One 2011 & 2012 AT-7 ptxp3-ptxa1-prn2/3-fim3-2 (niet stille mutatie) AT-6 ptxp3-ptxa1-prn2/3-fim3-1 (toename toxine productie) AT-5 ptxp1-ptxa1-prn2/3-fim3-1 (niet stille mutatie) AT-4 ptxp1-ptxa1-prn1-fim3-1 (niet-stille mutatie) AT-3 ptxp1-ptxa2-prn1-fim3-1 AT-2 ptxp2-ptxa4-prn7-fim3-1 Vaccin types (WCV en ACV) root

10 10 Veranderingen in stamfrequenties in NL Mooi EID 2009, van Gent Plos One s Vaccin types Antigene divergentie & toename Ptx productie P3 stam 100% ptxa4 prn7 ptxp2 fim3 1 ptxa2 prn1 ptxp1 fim3 1 ptxa1 prn1 ptxp1 fim3 1 ptxa1 prn2,3 ptxp1 fim3 1 ptxa1 prn2,3 ptxp3 fim3 1, fim % Stam frequenties 60% 40% Aangiften 20% % 0 WCV

11 11 P3 stammen zijn geassocieerd met de toename van kinkhoest in België. Data from Denis Pierard, Universitair Ziekenhuis Brussel. relative rates relative rates 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Rates NL Rates Be P3 NL P3 Be 100% P3 strains 80% notifications 60% 40% 20% 0% P3 frequency

12 12 Frequentie P3 stammen in westerse landen tussen 2002 en VS 99% (Schmidtke et al. EID. 2012). Australië 84% (Octavia et al. J Infect Dis. 2012). Europa Denemarken 77% (Petersen et al. EID. 2012). Belgie 90% (Denis Pierard, Universitair Ziekenhuis Brussel). Finland 80% (Kallonen et al. Clin Micr Infect. 2012). NL 90% (Mooi et al., EID 2009, van Gent et al. Plos One 2012). Zweden 83% (Advani et al. Vaccine, 2011). P3 stammen zijn niet gevonden voor 1988: een recente global selective sweep.

13 13 Verschillende studies in muizen hebben aangetoond dat de gevonden variatie in B. pertussis van invloed is op vaccineffectiviteit in een muismodel. 1. King AJ, Berbers G, van Oirschot HF, Hoogerhout P, Knipping K, Mooi FR. Microbiology Watanabe M, Nagai M. J. Health Science Gzyl A, Augustynowicz E, Gniadek G, Rabczenko D, Dulny G, Slusarczyk J. Vaccine Bottero D, Gaillard ME, Fingermann M, Weltman G, Fernandez J, Sisti F,, Hozbor D. Clin Vaccine Immunol Komatsu E, Yamaguchi F, Abe A, Weiss AA, Watanabe M. Clin Vaccine Immunol van Gent M, van Loo IH, Heuvelman KJ, de Neeling AJ, Teunis P, Mooi FR.. PLoS One Geen effect: 7. Denoel, P., F. Godfroid, N. Guiso, H. Hallander, and J. Poolman. Vaccine 2005.

14 14 Wat verklaard het succes van de P3 stammen? Niet één mutatie, maar een accumulatie van (kleine) mutaties, in het bijzonder in virulentie genen (ptxa, fim3, prn and ptxp). De toegenomen Ptx productie is waarschijnlijk de belangrijkste adaptatie tot nog toe. Ptx onderdrukt zowel het innate als het adaptieve immuun systeem. Carbonetti. Current Opinion Pharm Carbonetti. Future Microbiol Een hogere Ptx productie stelt de bacterie instaat om effectiever de gastheer immuniteit te onderdrukken. Persistentie van Ptx neutraliserende antilichamen is belangrijk voor immuniteit tegen kinkhoest.

15 15 P3 stammen adapteren verder. Vaccin type P3 stammen 4 verschillende fim3 allelen ptxa2 prn1 ptxp1 fim3 1 ptxa1 prn1 ptxp1 fim3 1 ptxa1 prn2,3 ptxp1 fim3 1 ptxa1 prn2,3 ptxp3 fim3 1 Prn min FHA min Prn & FHA min Vaccin antigeen deficiënte (VAD) stammen (voornamelijk Prn min) 5% van recente NLse isolaten. Frankrijk 14 %. Hegerle N, Paris AS, Brun D, Dore G, Njamkepo E, Guillot S, Guiso. CVI Japan 27% (maar voornamelijk P1 stammen). Otsuka N, Han HJ, Toyoizumi Ajisaka H, Nakamura Y, Arakawa Y, Shibayama K, Kamachi K. Plos One VS 92% in een kleine study Queenan AM, Cassiday PK, Evangelista A. N Engl J Med Opkomst is geassocieerd met de introductie van ACVs. Waarschijnlijk omdat ACVs een veel smallere immuunrespons induceren dan WCVs.

16 16 Transcriptomic analyse van P1 en P3 stammen. de Gouw D, Diavatopoulos DA, Bootsma HJ, Zomer A, Heuvelman K, Hermans PWM & Mooi, FR. Expressie van ~ 3,000 genen gemeten (80%). Focus op genproducten waarvan bekend is dat zij een directe interactie hebben met de mens (vir genen). Identificeer vir genen die een factor 2 of meer verschillen in expressie tussen P1 en P3 stam. 100 vir genes 80 Nr of genes P3 P1 P3 stammen verkeren in een hogere staat van virulentie dan P1 stammen.

17 17 Toename kinkhoest door wegebbende immuniteit en pathogeenadaptatie Immuniteit Vaccinatie Tijd oude P1 stammen nieuwe P3 stammen Antigene divergentie met vaccinstammen Verhoogde toxine productie en immuunsuppressie Gen inactivatie (VAD stammen).?

18 18 Kinkhoest kiemsurveillance: verklaren en voorspellen?

19 19 Voorspellen. Epidemieën worden vaak voorafgegaan door een toename van een bepaalde stam. Aangiften ptxp3 freq 12, % 10,000 80% Aangiften 8,000 6,000 4, % in 8 jr 60% 40% Frequentie 2,000 20% 0 0%

20 20 Voorspellen. Regelmatig de pathogeenpopulatie bemonsteren. Met dank aan GG&GD s en MML s Beschikken over een goede stamtypering. Voldoende discriminerend vermogen. High thru put. Op basis van SNPs Anne Zeddeman, Sandra Witteveen, Leo Schouls, Frits Mooi. Manuscript

21 21 Wat hebben we aan kiemsurveillance gehad? Vaccines are not forever: ook bacteriële vaccins moeten aangepast worden aan een veranderde pathogeenpopulatie Keuze bestaande vaccins Kies vaccins met een hoger Ptx gehalte (waardoor Ptx antilichamen langer persisteren) Kies vaccins met meer dan twee kh componenten (die waarschijnlijk effectiever zijn tegen VAD mutanten en de opkomst en verspreiding beter onderdrukken) Ontwikkeling van betere vaccins

22 22 Ontwikkeling van betere vaccins. Immunologisch geheugen en de effectiviteit van antilichamen kan verbeterd worden door antigeenvarianten te gebruiken die in moderne stammen voorkomen. Als de frequentie van Prn en FHA deficiente stammen toeneemt, dan kan het aantal vaccincomponenten uitgebreid worden. Gezien de centrale rol die Ptx speelt in de toename van kh, is er behoefte aan vaccins die Ptx neutraliserende antilichamen induceren die langer persisteren. Vervang het chemisch geïnactiveerd Ptx door het genetisch geïnactiveerd Ptx. Vergeleken met chemisch geïnactiveerd Ptx, induceert genetisch geïnactiveerd Ptx: 8 maal hogere titers. 17 maal meer Ptx neutraliserende activiteit. Greco et al. N. Engl. J Med

23 23 Acknowledgements. RIVM Anna Lugner Anne Zeddeman Han van der heide Hester de Melker Kees Heuvelman Marina Conyn Marieke Bart Marjolein van Gent Michiel van Boven Nicoline van der Maas Sabine de Greeff Nijmegen University Daan de Gouw Dimitri Diavatopoulos Peter Hermans RIVM SOR Zon Mw: Dutch ScienceFoundation ECDC (Eupert lab) GG&GDs Medisch Microbiologische Labs

Vergelijkbare documenten

Kinkhoest: Van Kiemsurveillance naar Interventie.

1 Kinkhoest: Van Kiemsurveillance naar Interventie. 2 Kinkhoestvaccinatie in NL. 1953 ingevoerd. Hele cel vaccin ontwikkeld door RIVM. 2002 boostervaccinatie voor 4-jarigen met acellulair vaccin. Sinds