Preoperatieve galwegdrainage voor pancreaskoptumoren: meer complicaties*

Transcriptie

1 Onderzoek Preoperatieve galwegdrainage voor pancreaskoptumoren: meer complicaties* Resultaten van de DROP-trial Niels A. van der Gaag, Erik A.J. Rauws, Casper H.J. van Eijck, Marco J. Bruno, Erwin van der Harst, Frank J.G.M. Kubben, Josephus J.G.M. Gerritsen, Jan Willem Greve, Michael F. Gerhards, Ignace H.J.T. de Hingh, Jean H. Klinkenbijl, C. Yung Nio, Steve M.M. de Castro, Olivier R.C. Busch, Thomas M. van Gulik, Patrick M.M. Bossuyt en Dirk J. Gouma Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2148 Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Nagaan of bij patiënten met obstructie-icterus door een tumor in de pancreaskop preoperatieve galwegdrainage gevolgd door chirurgische resectie minder complicaties geeft dan chirurgische resectie alleen. Multicentrische, gerandomiseerde, klinische trial. Trialnummer: ISRCTN Patiënten met obstructie-icterus door een tumor in de pancreaskop en een serumwaarde van totaal bilirubine van µmol/l, werden gerandomiseerd voor chirurgie zonder preoperatieve galwegdrainage binnen één week na diagnose, of 4-6 weken galwegdrainage gevolgd door chirurgie. Galwegdrainage werd primair verricht door stentplaatsing via endoscopische retrograde cholangiopancreatografie. Primaire uitkomstmaat was het optreden van ernstige complicaties gerelateerd aan drainage of chirurgie binnen 120 dagen na randomisatie. De analyses volgden een intention-to-treat -benadering. 202 patiënten werden opgenomen in de studie, 96 werden toegewezen aan directe chirurgie en 106 aan galwegdrainage gevolgd door chirurgie. 6 patiënten werden voor de analyse geëxcludeerd. Significant minder patiënten in de directe-chirurgiegroep kregen complicaties: 37 (39%) tegen 75 (74%) in de drainagegroep (relatief risico (RR): 0,54; 95%-BI: 0,41-0,71; p < 0,001). In de drainagegroep was galwegdrainage succesvol bij 96 patiënten (94%) na één of meerdere pogingen, complicaties traden op bij 47 patiënten (46%). Complicaties gerelateerd aan chirurgie traden op bij 35 patiënten (37%) in de directe-operatiegroep tegen 47 (47%) in de drainagegroep (RR: 0,79; 95%-BI: 0,57-1,11; p < 0,14). Sterfte en opnameduur waren niet significant verschillend tussen beide groepen. Bij patiënten die een operatie dienen te ondergaan vanwege een tumor in de pancreaskop verhoogt het routinematig verrichten van preoperatieve galwegdrainage het aantal complicaties, terwijl het aantal complicaties door de resectie niet afneemt. *Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in The New England Journal of Medicine (2010;362:129-37) met als titel Preoperative Biliary Drainage for Cancer of the Head of the Pancreas. Obstructie-icterus is het voornaamste symptoom bij periampullaire tumoren of tumoren van de pancreaskop. Bij patiënten zonder radiologische aanwijzingen voor metastasen of voor lokale irresectabiliteit is chirurgische resectie de enige potentieel curatieve behandeling. 1-3 Van oudsher bestond de associatie dat chirurgie bij icterische patiënten een verhoogd risico op postoperatieve complicaties gaf; daarom probeerde men door preoperatieve galwegdrainage de postoperatieve uitkomst te verbeteren. 4 Diverse experimentele en retrospectieve klinische onderzoeken rapporteerden na een dergelijke galwegdrainage een reductie in postoperatieve morbiditeit en mortaliteit. 4-7 Twee meta-analysen van gerandomiseerde studies en een systematische review van beschrijvend onderzoek van series van casussen toonden echter dat het algehele risico op complicaties na galwegdrainage hoger was dan bij een directe operatiestrategie, dat wil zeggen zonder preoperatieve galwegdrainage. 8,9 Dit verschil werd deels verklaard door complicaties gerelateerd NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1883 1

2 aan de galwegdrainage zelf. Desondanks is in vele centra het verrichten van preoperatieve galwegdrainage standaard opgenomen in de behandeling van patiënten met een tumor van de pancreaskop Wij verrichtten een multicentrische, gerandomiseerde studie om het optreden van ernstige complicaties, sterfte en opnameduur te vergelijken tussen een strategie met preoperatieve galwegdrainage en een directe operatiestrategie. PATIËNTEN EN METHODE Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam. Afd. Heelkunde: drs. N.A. van der Gaag en drs. S.M.M. de Castro, artsen-onderzoekers; dr. O.R.C. Busch, prof.dr. T.M. van Gulik en prof.dr. D.J. Gouma, chirurgen. Afd. Maag-darm-leverziekten: dr. E.A.J. Rauws, maag-darm-leverarts. Afd. Radiologie: drs. C.Y. Nio, radioloog. Afd. Klinische epidemiologie en biostatistiek: prof.dr. P.M.M. Bossuyt, klinisch epidemioloog. Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam. Afd. Heelkunde: prof.dr. C.H.J. van Eijck., chirurg. Afd. Maag-darm-leverziekten: dr. M.J. Bruno, maag-darm-leverarts. Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam. Afd. Heelkunde: dr. E. van der Harst, chirurg. Afd. Maag-darm-leverziekten: dr. F.J.G.M. Kubben, maag-darmleverarts. Medisch Spectrum Twente, Enschede. Afd. Heelkunde: dr. J.J.G.M. Gerritsen, chirurg. Academisch Ziekenhuis Maastricht. Afd. Heelkunde: prof.dr. J.W. Greve, chirurg (thans: afd. Heelkunde, Atrium Medisch Centrum, Heerlen). Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam. Afd. Heelkunde: dr. M.F. Gerhards, chirurg. Catharina Ziekenhuis, Eindhoven. Afd. Heelkunde: dr. I.H.J.T. de Hingh, chirurg. Rijnstaete Ziekenhuis, Arnhem. Afd. Heelkunde: dr. J.H. Klinkenbijl, chirurg (thans: afd. Heelkunde, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam). Contactpersoon: prof.dr. D.J. Gouma Patiënten In de studie werden patiënten geïncludeerd met een leeftijd van 18 tot 85 jaar, een serumwaarde van totaal bilirubine van µmol/l en zonder aanwijzingen voor metastasen of lokale vasculaire irresectabiliteit bij CT. Randomisatie diende te gebeuren binnen 4 dagen nadat de CT verricht was. Patiënten met ernstige comorbiditeit (karnofsky-score > 50), andere contra-indicaties voor majeure chirurgie, cholangitis bij presentatie, of eerdere galwegdrainage met stentplaatsing via endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) of percutane transhepatische cholangiografie (PTC) werden geëxcludeerd. Andere exclusiecriteria waren actuele neoadjuvante therapie of een ernstige maaguitgangstenose (tumor-gerelateerde duodenumstenose met als symptomen braken en een orale inname van < 1 l per dag). Alle patiënten verleenden mondeling en schriftelijk toestemming voor deelname aan de studie. Randomisatie De patiënten werden gerandomiseerd naar preoperatieve galwegdrainage voor 4-6 weken gevolgd door operatie, of directe operatie binnen 1 week na diagnose. Randomisatie, gebalanceerd per centrum, gebeurde op het coördinerende studiecentrum met behulp van een computerprogramma. Goedkeuring van het studieprotocol, waarvan ontwerp en rationale eerder werden beschreven, onder andere in dit tijdschrift, werd verkregen bij de medisch-ethische commissie van ieder participerend centrum. 13,14 Endoscopische galwegdrainage vond plaats door het plaatsen van een plastic stent via ERCP. Indien de procedure niet succesvol was, vond verwijzing naar een tertiair centrum plaats voor een tweede poging. Bij herhaald falen van stentplaatsing middels ERCP bestond de optie tot PTC met stentplaatsing. Adequate galwegdrainage werd gedefinieerd als een daling van de serumbilirubinewaarde van 50% of meer 2 weken na het plaatsen van de stent. 5 academische en 8 perifere ziekenhuizen garandeerden operatiecapaciteit zodat directe chirurgie uitgevoerd kon worden binnen de gestelde termijn. In elk deelnemend centrum vonden tenminste 10 resecties van tumoren in de pancreaskop per jaar plaats. De standaardprocedure voor resectabele tumoren was de pylorussparende pancreaticoduodenectomie. 15 In geval van ingroei van de tumor in het proximale deel van het duodenum of de pylorus werd een klassieke procedure volgens Whipple uitgevoerd met resectie van het distale deel van de maag. Als van resectie werd afgezien vanwege metastasen of lokale irresectabiliteit werden biopten genomen voor histologische diagnose. Palliatieve behandeling bestond in het algemeen uit het aanleggen van een hepaticojejunostomie met of zonder gastro-enterostomie en neurolyse van de plexus coeliacus Indien hepaticojejunostomie niet mogelijk was, werd postoperatief een uitzetbare, metalen stent via ERCP ingebracht. Uitkomstmaten De primaire uitkomstmaat van de studie was het optreden van ernstige complicaties tot 120 dagen na randomisatie, gedefinieerd als elke ernstige complicatie gerelateerd aan de drainageprocedure of de chirurgische behandeling die aanleiding gaf tot een aanvullende medicamenteuze, endoscopische of chirurgische interventie, resulterend in een langer ziekenhuisverblijf, heropname of sterfte. De definities en de behandeling 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1883

3 van complicaties zijn eerder gebruikt in studies die de behandeling van complicaties op basis van algemeen geaccepteerde criteria evalueerden Secundaire uitkomstmaten waren sterfte en duur van het ziekenhuisverblijf. Symptomen of tekenen van tumorprogressie of recidief gedurende de studieperiode werden niet beschouwd als uitkomsten gerelateerd aan de behandeling. Om bias in de evaluatie van potentiële complicaties uit te sluiten, bestudeerde een toewijzingscommissie alle uitkomsten op een geblindeerde wijze en classificeerde deze als ernstige complicatie volgens de definities in het studieprotocol of niet. Analyse De voornaamste analyse bestond uit een vergelijking van de proportie van patiënten met ernstige complicaties in de twee groepen volgens het intention-totreat -principe. Het doel was om te toetsen of directe chirurgie niet tot slechtere uitkomsten zou leiden dan preoperatieve galwegdrainage met betrekking tot de primaire uitkomstmaat (zogenaamd non-inferioriteitsprincipe), en superieur was met betrekking tot de secundaire uitkomstmaten. Wij gingen uit van een complicatiepercentage van 38% in de groep met directe chirurgie en 48% in de galwegdrainagegroep. Directe chirurgie werd als niet slechter beschouwd indien het percentage van ernstige complicaties in deze groep niet meer dan 10% hoger was dan na galwegdrainage. Om met een onderscheidingsvermogen van 80% (éénzijdig significantieniveau van 0,05) de non-inferioriteit van directe chirurgie aan te tonen, werd berekend dat 94 patiënten per groep nodig waren. Tevens voerden wij een logistische regressieanalyse uit van het complicatiepercentage, waarin gecorrigeerd werd voor de potentieel prognostische factoren leeftijd, geslacht, BMI, tumorlocatie (in de pancreas of periampullair) en bilirubinewaarde. Een veiligheidscommissie adviseerde continuering van de inclusie tot de beoogde steekproefgrootte, nadat ze een vooraf bepaalde interim-analyse van de primaire uitkomstmaat had verricht bij 50% van de beoogde inclusies. RESULTATEN In de periode november 2003-juni 2008 werden 202 patiënten gerandomiseerd. Na randomisatie trokken 2 patiënten hun toestemming tot deelname in en bleken 4 patiënten ongeschikt vanwege een serumwaarde van totaal bilirubine vóór randomisatie boven de volgens het protocol toegestane grens. Deze 6 patiënten werden niet geïncludeerd in de analyses. De studiegroepen waren vergelijkbaar voor alle demografische en klinische parameters met uitzondering van geslacht en BMI (tabel 1). 5 patiënten die waren toegewezen aan directe chirurgie TABEL 1 Demografische en klinische kenmerken van 196 patiënten met pancreaskopcarcinoom en obstructie-icterus in een gerandomiseerd onderzoek naar de waarde van preoperatieve galwegdrainage directe chirurgie (n = 94) preoperatieve drainage (n = 102) gemiddelde leeftijd in jaren (SD) 64,7 (9,5) 64,7 (10,5) mannen; n gemiddelde BMI in kg/m2 (SD) 24,0 (3,1) 25,2 (3,9) mediane duur symptomen in weken (IQR) 3 (2-6) 3 (2-6) mediaan gewichtsverlies in kg (IQR)* 5 (3-8) 5 (3-10) gemiddelde serumwaarde bilirubine in mmol/ liter totaal bilirubine (referentiewaarde: < 14) 151 (58,7) 154 (59,5) direct bilirubine (referentiewaarde: < 5) 107 (49,8) 118 (57,1) oorzaak van de obstructie-icterus; n adenocarcinoom neuro-endocriene tumor 1 1 cysteuze tumor 1 3 chronische pancreatitis 2 3 adenomateuze galwegpoliep - 1 choledocholithiasis 1 2 IQR = interkwartielafstand. * De reductie in gewicht gedurende het jaar ervoor. De oorzaak van de obstructie-icterus werd vastgesteld door onderzoek van een vriescoupe, afgenomen tijdens de operatie (indien geen resectie werd uitgevoerd), pathologisch onderzoek van het resectiepreparaat, of door een endoscopisch verkregen biopt (indien van chirurgie werd afgezien). ondergingen toch galwegdrainage om de volgende redenen: geen capaciteit tot tijdig opereren (n =3), cholangitis na een eerdere ERCP zonder galwegdrainage (n = 1) en een ernstige hyperglykemie de novo (serumglucose: 77 mmol/l) (n = 1). Bij 6 patiënten in de drainagegroep vond geen drainage plaats: 3 patiënten ondergingen geen drainage vanwege choledocholithiasis (n = 2) en een adenomateuze poliep (n = 1), die endoscopisch verwijderd werd. Bij de andere 3 patiënten was sprake van technisch falen: zowel ERCP als PTC slaagden niet (n = 1), galwegperforatie ontstond door de ERCP waarvoor een laparotomie noodzakelijk was (n = 1), en een bloeding deed zich voor bij een sfincterotomie waardoor de procedure afgebroken werd (n = 1). De patiënt met de bloeding overleed 18 dagen later als gevolg van een cholangiosepsis met hemodynamische instabiliteit bij de aanwezigheid van pre-existent hartfalen. Bij 56 van de 102 patiënten (55%) in de drainagegroep vond de eerste poging tot galwegdrainage plaats in een perifeer ziekenhuis, voor 46 (45%) in een academisch ziekenhuis. Adequate drainage werd bij 77 (75%) patiënten bereikt na de eerste poging. Succespercentages van NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1883 3

4 een eerste poging tot galwegdrainage verschilden niet significant tussen academische en perifere ziekenhuizen: respectievelijk 83 en 69% (p = 0,13). Oorzaken voor het initieel niet slagen van stentplaatsing waren de onmogelijkheid tot canulatie van de ductus choledochus bij een ogenschijnlijk normale ampulla duodeni (papil van Vater) (n = 12), uitgebreide tumorgroei bij de papil (n = 8), en het niet kunnen bereiken van de papil vanwege een eerdere billroth II-maagresectie (n = 1). Na een tweede poging werd bij 96 patiënten (94%) door ERCP of PTC adequate drainage bereikt. Het interval tot operatie was gemiddeld 1,2 weken (95%-BI: 0,9-1,4) voor de directe-chirurgiegroep tegen 5,2 weken (95%-BI: 4,8-5,5) voor de drainagegroep. Afzien van chirurgie Bij 2 patiënten in de directechirurgiegroep werd van chirurgie afgezien vanwege choledocholithiasis (n = 1) en pulmonaal gemetastaseerd mammacarcinoom, zoals bleek bij anesthesiologische screening (n = 1). 7 patiënten in de drainagegroep ondergingen geen chirurgie vanwege choledocholithiasis (n = 2), eerdere endoscopische verwijdering van een poliep (n = 1), overlijden na poging tot galwegdrainage (n = 1), irresectabiliteit na herbeoordeling van de CTscan (n = 2), en de beslissing van een patiënt om na succesvolle stentplaatsing geen operatie meer te ondergaan (n = 1). De toegepaste chirurgische technieken in beide groepen waren gelijk. Complicaties Complicaties geassocieerd met galwegdrainage traden op bij 2 patiënten in de directe-chirurgiegroep (2%) en bij 47 patiënten in de drainagegroep (46%) (tabel 2). Van de 27 patiënten die cholangitis ontwikkelden (met of zonder stentocclusie), maakten 3 patiënten 2 episoden door. Complicaties gerelateerd aan de chirurgie traden in de directe-chirurgiegroep op bij 35 patiënten (37%) en in de drainagegroep bij 48 patiënten (47%); bij deze laatsten was het relatieve risico op chirurgische complicaties 0,79 (95%-BI: 0,57-1,11) vergeleken met de directe-chirurgiegroep. Er was geen verschil in chirurgische uitkomsten tussen academische en perifere ziekenhuizen (p = 0,21). De figuur toont voor elke groep de cumulatieve proportie van patiënten met één of meer complicaties. Complicatiepercentages bedroegen 39% (n =37) in de directechirurgiegroep en 74% (n = 75) in de drainagegroep; het relatieve risico op 1 complicaties in de drainagegroep was 0,54 (95%-BI: 0,41-0,71). Wij verwierpen de nulhypothese van een toename van complicaties in de directe-chirurgiegroep (p < 0,001 bij een éénzijdige toets van proporties met een normale benadering). Een additionele test van superioriteit toonde dat directe chirurgie tot minder complicaties leidde dan een strategie met preoperatieve galwegdrainage (p < 0,001). Het verschil was ook significant in de logistische regressieanalyse (p < 0,001). TABEL 2 Belangrijkste uitkomsten in een klinische trial waarin 196 patiënten met pancreaskopcarcinoom en obstructie-icterus werden gerandomiseerd voor preoperatieve galwegdrainage gevolgd door chirurgische resectie dan wel alleen chirurgische resectie* directe chirurgie (n = 94) preoperatieve drainage (n = 102) relatief risico (95%-BI) ernstige complicaties gespecificeerd in het protocol; n (%) 37 (39) 75 (74) 0,54 (0,41-0,71) gerelateerd aan drainage 2 (2) 47 (46) nvt gerelateerd aan chirurgie 35 (37) 48 (47) 0,79 (0,57-1,11) andere complicaties (niet gespecificeerd in het protocol); n (%) 30 (32) 25 (25) 1,30 (0,83-2,04) sterfte; n (%) als gevolg van een complicatie gespecificeerd in het protocol 4 (4) 9 (9) 0,48 (0,15-1,51) door elke oorzaak 12 (13) 15 (15) 0,85 (0,42-1,72) heropname in het ziekenhuis; n (%) als gevolg van een complicatie gespecificeerd in het protocol 11 (12) 34 (33) 0,35 (0,19-0,65) door elke oorzaak 18 (19) 40 (39) 0,49 (0,30-0,79) mediane duur ziekenhuisopname in dagen (IQR) als gevolg van de behandeling 13 (10-20) 15 (11-22) alle redenen 14 (10-21) 16 (11-22) nvt = niet van toepassing; IQR = interkwartielafstand. *De cijfers betreffen patiënten met één of meer complicaties. Betreft het relatief risico van directe chirurgie versus preoperatieve galwegdrainage gevolgd door chirurgie. Andere complicaties: urineweginfectie, chyleuze ascites, delier, rectumprolaps, Clostridium-infectie, longembolie, hartritmestoornissen, hypoglykemisch coma, blaasbloeding, lijnsepsis, littekenbreuk. Gedefinieerd als verblijf in het ziekenhuis vanwege drainageprocedure (na randomisatie en niet verricht in dagopname), chirurgie, en voor noodzakelijke heropnames voor complicaties als gespecificeerd in het protocol. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1883

5 Patiënten in de drainagegroep dienden significant vaker heropgenomen te worden voor complicaties dan patiënten in de directe-chirurgiegroep, en verbleven gemiddeld 2 dagen langer in het ziekenhuis. De sterfte was niet signifcant verschillend tussen de groepen. Van patiënten in de drainagegroep bij wie palliatief een biliodigestieve bypass werd aangelegd, kregen 18 van de 33 (55%) chirurgische complicaties, tegen 5 van de 28 (18%) in de directechirurgiegroep (p = 0,003). BESCHOUWING proportie van patiënten met complicaties 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, aantal patiënten at risk galwegdrainage dagen na randomisatie directe chirurchie FIGUUR 1 Figuur Proportie patiënten met complicaties na behandeling wegens pancreaskopcarcinoom en obstructie-icterus, met ofwel directe chirurgie ( ), ofwel preoperatieve galwegdrainage en daarna chirurgie ( ). In deze multicentrische, gerandomiseerde, klinische trial onderzochten wij of preoperatieve galwegdrainage routinematig verricht moet worden bij patiënten met obstructie-icterus door een tumor in de pancreaskop. Wij vonden dat endoscopische preoperatieve galwegdrainage met plaatsing van een plastic stent geen gunstig effect had op de chirurgische uitkomst. Directe chirurgie zonder galwegdrainage gaf geen hoger risico op complicaties dan galwegdrainage gevolgd door chirurgie. Het door ons gevonden postoperatieve complicatiepercentage is gelijk aan percentages uit eerdere onderzoeken en verschilde niet significant tussen de twee behandelgroepen Met betrekking tot complicaties gerelateerd aan endoscopische preoperatieve galwegdrainage was de incidentie van pancreatitis, perforatie of bloeding in onze studie in overeenstemming met incidentiecijfers door anderen gerapporteerd Het percentage cholangitis geassocieerd met preoperatieve galwegdrainage was hoog en een belangrijke reden voor heropname. Deze hoge incidentie van cholangitis werd door alle participerende centra in gelijke mate gerapporteerd. In tegenstelling tot eerdere gerandomiseerde series toonde onze studie dat preoperatieve galwegdrainage niet noodzakelijk de duur van het ziekenhuisverblijf verlengt. De eerder geconstateerde verlengde opnameduur kan worden toegeschreven aan het gebruik van PTCdrainage, terwijl endoscopische drainage, zoals toegepast in onze studie, vaak verricht wordt in dagbehandeling. De toepassing van preoperatieve galwegdrainage was niet van invloed op de postoperatieve sterfte. Het uitvoeren van pancreasoperaties in hoogvolumeziekenhuizen is geassocieerd met sterftecijfers ruim beneden de 5%, een belangrijk argument vóór centralisatie van deze hoogrisicochirurgie. 26,33,34 In onze studie bedroeg het sterftecijfer 6,6% (inclusief 1 patiënt die overleed na de drainageprocedure) en verschilde niet tussen de twee behandelingsstrategieën. Het is niet bekend hoe lang vóór chirurgie de galwegdrainage moet plaatsvinden. Experimentele en klinische studies suggereren dat een periode van tenminste 4-6 weken nodig is voor normalisering van belangrijke synthese- en afbraakfuncties van de lever, alsook voor herstel van mucosale intestinale barrièrefuncties. 4 Een kortere drainageduur zou mogelijk kunnen leiden tot onvoldoende herstel van de metabole afwijkingen die geassocieerd zijn met obstructie-icterus. In 4 gerandomiseerde studies die geen voordeel aantoonden van preoperatieve galwegdrainage varieerde de gemiddelde drainageduur van 7-18 dagen. 8 In onze studie diende een drainageduur van 4-6 weken aangehouden te worden. Het is onwaarschijnlijk dat langer draineren zou hebben geleid tot betere resultaten. Het risico van stentocclusie en secundaire ontsteking van de galwegen zal toenemen en bovendien leidt een langere periode tot verder uitstel van chirurgie, hetgeen onacceptabel is voor een potentieel resectabele tumor. In vroege, niet-gerandomiseerde casusstudies met kleine patiëntaantallen en methodologische tekortkomingen werden gunstige effecten van preoperatieve galwegdrainage gevonden. In 4 van de 5 gerandomiseerde trials was PTC de standaardprocedure van drainage, terwijl tegenwoordig ERCP, als minder invasieve procedure, de voorkeur heeft. 11 De consequenties van percutane of endoscopische drainage verschillen aanzienlijk met betrekking tot herstel van de enterohepatische kringloop en voor wat betreft bacteriële kolonisatie en ontsteking van het NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1883 5

6 Leerpunten Bij patiënten met een obstructie-icterus ten gevolge van een pancreaskoptumor of een periampullaire tumor zonder metastasen of vaatingroei is resectie de enige potentieel curatieve optie. De operatie wordt in verband gebracht met substantiële morbiditeit, die op pathofysiologische gronden verminderd zou kunnen worden door preoperatieve galwegdrainage uit te voeren. De exacte waarde van de preoperatieve galwegdrainage, die in Nederland standaard wordt uitgevoerd, was tot nu toe echter niet bekend. Het huidige onderzoek laat zien dat galwegdrainage gepaard gaat met aanzienlijke complicaties, zonder verbetering in de chirurgische uitkomst. Het uitvoeren van preoperatieve galwegdrainage dient daarom niet routinematig plaats te vinden. galwegsysteem. 4, 7 De percutane optie is nog slechts voorbehouden als endoscopie herhaaldelijk heeft gefaald. In de eerder uitgevoerde studies werden patiënten met zowel een proximale als een distale obstructie van de galweg geïncludeerd, terwijl we dit tegenwoordig beschouwen als separate ziektebeelden, die een verschillende behandeling vereisen. Met de introductie van neoadjuvante chemotherapie om potentieel irresectabele tumoren te reduceren een poging om de uitkomst te verbeteren is het toepassen van preoperatieve galwegdrainage klinisch relevant Gezien onze teleurstellende resultaten met plastic stents kan preoperatieve galwegdrainage gedurende de periode van neoadjuvante behandeling waarschijnlijk beter uitgevoerd worden met metalen stents. Deze stents hebben een betere doorgankelijkheid en beïnvloeden de uitkomst van chirurgie niet De DROP-trialonderzoekers waren, behalve de auteurs: Academisch Medisch Centrum, Amsterdam afd. Heelkunde: P.R. de Reuver, H. Obertop (thans: Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam), afd. Maag- Darm- en Leverziekten: P. Fockens, afd. Radiologie: S.S. Phoa, O.M. van Delden; Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam afd. Heelkunde: M.J. Morak, C. Pek, J. van der Zee, afd. Maag- Darm- en Leverziekten: E.J. Kuipers; Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam afd. Heelkunde: P.P. Coene; Medisch Spectrum Twente, Enschede afd. Heelkunde: J. Klaasse, afd. Maag- Darm- en Leverziekten: M. Russell; Academisch Ziekenhuis Maastricht afd. Heelkunde: R. van Dam, J.P. Rutten, C.H. Dejong; Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam afd. Heelkunde: L.Th. de Wit, afd. Maag- Darm- en Leverziekten: A.E. Geraedts; Catharina Ziekenhuis, Eindhoven afd. Heelkunde: S. Nienhuis; Rijnstaete Ziekenhuis, Arnhem afd. Maag- Darm- en Leverziekten: M. Spanier; Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein afd. Heelkunde: D. Boerma, B. van Ramshorst, afd. Maag- Darm- en Leverziekten: R. Timmer; Universitair Medisch Centrum Utrecht afd. Heelkunde: M.G. Besselink, H.J. van Santvoort, H.G. Gooszen, afd. Maag- Darmen Leverziekten: P.D. Siersema; Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg afd. Heelkunde: J. Heisterkamp, C.J. van Laarhoven; Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn afd. Heelkunde: E.J. Hesselink; Atrium Medisch Centrum, Heerlen afd. Heelkunde: M. Sosef, afd. Maag- Darm- en Leverziekten: P. van der Schaar; Leids Universitair Medisch Centrum afd. Heelkunde: B. Bonsing, P. Doornebosch. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de studie werd gesponsord door ZonMw ( ). Aanvaard op 14 maart 2010 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1883 > Meer op Literatuur 1 Guidelines for the management of patients with pancreatic cancer periampullary and ampullary carcinomas. Gut. 2005;54(Suppl 5):v1-v16. 2 De Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, Gunderson LL, Nagorney DM. Biliary tract cancers. N Engl J Med. 1999;341: Phoa SS, Reeders JW, Rauws EA, De WL, Gouma DJ, Lameris JS. Spiral computed tomography for preoperative staging of potentially resectable carcinoma of the pancreatic head. Br J Surg. 1999;86: Van der Gaag NA, Kloek JJ, de Castro SM, Busch OR, van Gulik TM, Gouma DJ. Preoperative Biliary Drainage in Patients with Obstructive Jaundice: History and Current Status. J Gastrointest Surg. 2009;13: Klinkenbijl JH, Jeekel J, Schmitz PI, Rombout PA, Nix GA, Bruining HA. van BM. Carcinoma of the pancreas and periampullary region: palliation versus cure. Br J Surg. 1993;80: Trede M, Schwall G. The complications of pancreatectomy. Ann Surg. 1988;207: Kimmings AN, Van Deventer SJ, Obertop H, Rauws EA, Huibregtse K, Gouma DJ. Endotoxin, cytokines, and endotoxin binding proteins in obstructive jaundice and after preoperative biliary drainage. Gut. 2000;46: Wang Q, Gurusamy KS, Lin H, Xie X, Wang C. Preoperative biliary drainage for obstructive jaundice. Cochrane Database Syst Rev. 2008;CD Sewnath ME, Karsten TM, Prins MH, Rauws EJ, Obertop H, Gouma DJ. A meta-analysis on the efficacy of preoperative biliary drainage for tumors causing obstructive jaundice. Ann Surg. 2002;236: Lillemoe KD. Preoperative biliary drainage and surgical outcome. Ann Surg. 1999;230: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1883

7 11 Sewnath ME, Birjmohun RS, Rauws EA, Huibregtse K, Obertop H, Gouma DJ. The effect of preoperative biliary drainage on postoperative complications after pancreaticoduodenectomy. J Am Coll Surg. 2001;192: Pisters PW, Hudec WA, Hess KR, et al. Effect of preoperative biliary decompression on pancreaticoduodenectomy-associated morbidity in 300 consecutive patients. Ann Surg. 2001;234: Van der Gaag NA, de Castro SM, Rauws EA, et al. van der HE, Sosef MN, Bosscha K, de H, I, Th de WL, van Delden OM, Busch OR, van Gulik TM, Bossuyt PM, Gouma DJ. Preoperative biliary drainage for periampullary tumors causing obstructive jaundice; DRainage vs. (direct) OPeration (DROP-trial). BMC Surg. 2007;7:3. 14 Van der Gaag NA, Gouma DJ. Onderzoek naar de waarde van preoperatieve galwegdrainage bij de behandeling van periampullaire tumoren: de DROP-trial. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Gouma DJ, Nieveen van Dijkum EJ, Obertop H. The standard diagnostic work-up and surgical treatment of pancreatic head tumours. Eur J Surg Oncol. 1999;25: Van Heek NT, de Castro SM, van Eijck CH, et al. The need for a prophylactic gastrojejunostomy for unresectable periampullary cancer: a prospective randomized multicenter trial with special focus on assessment of quality of life. Ann Surg. 2003;238: Lillemoe KD, Cameron JL, Kaufman HS, Yeo CJ, Pitt HA, Sauter PK. Chemical splanchnicectomy in patients with unresectable pancreatic cancer. A prospective randomized trial. Ann Surg. 1993;217: Gouma DJ, van Geenen RC, van Gulik TM, et al. Rates of complications and death after pancreaticoduodenectomy: risk factors and the impact of hospital volume. Ann Surg. 2000;232: Karsten TM, Allema JH, Reinders M, et al. Preoperative biliary drainage, colonisation of bile and postoperative complications in patients with tumours of the pancreatic head: a retrospective analysis of 241 consecutive patients. Eur J Surg. 1996;162: Van Berge Henegouwen MI, van Gulik TM, Akkermans LM, Jansen JB, Gouma DJ. The effect of octreotide on gastric emptying at a dosage used to prevent complications after pancreatic surgery: a randomised, placebo controlled study in volunteers. Gut. 1997;41: Huibregtse K. Complications of endoscopic sphincterotomy and their prevention. N Engl J Med. 1996;335: Cotton PB, Lehman G, Vennes J, et al. Endoscopic sphincterotomy complications and their management: an attempt at consensus. Gastrointest Endosc. 1991;37: De Castro SM, Busch OR, van Gulik TM, Obertop H, Gouma DJ. Incidence and management of pancreatic leakage after pancreatoduodenectomy. Br J Surg. 2005;92: De Castro SM, Kuhlmann KF, Busch OR, et al. Delayed massive hemorrhage after pancreatic and biliary surgery: embolization or surgery? Ann Surg. 2005;241: De Castro SM, Kuhlmann KF, Busch OR, et al. Incidence and management of biliary leakage after hepaticojejunostomy. J Gastrointest Surg. 2005;9: Cameron JL, Riall TS, Coleman J, Belcher KA. One thousand consecutive pancreaticoduodenectomies. Ann Surg. 2006;244: Diener MK, Knaebel HP, Heukaufer C, Antes G, Buchler MW, Seiler CM. A systematic review and meta-analysis of pylorus-preserving versus classical pancreaticoduodenectomy for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma. Ann Surg. 2007;245: Schnelldorfer T, Ware AL, Sarr MG, et al. Long-term survival after pancreatoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: is cure possible? Ann Surg. 2008;247: Balcom JH, Rattner DW, Warshaw AL, Chang Y, Fernandez-del CC. Tenyear experience with 733 pancreatic resections: changing indications, older patients, and decreasing length of hospitalization. Arch Surg. 2001;136: Freeman ML. Understanding risk factors and avoiding complications with endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Curr Gastroenterol Rep. 2003;5: Christensen M, Matzen P, Schulze S, Rosenberg J. Complications of ERCP: a prospective study. Gastrointest Endosc. 2004;60: Williams EJ, Taylor S, Fairclough P, et al. Risk factors for complication following ERCP; results of a large-scale, prospective multicenter study. Endoscopy. 2007;39: Birkmeyer JD, Stukel TA, Siewers AE, Goodney PP, Wennberg DE, Lucas FL. Surgeon volume and operative mortality in the United States. N Engl J Med. 2003;349: Van Heek NT, Kuhlmann KF, Scholten RJ, et al. Centralisatie van pancreasoperaties: een systematische review en evaluatie in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Katz MH, Pisters PW, Evans DB, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: the importance of this emerging stage of disease. J Am Coll Surg. 2008;206: Evans DB, Varadhachary GR, Crane CH, et al. Preoperative gemcitabinebased chemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol. 2008;26: Varadhachary GR, Wolff RA, Crane CH, et al. Preoperative gemcitabine and cisplatin followed by gemcitabine-based chemoradiation for resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol. 2008;26: Davids PH, Groen AK, Rauws EA, Tytgat GN, Huibregtse K. Randomised trial of self-expanding metal stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction. Lancet. 1992;340: Moss AC, Morris E, Leyden J, MacMathuna P. Malignant distal biliary obstruction: a systematic review and meta-analysis of endoscopic and surgical bypass results. Cancer Treat Rev. 2007;33: Mullen JT, Lee JH, Gomez HF, et al. Pancreaticoduodenectomy after placement of endobiliary metal stents. J Gastrointest Surg. 2005;9: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1883 7