Lactobacillen versus antibiotica ter preventie van urineweginfecties

Transcriptie

1 Lactobacillen versus antibiotica ter preventie van urineweginfecties Non-inferiority -studie bij postmenopauzale vrouwen* Mariëlle A.J. Beerepoot, Gerben ter Riet, Sita Nys, Willem M. van der Wal, Corianne A.J.M. de Borgie, Theo M. de Reijke, Jan M. Prins, Jeanne Koeijers, Annelies Verbon, Ellen E. Stobberingh en Suzanne E. Geerlings Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Het effect vergelijken van en antibiotica als profylaxe tegen recidiverende urineweginfecties (UWI s) bij postmenopauzale vrouwen. Gerandomiseerd, dubbelblind non-inferiority onderzoek in meerdere Nederlandse ziekenhuizen (Nederlands trialregister: ISRCTN ). Wij randomiseerden 252 postmenopauzale vrouwen met recidiverende UWI s naar profylaxe gedurende 12 maanden met ofwel co-trimoxazol (CTX) ofwel orale capsules met Lactobacillus rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14. Primaire uitkomstmaten waren het aantal symptomatische UWI s, het percentage vrouwen met minimaal 1 UWI in 12 maanden, de tijd tot de eerste UWI, en de ontwikkeling van antibioticaresistentie in Escherichia coli uit feces en urine tijdens follow-up. In het jaar vóór randomisatie hadden vrouwen in de CTX-groep gemiddeld 7, en in de groep 6,8 symptomatische UWI s. Na 12 maanden profylaxe waren deze getallen respectievelijk 2,9 en 3,3. Het verschil van,4 UWI s per jaar (95%-BI: -,4-1,5) overschreed de non-inferioritymarge van 1%. In de CTX-groep trad minimaal 1 UWI op bij 69,3%, tegen 79,1% in de groep; de mediane tijd tot de eerste UWI was in de CTX-groep 6 maanden, in de groep 3 maanden. Na 1 maand CTX-profylaxe was de resistentie van E. coli tegen CTX, trimethoprim en amoxicilline toegenomen van circa 2-4% naar 8-95%, zowel in feces als urine. In de 3 maanden na het staken van de CTX-profylaxe daalde de resistentie geleidelijk. In de groep werd geen stijging van de antibioticaresistentie waargenomen. Bij postmenopauzale vrouwen met recidiverende UWI s voldeden L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 niet aan de criteria voor non-inferioriteit ten opzichte van CTX. Lactobacillen leidden echter, in tegenstelling tot CTX, niet tot toename van de antibioticaresistentie. Ongeveer 1% van de Nederlandse vrouwen van 6 jaar of ouder heeft te maken met recidiverende urineweginfecties. 1 Voor deze groep kan antibioticaprofylaxe worden overwogen. 2 De toenemende antibioticaresistentie maakt het echter noodzakelijk om niet-antibiotische alternatieven te onderzoeken. 3 Lactobacillen zijn mogelijk een optie. Na de menopauze krijgen vrouwen minder vaginale en daardoor een grotere kans op vaginale kolonisatie met Enterobacteriaceae, wat gepaard kan gaan met het optreden van urineweginfecties. 4 Aangetoond is dat na orale toediening van Lactobacillus rhamnosus GR-1 en L.reuteri RC-14 het aantal in de vagina toeneemt, en de kolonisatie met potentiële uropathogenen afneemt. 5 * Dit artikel werd eerder gepubliceerd in Archives of Internal Medicine (212;172:74-12) met als titel Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women. Afgedrukt met toestemming. Patiënten en methoden Patiënten Postmenopauzale vrouwen met minimaal 3 zelfgerapporteerde symptomatische urineweginfecties in het jaar NED TIJDSCHR GENEESKD. 213;157: A5674 1

2 vóór randomisatie werden in deze studie geïncludeerd. Exclusiecriteria waren: symptomen van een urineweginfectie bij inclusie, contra-indicaties voor co-trimoxazol (CTX) of interacties van CTX met andere medicatie, nierfalen of een niertransplantatie. Probiotica, cranberry s en oestrogenen mochten niet gebruikt worden in de 2 weken vóór randomisatie en tijdens de studie. Het studieprotocol werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissies (METC s) van de 1 participerende ziekenhuizen. Alle deelnemers gaven schriftelijk toestemming voor inclusie. De studie is opgenomen in het Nederlands trialregister (ISRCTN ). Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Afd. Interne Geneeskunde: dr. M.A.J. Beerepoot, arts-onderzoeker en internist in opleiding; prof.dr. J.M. Prins en dr. S.E. Geerlings, internisten-infectiologen. Afd. Huisartsgeneeskunde: dr. G. ter Riet, arts-epidemioloog. Afd. Klinische Epidemiologie, Biostatistiek en Bioinformatica: dr. C.A.J.M. de Borgie, arts-epidemioloog. Afd. Urologie: dr. T.M. de Reijke, uroloog. Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht. Afd. Medische Microbiologie: dr. S. Nys en dr. E.E. Stobberingh, medisch microbiologen. Afd. Infectieziekten: drs. J. Koeijers, internist-intensivist. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Biostatistiek, Utrecht. Dr. W.M. van der Wal, statisticus. Erasmus Medisch Centrum, afd. Infectieziekten, Rotterdam. Prof.dr. A. Verbon, internist-infectioloog. Contactpersoon: dr. S.E. Geerlings (s.e.geerlings@amc.uva.nl). Behandeling Randomisatie vond plaats per ziekenhuis met een door de computer aangemaakte randomisatielijst, met geheimhouding van blokgrootte en gestratificeerd voor de aanwezigheid van gecompliceerde urineweginfecties. Gecompliceerde urineweginfecties werden gedefinieerd als urineweginfecties bij vrouwen met functionele of anatomische afwijkingen van de urinewegen of bij immuungecompromitteerde vrouwen, zoals vrouwen met diabetes mellitus. 6 De gerandomiseerde vrouwen kregen profylaxe met CTX (48 mg 1 dd voor de nacht) of capsules met > 1 9 kolonievormende eenheden van L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 (1 capsule 2 dd) gedurende 12 maanden. De studie was dubbelblind met dubbele dummy. Aan het begin van de studie, en vervolgens maandelijks tot 3 maanden na het staken van de studiemedicatie, beantwoordden de vrouwen vragenlijsten. Daarnaast verzamelden zij urine en feces en namen zij zelf een vaginaal uitstrijkje af voor kweek en PCR. Ook werd de vrouwen gevraagd bij een symptomatische urineweginfectie een urine-dipslide op te sturen. Uit de urine en de feces werd E. coli geïsoleerd waarvan het resistentiepatroon werd bepaald. Ter controle van de therapietrouw werd de antibacteriële activiteit in de urine bepaald. 7 De feces en de vaginale uitstrijkjes werden bij aanvang van de studie en na 12 maanden interventie met real-time PCR onderzocht op aanwezigheid van L. reuteri. 8 Tevens werd bij de uitstrijkjes de Nugent-score bepaald om de bacteriepopulatie op semi-kwantitatieve en kwalitatieve kenmerken te karakteriseren (-3: normale vaginale flora; 4-6: intermediair; 7-1: bacteriële vaginose). 9 Uitkomstmaten De primaire uitkomstmaten werden onderverdeeld in klinische en microbiologische uitkomstmaten. De belangrijkste klinische uitkomstmaten waren het gemiddeld aantal symptomatische urineweginfecties, het percentage vrouwen met minimaal 1 symptomatische urineweginfectie gedurende 12 maanden interventie, en de tijd tot de eerste symptomatische urineweginfectie gedurende deze periode. Een symptomatische urineweginfectie werd gedefinieerd als een zelfgerapporteerde urineweginfectie op basis van herkenbare klinische symptomen, meestal dysurie, strangurie en pollakisurie. Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd voor het gemiddeld aantal symptomatische urineweginfecties tijdens profylaxe bij vrouwen met ongecompliceerde en gecompliceerde symptomatische urineweginfecties. De belangrijkste microbiologische uitkomstmaat gemeten voor, tijdens en na het stoppen van de studiemedicatie was de ontwikkeling van antibioticaresistentie in E.coli uit feces en urine van asymptomatische vrouwen voor CTX, trimethoprim, nitrofurantoïne, amoxicilline, amoxicilline-clavulaanzuur, gentamicine, ciprofloxacine en norfloxacine. Secundaire uitkomstmaten waren het gemiddelde aantal microbiologisch bevestigde symptomatische urineweginfecties (microbiologische recidief), het percentage vrouwen met minimaal 1 microbiologische recidief en de mediane tijd tot het eerste microbiologische recidief tijdens de 12 maanden profylaxe en in de 3 maanden daarna. Een microbiologische recidief werd gedefinieerd als een urineweginfectie met klinische symptomen en bevestigde bacteriurie ( 1 3 kolonievormende U/ml midstroomurine). 1 Het resistentiepatroon werd bepaald als E.coli het causale micro-organisme bleek te zijn. Andere secundaire uitkomstmaten waren ongewenste voorvallen (al dan niet gerelateerd aan de interventie), de aanwezigheid van antibacteriële activiteit in de urine, en de aanwezigheid van L.reuteri in feces en vaginale uitstrijkjes bij aanvang van de studie en na 12 maanden 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 213;157: A5674

3 948 vrouwen beoordeeld op geschiktheid 72 geschikt bevonden 252 gerandomiseerd 228 niet geschikt, reden: < 3 symptomatische urineweginfecties in afgelopen jaar (n = 91) allergie voor TMP of CTX (n = 116) interactie andere medicatie en studie medicatie (n = 21) 468 weigerden deelname, reden: studielast (n = 169) behandelvoorkeur (n = 225) anders(n = 74) gerandomiseerd naar CTX (n = 127) gerandomiseerd naar (n = 125) toegewezen interventie niet gekregen, reden: toestemming ingetrokken (n = 12) toegewezen interventie niet gekregen, reden: toestemming ingetrokken (n = 2) behandeld met CTX (n = 115) behandeld met (n = 123) lost to follow-up (n = ) ongewenste voorval (n = 6) gebrek werkzaamheid (n = 2) studielast (n = 6) anders (n = 1) lost to follow-up (n = 1) ongewenste voorval (n = 12) gebrek werkzaamheid (n = 9) studielast (n = 2) anders (n = 1) follow-up maand 6: n = 1 (87%) follow-up maand 6: n = 98 (8%) lost to follow-up (n = 1) ongewenste voorval (n = 2) gebrek werkzaamheid (n = 4) studielast (n = ) anders (n = 3) lost to follow-up (n = 2) ongewenste voorval (n = 4) gebrek werkzaamheid (n = 2) studielast (n = 2) anders (n = 4) follow-up maand 12: n = 9 (78%) follow-up maand 12: n = 84 (68%) lost to follow-up (n = 1) ongewenste voorval (n = ) gebrek werkzaamheid (n = ) studielast (n = 1) anders (n = ) lost to follow-up (n = 3) ongewenste voorval (n = ) gebrek werkzaamheid (n = ) studielast (n = 1) anders (n = 1) follow-up maand 15: n = 88 (77%) follow-up maand 15: n = 79 (64%) FIGUUR 1 Stroomdiagram van een gerandomiseerde dubbelblinde studie naar het effect van co-trimoxazol en op recidiverende urineweginfecties bij postmenopauzale vrouwen. Het gebrek aan werkzaamheid was voor een aantal patiënten reden om te stoppen met deelname. (CTX = co-trimoxazol; TMP = trimethoprim) NED TIJDSCHR GENEESKD. 213;157: A5674 3

4 TABEL 1 Kenmerken van vrouwen geïncludeerd in een onderzoek naar het effect van co-trimoxazol en op recidiverende urineweginfecties kenmerk behandeling; n (%)* CTX (n = 127) (n = 125) leeftijd in jaren; gemiddelde (SD) 65,4 (8,3) 63,2 (8,6) aantal urineweginfecties afgelopen jaar; 7, (4,9) 6,8 (3,4) gemiddelde (SD) vrouwen met nierbekkenontsteking afgelopen jaar 1 (7,9) 17 (13,6) vrouwen met gecompliceerde urineweginfecties 54 (42,5) 54 (43,2) anatomische of functionele afwijkingen urinewegen 27 (21,3) 22 (17,6) urologische chirurgie in voorgeschiedenis 55 (43,3) 42 (33,6) katheter 12 (9,4) 5 (4,) intermitterende katherisatie; n 11 5 verblijfskatheter; n 1 diabetes mellitus 12 (9,4) 14 (11,2) type 1; n 2 1 type 2; n 1 13 immunosuppressieve medicatie 1 (,8) 3 (2,4) seksueel actief 65 (51,2) 63 (5,4) gebruik van incontinentiemateriaal 48 (37,8) 44 (35,2) antibioticagebruik afgelopen 3 maanden enig antibioticum 11 (79,5) 1 (8,) trimethoprim 9 (7,1) 15 (12,) co-trimoxazol 9 (7,1) 14 (11,2) nitrofurantoïne 42 (33,1) 47 (37,6) chinolon 29 (22,8) 24 (19,2) amoxicilline-clavulaanzuur 12 (9,4) 12 (9,6) ander antibioticum 22 (17,3) 19 (15,2) ooit oestrogenen gebruikt 38 (29,9) 49 (39,2) asymptomatische bacteriurie; n/n (%) 56/115 (48,7) 57/12 (47,5) Nugent-score vagina; gemiddelde (SD) 6,1 (2,1) 5,8 (2,2) CTX = co-trimoxazol * Weergegeven zijn aantallen en percentages, tenzij anders aangegeven in de eerste kolom. Dit aantal is het aantal door de vrouwen zelf gerapporteerde urineweginfecties (cystitis en pyelonefritis) op basis van voor haar herkenbare klinische symptomen, meestal dysurie, strangurie en pollakisurie. Urineweginfectie bij vrouwen met functionele of anatomische afwijkingen van de urinewegen of bij immuungecompromitteerde vrouwen, waaronder vrouwen met diabetes mellitus. Score op semi-kwantitatieve en kwalitatieve kenmerken van de bacteriepopulatie in vaginale uitstrijkjes (-3: normale vaginale flora; 4-6: intermediair; 7-1: bacteriële vaginosis). 8 profylaxe. Tevens werd in dezelfde vaginale uitstrijkjes de Nugent-score bepaald. Statistische analyse Om het verschil in het gemiddelde aantal symptomatische urineweginfecties tussen beide interventiegroepen te toetsen werd een Poisson-regressiemodel gebruikt. De van tevoren vastgestelde non-inferiority -marge was 1%. Dit betekent dat als het verschil in het gemiddelde aantal symptomatische urineweginfecties in 12 maanden inclusief het tweezijdige 95%-BI binnen deze marge van 1% blijft, als niet-inferieur worden beschouwd ten opzichte van CTX-profylaxe. 11 De Kaplan- Meiermethode werd gebruikt om het percentage vrouwen met minimaal 1 urineweginfectie op een bepaald tijdstip en de mediane tijd tot de eerste urineweginfectie te schatten. Voor het toetsen van verschillen tussen groepen werd de logranktoets gebruikt. Een subgroepanalyse werd uitgevoerd voor het gemiddelde aantal symptomatische urineweginfecties in 12 maanden bij vrouwen met en zonder gecompliceerde urineweginfecties. Voor de statistische analyse werden SPSS (versie 16.), Stata, R en Epi-info gebruikt. Resultaten In de periode 1 januari augustus 27 werden 948 postmenopauzale vrouwen gescreend voor mogelijke deelname. Uiteindelijk werden 127 vrouwen gerandomiseerd naar CTX-profylaxe en 125 naar profylaxe (figuur 1). Kenmerken van de geïncludeerde vrouwen staan in tabel 1. Symptomatische urineweginfecties en resistentie Het gemiddelde aantal symptomatische urineweginfecties na 12 maanden profylaxe was 2,9 (95%-BI: 2,3-3,6) in de CTX-groep en 3,3 (95%-BI: 2,7-4,) in de groep (tabel 2, figuur 2). Het absolute verschil van,4 symptomatische urineweginfecties (95%-BI: -,4-1,5) komt overeen met een relatief verschil van 13,8% (95%-BI: -13,8-51,7; p =,42). Na 12 maanden werd door 69,3% van de vrouwen in de CTX-groep en door 79,1% in de groep minimaal 1 symptomatische urineweginfectie gerapporteerd. De mediane tijd tot de eerste symptomatische urineweginfectie was respectievelijk 6 en 3 maanden (logranktoets, p =,2) (figuur 3). Na 1 maand CTX-profylaxe steeg de resistentie van E. coli tegen CTX, trimethoprim en amoxicilline van ongeveer 2-4% tot 8-95%, zowel in de feces als in de urine van asymptomatische vrouwen (figuur 4). Na 12 maanden CTX-profylaxe waren alle isolaten van E.coli uit de urine van asymptomatische vrouwen resistent tegen 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 213;157: A5674

5 TABEL 2 Symptomatische urineweginfecties en microbiologische recidieven tijdens profylactische behandeling en na het staken daarvan uitkomstmaat tijdens profylaxe* tot 3 maanden na staken profylaxe CTX (n = 115) (n = 123) verschil vs. CTX CTX (n = 14) (n = 11) verschil vs. CTX gemiddelde p-waarde gemiddelde p-waarde symptomatische urineweginfecties gemiddeld aantal 2,9 (2,3-3,6) 3,3 (2,7-4,),4 (-,4-1,5),42,8 (,6-1,1),8 (,6-1,1), (-,3-,5),45 percentage met minimaal 1 infectie 69,3 (58,9-77,) 79,1 (69,9-85,7) 42,1 (31,7-51,) 44,4 (34,1-53,) mediane tijd tot 1e infectie in maanden 6 (4-9) 3 (2-5) >3 >3 microbiologische recidieven gemiddeld aantal 1,2 (,9-1,6) 1,8 (1,4-2,3),6 (,-1,4),2,1 (,1-,3),2 (,1-,3), (-,1-,3),6 percentage met minimaal 1 recidief 49,4 (38,5-58,4) 62,9 (52,4-71,1) 7,7 (2,4-12,7) 13, (6,4-19,1) mediane tijd tot 1e recidief in maanden >12 6 (4-12) >3 >3 CTX = co-trimoxazol * De profylaxe bestond uit CTX of capsules met en werd toegediend gedurende 12 maanden. Tussen haakjes is het 95%-betrouwbaarheidsinterval weergegeven. Rood gedrukte p-waarden betreffen statistisch significante verschillen. De mediaan kan niet gegeven worden, omdat het percentage vrouwen met minimaal 1 symptomatische urineweginfectie of microbiologisch recidief onder de 5% lag. CTX en trimethoprim. In de 3 maanden na het stoppen van de CTX-profylaxe was er een geleidelijke daling van de resistentiepercentages. Resistentie van E. coli in de urine tegen ciprofloxacine en norfloxacine steeg van 16-18% bij aanvang van de studie tot maximaal 34% 1 maand na het stoppen van de CTXprofylaxe. Lactobacillenprofylaxe had geen invloed op de resistentiepercentages (zie figuur 4). gemiddeld aantal symptomatische urineweginfecties 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 profylaxe uitwas maand FIGUUR 2 Cumulatief aantal symptomatische urineweginfecties bij postmenopauzale vrouwen die gedurende 12 maanden profylactisch behandeld werden met cotrimoxazol ( ) of met per os ( ). Weergegeven is het gemiddelde met 95%-BI tot 3 maanden na het staken van de profylaxe. De kleine groep vrouwen met een urinekatheter is weggelaten uit de analyse om confounding te voorkomen en de resultaten beter te kunnen generaliseren naar de veel grotere groep vrouwen met recidiverende urineweginfecties zonder urinekatheter. NED TIJDSCHR GENEESKD. 213;157: A5674 5

6 1 % zonder symptomatische urineweginfectie aantal at risk co-trimoxazol maand FIGUUR 3 Kaplan-meiercurve van de tijd tot de eerste symptomatische urineweginfectie bij postmenopauzale vrouwen die profylactisch behandeld werden met cotrimoxazol ( ) of per os ( ). Er was een statistisch significant verschil in de mediane tijd tot de eerste symptomatische urineweginfectie (logranktoets, p =,2). Microbiologische recidieven Na 12 maanden profylaxe was het gemiddelde aantal microbiologische recidieven in de CTX-groep 1,2 (95%- BI:,9-1,6) en in de groep 1,8 (95%-BI: 1,4-2,3) (zie tabel 2). Het percentage vrouwen met minimaal 1 microbiologisch recidief gedurende 12 maanden was 49,4 in de CTX-groep en 62,9 in de groep; de mediane tijd tot het eerste microbiologische recidief bedroeg in deze groepen respectievelijk 12 maanden en 6 maanden (logranktoets, p =,2). In beide groepen was E.coli het meest gekweekte causale micro-organisme (respectievelijk 76, en 69,1%). De resistentiepercentages van deze symptomatische E. coli-isolaten waren gelijk aan of iets hoger dan die van de E. coli geïsoleerd uit feces en urine van asymptomatische vrouwen. Ongecompliceerde en gecompliceerde urineweginfecties Het gemiddelde aantal symptomatische urineweginfecties na 12 maanden profylaxe bij vrouwen met een ongecompliceerde urineweginfectie was in de CTX-groep 1,9 (95%-BI: 1,4-2,6) en in de groep 3,2 (95%-BI: 2,5-4,2). Bij vrouwen met gecompliceerde urineweginfecties waren deze gemiddelden respectievelijk 4,4 (95%-BI: 3,4-5,7) en 3,4 (95%-BI: 2,6-4,5). Dit suggereert dat het effect van vergeleken met CTX gunstiger was als het ging om een gecompliceerde urineweginfectie (t-test voor interactie; p <,1). Aan het begin van het onderzoek was E. coli vaker resistent tegen CTX, trimethoprim en amoxicilline (respectievelijk 38,1, 42,9 en 47,6%) als de bacterie was geïsoleerd uit de urine van asymptomatische vrouwen met gecompliceerde urineweginfecties dan wanneer de bacterie afkomstig was uit de urine van vrouwen met ongecompliceerde urineweginfecties (resistentiepercentage respectievelijk 17,4, 21,7 en 34,8%). Na 1 maand CTX-profylaxe verdween dit verschil. Ongewenste voorvallen De verschillen in ongewenste voorvallen tussen de beide interventiegroepen waren niet significant (tabel 3). De gerapporteerde ernstige ongewenste voorvallen die leidden tot uitval uit het onderzoek waren een systemische allergische reactie op CTX en overlijden aan een tijdens de studie gediagnosticeerde maligniteit (1 patiënt met longcarcinoom, 1 met mammacarcinoom). Urine, feces en vaginale microflora Antibacteriële activiteit urine In de urine van de vrouwen in CTX-groep was antibacteriële activiteitaanwezig in 128 van de 1112 urinemonsters (92,4%) die waren verkregen tijdens het gebruik van profylaxe. Veranderingen in fecale en vaginale microflora Na 12 maanden profylaxe kon L. reuteri in de feces worden aangetoond bij 93,4% van de vrouwen uit de lactobacil- 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 213;157: A5674

7 lengroep, en bij slechts 8,6% van de vrouwen in de CTXgroep. Toch kon L. reuteri met dezelfde PCR niet aangetoond worden in de vaginale uitstrijkjes van de vrouwen in de groep. Aan het begin van de studie was de gemiddelde Nugent-score toegekend aan de vaginale uitstrijkjes 6,1 in de CTX-groep (SD: 2,1) en 5,8 in de groep (SD: 2,2). Na 12 maanden profylaxe was de gemiddelde Nugent-score respectievelijk 6,1 (SD: 2,3) en 6, (SD: 2,1). Beschouwing In deze dubbelblinde, gerandomiseerde non-inferioritystudie was het gemiddelde aantal zelfgerapporteerde symptomatische urineweginfecties na 12 maanden 2,9 in de co-trimoxazol(ctx)-groep en 3,3 in de groep, een verschil van 13,8%. Dit verschil overschreed de non-inferiority-marge van 1%. Het percentage vrouwen met minimaal 1 symptomatische urineweginfectie na 12 maanden was lager in de groep die CTX-profylaxe had gebruikt dan in de groep. De mediane resistentie E. coli (%) resistentie E. coli (%) a AMOX AMOXI-CLAV TMP CTX GEN NOR CIP NIT CTX, isolaat uit feces b AMOX AMOXI-CLAV TMP CTX GEN NOR CIP NIT, isolaat uit feces resistentie E. coli (%) resistentie E. coli (%) c AMOX AMOXI-CLAV TMP CTX GEN NOR CIP NIT CTX, isolaat uit urine d AMOX AMOXI-CLAV TMP CTX GEN NOR CIP NIT, isolaat uit urine FIGUUR 4 Antibiotische resistentie van Escherichia coli-isolaten, gekweekt uit feces en urine van vrouwen met asymptomatische bacteriurie die profylactisch werden behandeld met co-trimoxazol (CTX) of per os. Weergegeven is het percentage feces- en urinemonsters met resistente bacteriën bij aanvang ( ), na 1 maand profylaxe ( ), na 12 maanden profylaxe ( ), 1 maand na staken van de profylaxe ( ) en 3 maanden na staken van de profylaxe ( ). Per tijdstip werden gemiddeld 78 fecesmonsters en 43 urinemonsters onderzocht. (AMOX = amoxicilline; AMOX-CLAV = amoxicilline-clavulaanzuur; TMP = trimethoprim; CTX = cotrimoxazol; GEN = gentamycine; NOR = norfloxacine; CIP = ciprofloxacine; NIT = nitrofurantoïne) NED TIJDSCHR GENEESKD. 213;157: A5674 7

8 Leerpunten Postmenopauzale vrouwen hebben minder vaginale, en daardoor een grotere kans op vaginale kolonisatie met Enterobacteriaceae en het optreden van urineweginfecties. Recidiverende urineweginfecties zijn te voorkomen door langdurig antibiotica in een lage dosering te gebruiken, maar dit leidt tot toename van resistente stammen. Er zijn aanwijzingen dat na orale toediening van Lactobacillus rhamnosus en L.reuteri het aantal in de vagina toeneemt en dat de kolonisatie met potentiële uropathogenen afneemt. In deze gerandomiseerde studie was inname van inferieur aan co-trimoxazol als profylaxe van recidiverende urineweginfecties bij postmenopauzalevrouwen, al was het verschil klein. Co-trimoxazol gaf binnen 1 maand een aanzienlijke toename van de resistentie van E. coli-isolaten uit urine en feces; bij profylaxe met was er geen toename van de resistentie. van L. rhamnosus GR-1 en L.reuteri B-54 bij premenopauzale vrouwen met recidiverende urineweginfecties deed het aantal infecties dalen van 6 naar 1,6 urineweginfecties per jaar. 16 In tegenstelling tot eerdere studies konden wij L. reuteri niet aantonen in de vaginale uitstrijkjes van de vrouwen uit de groep en was er geen verandering van de Nugent-score. 5,17-19 We kunnen alleen veronderstellen dat de hun beschermende invloed uitoefenen door hun effect op de potentieel pathogene microorganismen in de darmflora. In deze studie hebben we gekozen voor het aantal symptomatische urineweginfecties als belangrijkste uitkomstmaat. Niet alle vrouwen stuurden een urine-dipslide in bij symptomen van een urineweginfectie. Bij de vrouwen TABEL 3 Ongewenste effecten bij postmenopauzale vrouwen tijdens profylactische behandeling urineweginfecties met co-trimoxazol of ongewenst effect behandeling; n (%) tijd tot de eerste symptomatische urineweginfectie was 6 maanden in de CTX-groep, tegenover 3 maanden in de groep. Bij vrouwen met gecompliceerde urineweginfecties bleek CTX-profylaxe minder effectief dan profylaxe, mogelijk omdat de resistentie in deze patiëntengroep bij aanvang van deelname aan de studie al hoger was. CTX-profylaxe leidde tot een aanzienlijke toename van de resistentie tegen CTX, trimethoprim, amoxicilline en chinolonen, zowel bij E. coli-isolaten uit de feces en de urine van asymptomatische vrouwen als bij E. coliisolaten die een urineweginfectie veroorzaakten. In de 3 maanden na het stoppen van de CTX-profylaxe daalden de resistentiepercentages geleidelijk tot net boven de percentages bij aanvang van de studie. Conform onze resultaten werden in een eerdere studie na 2 weken behandeling met trimethoprim al hoge percentages (> 95%) gevonden van CTX-resistente micro-organismen in feces en in urine. 12 Een gelijktijdige toename van plasmide-gemedieerde amoxicillineresistentie is ook eerder beschreven. 13 Vaginale toediening van L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 bij premenopauzale vrouwen die antibiotisch behandeld waren voor een symptomatische urineweginfectie leidde in een eerdere studie tot een afname van de recidiefkans van 47 naar 21% in 6 maanden. 14 Ook intravaginale zetpillen met L. crispatus gaven bij premenopauzale vrouwen een vermindering van de recidiefkans na antibiotische behandeling van een symptomatische urineweginfectie. 15 Wekelijkse vaginale toediening CTX (n = 115) (n = 123) ongewenst effect enig ongewenst effect 66 (57,4) 72 (58,5) huiduitslag of urticaria 17 (14,8) 12 (9,8) misselijkheid, braken of diarree 18 (15,7) 26 (21,1) obstipatie 19 (16,5) 18 (14,6) vaginale klachten 19 (16,5) 12 (9,8) andere klacht 64 (55,7) 66 (53,7) ongewenst effect leidend tot uitval 6 (5,2) 15 (12,2) relatie interventie onwaarschijnlijk 3 (2,6) 4 (3,3) relatie interventie waarschijnlijk 3 (2,6) 11 (8,9) ernstig ongewenst effect enig ernstig ongewenst effect 17 (14,8) 14 (11,4) relatie met interventie waarschijnlijk systemische allergische reactie 1 (,9) - relatie met interventie onwaarschijnlijk ziekenhuisopname voor urineweginfectie 3 (2,4) ziekenhuisopname om andere reden orthopedische chirurgie 8 (7,) 3 (2,4) cardiale klachten 4 (3,3) diverse 1 (8,7) 7 (5,7) diagnose levensbedreigende ziekte 2 (1,7) 1 (,8) ernstig ongewenst effect leidend tot uitval 2 (1,7) 1 (,8) relatie met interventie onwaarschijnlijk 1 (,9) 1 (,8) relatie met interventie waarschijnlijk 1 (,9) CTX = co-trimoxazol 8 NED TIJDSCHR GENEESKD. 213;157: A5674

9 die een symptomatische urineweginfectie hadden én een urine-dipslide instuurden kon in 85% van de gevallen de urineweginfectie microbiologisch bevestigd worden. Dit is in overeenstemming met de literatuur. 2 Daarom nemen wij aan dat een symptomatische urineweginfectie een betrouwbare en klinisch relevante uitkomstmaat is. Bij vrouwen met gecompliceerde urineweginfecties, die hogere resistentiepercentages hadden bij aanvang van de studie, is profylaxe met mogelijk gunstiger dan CTX-profylaxe. De resultaten uit onze subgroepanalyse zullen bevestigd moeten worden in een nieuwe studie. Conclusie Bij postmenopauzale vrouwen met recidiverende urineweginfecties kon niet worden aangetoond dat profylaxe met orale capsules met L.rhamnosus GR-1 en L.reuteri RC-14 niet onderdoet voor CTX-profylaxe. Het verschil was echter gering. Het is een belangrijk gegeven dat profylaxe met niet het bekende nadeel van antibiotica-profylaxe toename van resistentie heeft. Onlangs werd dit voordeel benadrukt in de geactualiseerde richtlijn van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) voor de behandeling van urineweginfecties. 21 Het gebruik van CTX-profylaxe leidde tot een aanzienlijke toename van de antibioticaresistentie in de normale flora. Aangezien het gebruik van geen toename geeft van antibioticaresistentie, kan deze vorm van profylaxe gezien worden als een aanvaardbaar alternatief bij de preventie van urineweginfecties. Belangenconflict: formulieren met belangenverklaringen van de auteurs zijn beschikbaar bij dit artikel op (zoeken op A5674; klik op Belangenverstrengeling ). Financiële ondersteuning: dit onderzoek werd ondersteund door ZonMw, projectnummer: De placebocapsules (niet de capsules met ) werden geschonken door Chr. Hansen A/S uit Denemarken. Aanvaard op 2 december 212 De volgende Nederlandse ziekenhuizen namen deel aan deze studie (tussen haakjes de lokale studie-coördinatoren): Academisch Medisch Centrum in Amsterdam (S.E. de Rooij), Maastricht Universitair Medisch Centrum (J. Koeijers), Universitair Medisch Centrum in Utrecht (I.M. Hoepelman), Medisch Centrum Alkmaar (S.D. Bos), Onze Lieve Vrouwe Gasthuis in Amsterdam (G. van Andel), Sint Lucas Andreas Ziekenhuis in Amsterdam (E. van Haarst), Slotervaart Ziekenhuis in Amsterdam (J.P.C.M. van Campen), Scheper Ziekenhuis in Emmen (W. van der Hoek), Haga Ziekenhuis in Den Haag (F. Froehling), Orbis Medisch Centrum in Sittard (J.V. Zambon). Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 213;157:A5674 > Kijk ook op Literatuur 1 Van Geelen JM, van de Weijer PH, Arnolds HT. Urogenitale verschijnselen en hinder daarvan bij thuiswonende Nederlandse vrouwen van 5 tot 75 jaar. Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;14: Hooton TM. Recurrent urinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents. 21;17: Hoogkamp-Korstanje JA, Mouton JW, van der Bij AK, de Neeling AJ, Mevius DJ, Koene MG. Nethmap 212. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands. geraadpleegd op 9 december Pabich WL, Fihn SD, Stamm WE, Scholes D, Boyko EJ, Gupta K. Prevalence and determinants of vaginal flora alterations in postmenopausal women. J Infect Dis. 23;188: Reid G, Charbonneau D, Erb J, et al. Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women. FEMS Immunol Med Microbiol. 23;35: Neal DE Jr. Complicated urinary tract infections. Urol Clin North Am. 28;35: Liu YC, Huang WK, Huang TS, Kunin CM. Detection of antimicrobial activity in urine for epidemiologic studies of antibiotic use. J Clin Epidemiol. 1999;52: Haarman M, Knol J. Quantitative real-time PCR analysis of fecal Lactobacillus species in infants receiving a prebiotic infant formula. Appl Environ Microbiol. 26;72: Nugent RP, Krohn MA, Hillier SL. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. J Clin Microbiol. 1991;29: Little P, Turner S, Rumsby K, et al. Developing clinical rules to predict urinary tract infection in primary care settings: sensitivity and specificity of near patient tests (dipsticks) and clinical scores. Br J Gen Pract. 26;56: Soonawala D, Dekkers OM. Non-inferiority -studies: mogelijkheden en kanttekeningen. Ned Tijdschr Geneeskd. 212;156:A Murray BE, Rensimer ER, DuPont HL. Emergence of high-level trimethoprim resistance in fecal Escherichia coli during oral administration of trimethoprim or trimethoprim--sulfamethoxazole. N Engl J Med. 1982;36: Kahlmeter G, Menday P. Cross-resistance and associated resistance in 2478 Escherichia coli isolates from the Pan-European ECO.SENS Project surveying the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections. J Antimicrob Chemother. 23;52: NED TIJDSCHR GENEESKD. 213;157: A5674 9

10 14 Reid G, Bruce AW, Taylor M. Influence of three-day antimicrobial therapy and lactobacillus vaginal suppositories on recurrence of urinary tract infections. Clin Ther. 1992;14: Stapleton AE, Au-Yeung M, Hooton TM, et al. Randomized, placebocontrolled phase 2 trial of a Lactobacillus crispatus probiotic given intravaginally for prevention of recurrent urinary tract infection. Clin Infect Dis. 211;52: Reid G. BATM. Instillation of Lactobacillus and stimulation of indigenous organisms to prevent recurrence of urinary tract infections. Microecol Ther 1995; Morelli L, Zonenenschain D, Del Piano M, Cognein P. Utilization of the intestinal tract as a delivery system for urogenital probiotics. J Clin Gastroenterol. 24;38:S Reid G, Beuerman D, Heinemann C, Bruce AW. Probiotic Lactobacillus dose required to restore and maintain a normal vaginal flora. FEMS Immunol Med Microbiol. 21;32: Reid G, Bruce AW, Fraser N, Heinemann C, Owen J, Henning B. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Immunol Med Microbiol. 21;3: Bent S, Saint S. The optimal use of diagnostic testing in women with acute uncomplicated cystitis. Dis Mon. 23;49: Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 21 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 211;52:e NED TIJDSCHR GENEESKD. 213;157: A5674