Women with recurrent urinary tract infections: antibiotic resistance and non-antibiotic prophylaxis Beerepoot, M.A.J.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Women with recurrent urinary tract infections: antibiotic resistance and non-antibiotic prophylaxis Beerepoot, M.A.J. Link to publication Citation for published version (APA): Beerepoot, M. A. J. (2013). Women with recurrent urinary tract infections: antibiotic resistance and non-antibiotic prophylaxis General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 17 jan. 2017

2 Chapter 8 Nederlandse samenvatting Urineweginfecties (blaasontstekingen en in mindere mate nierbekkenontstekingen) zijn veel voorkomende infecties bij vrouwen. 1 Vrouwen met drie of meer van deze infecties per jaar kunnen dagelijks een lage dosis antibiotica slikken om nieuwe infecties te voorkomen. 2 Helaas blijken de bacteriën die deze infecties veroorzaken, zoals de meest voorkomende verwekker de Escherichia coli, 3 steeds vaker ongevoelig voor antibiotica. 4 Dit wordt antibioticaresistentie genoemd. Deze antibioticaresistentie maakt het nodig om te zoeken naar niet-antibiotische middelen die urineweginfecties kunnen voorkomen. Niet-antibiotische middelen om urineweginfecties te voorkomen In hoofdstuk 2 geven we een overzicht van studies naar de effectiviteit, verdraagbaarheid en veiligheid van niet-antibiotische middelen om steeds terugkerende urineweginfecties te voorkomen. In alle geincludeerde studies hebben de deelnemers geloot tussen enerzijds een behandeling met een nietantibiotisch middel, en anderzijds een behandeling met een placebo (middel zonder werkzame bestandsdelen) of geen behandeling. De studies waarin een deel geen behandeling kreeg waren open-label studies waarbij deelnemers en onderzoekers op de hoogte waren van het toegewezen middel, dit in tegenstelling tot de vaak betrouwbaardere blinde placebo-gecontroleerde studies. Om een zo betrouwbaar mogelijke schatting te krijgen van de effectiviteit van een bepaald middel hebben we de gegevens van de afzonderlijke studies naar een bepaald middel gecombineerd in de effectiviteitanalyse. Dit wordt een metaanalyse genoemd. Schattingen gebaseerd op studies met veel deelnemers en afzonderlijke studies die overeenkomstige resultaten laten zien geven een grotere mate van betrouwbaarheid. In zeven studies werd gebruikt gemaakt van een vaccin dat het afweermechanisme van het lichaam tegen blaasontstekingen moet activeren. De vaccins bevatten meerdere bacteriën die urineweginfecties kunnen veroorzaken en door warmte onschadelijk zijn gemaakt. In vier studies lootten in totaal 891 deelnemers voor het gebruik van een vaccin (OM-89) dat via de mond moest worden ingenomen of placebo. In de groep die het vaccin slikte was de kans op het krijgen van minimaal één urineweginfectie tijdens de studie 39% kleiner dan in de placebogroep. Het vaccin had weinig, en veelal lichte, bijwerkingen. In drie andere studies, met in totaal 220 vrouwen, werd gebruikt gemaakt van vaginale zetpillen (Urovac ) of een placebo. Vrouwen die het vaginale vaccin hadden ontvangen, hadden 19% minder kans op het krijgen van minimaal één urineweginfectie tijdens de studie. In twee andere studies werd gebruik gemaakt van vaginaal toegediende oestrogenen (vrouwelijke geslachtshormonen). Een middel dat in de praktijk al regelmatig wordt voorgeschreven aan vrouwen na de overgang met steeds terugkerende urineweginfecties. De afzonderlijke studies laten beiden een 122

3 Nederlandse samenvatting kleinere kans op het krijgen van minimaal één urineweginfectie zien, maar de uitkomsten verschillen onderling duidelijk. De gecombineerde analyse laat zien dat de kans op het krijgen van minimaal één urineweginfectie naar schatting 58% kleiner is met vaginale oestrogenen dan met placebo. In de groep die vaginale oestrogenen gebruikte trad bij 6 tot 20% vaginale irritatie op. Bij vrouwen van na de overgang die oestrogenen slikten was er geen lagere kans op de ontwikkeling van een urineweginfectie, bovendien is gebleken dat deze vorm van preventie geassocieerd is met een hogere kans op trombo-embolieën (bloedvatverstopping door bloedstolsel), borstkanker, beroerte en coronarialijden (vernauwing van de kransslagaders). In twee andere studies met cranberry s (veenbessen), met in totaal 250 vrouwen, bleek dat de kans op minimaal één urineweginfectie 47% kleiner was met het gebruik van cranberry producten dan met placebo of geen behandeling. In twee relatief kleine open-label studies was de kans op het krijgen van minimaal één urineweginfectie 47% kleiner met acupunctuur dan zonder behandeling. Ook het gebruik van bepaalde lactobacillen (melkzuurbacteriën), te weten vaginaal gebruik van Lactobacillus casei v rhamnosus en Lactobacillus rhamnosus GG-houdende drank, leidde niet tot een kleinere kans op het krijgen van een urineweginfectie. Concluderend, het bewijs voor de werkzaamheid van het vaccin OM- 89 is veelbelovend. De werkzaamheid van het vaginale vaccin Urovac, cranberry producten of acupunctuur moet bevestigd worden door grotere placebogecontroleerde studies. Om de voorschrijvend arts en de patiënt optimaal te informeren en tot een weloverwogen keuze te doen komen, is het belangrijk dat er grote studies worden opgezet en uitgevoerd waarin de middelen onderling met elkaar worden vergeleken. Antibiotica versus cranberry s Lange tijd heeft men gedacht dat het gunstige effect van cranberry s op het voorkomen van urineweginfecties werd veroorzaakt door aanzuring van de urine. Inmiddels toont onderzoek aan dat cranberry s de hechting van E. coli aan de blaaswand tegengaan. Het stofje proanthocyanidine in cranberry s lijkt hierbij een belangrijke rol te spelen. 5 Het remt de groei en daarmee de hechting van bepaalde uitsteeksels (P-fimbriae) van de E. coli bacterie aan cellen van de blaas, nieren en urinewegen. 6 Nog niet duidelijk is hoeveel proanthocyanidinen dagelijks moeten worden ingenomen om een optimale bescherming te bieden tegen urineweginfecties. Het meest effectief lijken cranberry producten in de preventie van urineweginfecties bij vrouwen voor de overgang met steeds terugkerende urineweginfecties. 7 In hoofdstuk 3 beschrijven wij de studie waarin wij tweemaal daags een capsules met 500 milligram cranberry extract vergelijken met eenmaal daags 480 milligram van het antibioticum cotrimoxazol. Door middel van loting kregen de deelnemers aan het onderzoek, vrouwen voor de overgang met minimaal drie urineweginfecties per jaar, één van beide middelen toegewezen. De vrouwen 123

4 Chapter 8 slikten het middel dagelijks gedurende een jaar, maar wisten niet welk middel zij slikten. Gedurende dat jaar en nog drie maanden daarna konden de vrouwen op de maandelijkse vragenlijsten onder andere aangeven hoe vaak zij symptomen van een urineweginfectie hadden gehad. Tevens stuurden zij maandelijks onder andere ontlasting in om na te gaan of hierin E. coli bacteriën werden aangetroffen en of deze bacteriën gevoelig dan wel resistent waren voor cotrimoxazol en enkele andere antibiotica. Uit de vragenlijsten bleek dat de vrouwen in de cranberrygroep gemiddeld 7.8 en in de antibioticagroep gemiddeld 6.5 symptomatische urineweginfecties hadden gehad in het jaar voor deelname. Na een jaar lang gebruik van de cranberry capsules was dit aantal gedaald tot gemiddeld 4.0 urineweginfecties per jaar en in de antibioticagroep tot gemiddeld 1.8 urineweginfecties per jaar. Vrouwen uit de cranberrygroep kregen gemiddeld na 4 maanden hun eerste urineweginfectie en vrouwen in de antibioticagroep na 8 maanden. Wat betreft de antibioticaresistentie, vlak voor start van de studie waren in de cranberrygroep 17 tot 21% en in de antibioticagroep 21 tot 28% van de E. coli bacteriën uit de ontlasting resistent voor cotrimoxazol, trimethoprim en/of amoxicilline. Na een maand gebruik van de cranberrycapsules was de resistentie voor deze antibiotica maximaal 29%, terwijl de resistentie voor deze antibiotica in de antibioticagroep inmiddels was opgelopen naar percentages variërend van 73 tot 86%. Kortom, cotrimoxazol is effectiever dan de cranberry s in het voorkomen van urineweginfecties. Echter, het gebruik van cotrimoxazol draagt in sterke mate bij aan de ontwikkeling van antibioticaresistentie, niet alleen voor het middel cotrimoxazol zelf, maar ook voor trimethoprim en amoxicilline. Daarom blijft het een afweging welk middel gekozen moet worden in het voorkomen van terugkerende urineweginfecties. Antibiotica versus lactobacillen Veelbelovend om urineweginfecties te voorkomen zijn de lactobacillen, ook wel melkzuurbacteriën genoemd. Goedaardige bacteriën die van nature onder andere in de vagina van de vrouw aanwezig zijn. 8 Een tekort van deze bacteriën in de vagina, vaak gezien bij vrouwen na de overgang, is geassocieerd met een verhoogde kans op urineweginfecties. 9 De aanwezigheid van lactobacillen in de vagina zou het bacteriën uit de darm, die een urineweginfectie kunnen veroorzaken, moeilijker maken om zich van de darm, via de vagina, te verplaatsen naar de urinewegen. 10 Hoewel de exacte werking van lactobacillen niet precies duidelijk is zouden de lactobacillen mogelijkerwijs bij kunnen dragen aan het verminderen van de ziekmakende eigenschappen van deze darmbacteriën. Ook zouden zij de weerstand van de vrouw tegen infecties met deze bacteriën kunnen vergroten. Zeer waarschijnlijk verschilt de werking van de verschillende stammen lactobacillen per stam. In een eerder onderzoek is aangetoond dat na inname van capsules met Lactobacillus rhamnosus GR-1 en Lactobacillus reuteri RC-14 via de mond, deze lactobacillen in de vagina teruggevonden konden worden

5 Nederlandse samenvatting In hoofdstuk 4 beschrijven wij de studie waarin wij de werking van tweemaal daags een capsule met Lactobacillus rhamnosus GR-1 en Lactobacillus reuteri RC-14 vergelijken met eenmaal daags 480 milligram van het antibioticum cotrimoxazol. Door middel van loting kregen de deelnemers aan het onderzoek, vrouwen na de overgang met minimaal drie urineweginfecties per jaar, één van beide middelen toegewezen. De vrouwen slikten het middel dagelijks gedurende een jaar, maar wisten niet welk middel zij slikten. Gedurende dat jaar en nog drie maanden daarna konden de vrouwen op de maandelijkse vragenlijsten onder andere aangeven hoe vaak zij symptomen van een urineweginfectie hadden gehad. Tevens stuurden zij maandelijks onder andere ontlasting in om na te gaan of hierin E. coli bacteriën werden aangetroffen en of deze bacteriën gevoelig dan wel resistent waren voor cotrimoxazol en enkele andere antibiotica. Uit de vragenlijsten bleek dat de vrouwen in de lactobacillengroep gemiddeld 6.8 en in de antibioticagroep gemiddeld 7.0 symptomatische urineweginfecties hadden gehad in het jaar voor deelname. Na een jaar lang gebruik van de lactobacillen capsules was dit aantal 3.1 vergeleken met 2.8 na een jaar antibiotica. Vrouwen uit de lactobacillengroep kregen na gemiddeld 3 maanden een eerste urineweginfectie, vergeleken met na 6 maanden in de antibioticagroep. Wat betreft de antibioticaresistentie, vlak voor start van de studie waren in de lactobacillen- en antibioticagroep ongeveer 20 tot 40 % van de E. coli bacteriën uit de ontlasting resistent tegen cotrimoxazol, trimethoprim en amoxicilline. Na een maand gebruik van de lactobacillen capsules was de resistentie voor deze antibiotica nog ongeveer hetzelfde, terwijl de resistentie voor deze antibiotica in de antibioticagroep inmiddels was opgelopen tot 80-95%. Kortom, cotrimoxazol is iets effectiever dan de lactobacillen in het voorkomen van urineweginfecties. Echter, het gebruik van cotrimoxazol draagt in sterke mate bij aan de ontwikkeling van antibioticaresistentie. Gezien dit laatste, en de voorkeur voor een natuurlijke aanpak van urineweginfecties die bij veel patiënten hebben, kunnen de capsule met Lactobacillus rhamnosus GR-1 en Lactobacillus reuteri RC-14 voor een bepaalde groep een aanvaardbaar alternatief zijn Factoren bijdragend aan antibioticaresistentie In hoofdstuk 5 onderzochten wij de bijdrage van antibioticagebruik en patiëntgerelateerde factoren op de antibioticaresistentie van de E. coli bacteriën geïsoleerd uit de urine en ontlasting van de vrouwen die meededen aan de studies zoals beschreven in hoofdstuk 3 en 4. In deze studies moesten de vrouwen vlak voordat zij begonnen met de studiemedicatie, op het moment dat zij klachtenvrij waren, urine en ontlasting inzamelen en naar ons toesturen. Op datzelfde tijdstip vulden zij ook een vragenlijst in met vragen over onder andere hun leeftijd, het aantal urineweginfecties in het afgelopen jaar en het antibioticagebruik in de afgelopen 3 maanden. Wij isoleerden 146 E. coli stammen uit de urine en 336 E. coli stammen uit de ontlasting. In deze stammen bepaalden wij de resistentie tegen antibiotica. Uit onze analyse bleek dat het gebruik van het antibioticum cotrimoxazol (= trimethoprim 125

6 Chapter 8 met sulfamethoxazol) in de afgelopen 3 maanden geassocieerd was met de aanwezigheid van bacteriën in de urine resistent tegen het middel zelf en trimethoprim, maar ook tegen de antibiotica amoxicilline en amoxicillineclavulaanzuur. Daarnaast werden in de ontlasting bacteriën gevonden die resistent waren tegen trimethoprim. Het aantal urineweginfecties in het voorgaande jaar was geassocieerd met de aanwezigheid van bacteriën in de urine resistent tegen cotrimoxazol, trimethoprim en amoxicilline-clavulaanzuur. Met het toenemen van de leeftijd was er een grotere kans op bacteriën in de ontlasting resistent tegen amoxicilline, norfloxacine en ciprofloxacine. Concluderend, recent antibioticagebruik en het aantal urineweginfecties in het afgelopen jaar zijn onafhankelijk van elkaar de belangrijkste factoren die geassocieerd zijn met resistente bacteriën in de urine. Leeftijd was het sterkst geassocieerd met resistente bacteriën in de ontlasting. Deze associaties kunnen het beste verklaard worden door achtereenvolgens recent en levenslang cumulatief gebruik van antibiotica.. De voorspellende waarde van asymptomatische bacteriurie Asymptomatische bacteriurie is het hebben van bacteriën in de urine, die normaliter steriel hoort te zijn, zonder dat de persoon in kwestie hier last van ondervindt. In hoofdstuk 6 onderzochten wij of asymptomatische bacteriurie een voorspeller is voor het krijgen van een symptomatische urineweginfectie. Tevens onderzochten wij in 50 asymptomatische E. coli bacteriën of de antibioticagevoeligheid voorspellend is voor de antibioticagevoeligheid van de E. coli bacterie die in de daaropvolgende maand een symptomatische urineweginfectie veroorzaakt. Om deze vragen te beantwoorden gebruikten wij gegevens verkregen tijdens de studies die staan beschreven in hoofdstuk 3 en 4. Vrouwen met en zonder asymptomatische bacteriurie bij aanvang van de studie hadden evenveel kans op het krijgen van een symptomatische urineweginfectie tijdens de 15 maanden durende studie. Als de asymptomatische E. coli bacterie gevoelig was voor alle antibiotica, dan was er een kans van ten minste 90% dat ook de E. coli bacterie die de daaropvolgende symptomatische urineweginfectie veroorzaakte gevoelig was voor alle antibiotica. Andersom, als de asymptomatische E. coli bacterie resistent was tegen een bepaald type antibioticum, dan was er een kans van ten minste 76% dat ook de E. coli bacterie die de daaropvolgende symptomatische urineweginfectie veroorzaakte resistent was tegen dit type antibioticum. Een uitzondering was er in het geval van het antibioticum amoxicilline-clavulaanzuur: Van alle resistente asymptomatische bacteriën werd slechts 34% gevolgd door een symptomatische urineweginfectie met een resistente E. coli bacterie. Wij concluderen dat, in vrouwen met steeds terugkerende urineweginfecties, die weliswaar in studieverband middelen slikken om urineweginfecties te voorkomen, de aanwezigheid van asymptomatische bacteriurie niet voorspellend is voor het krijgen van een symptomatische urineweginfectie. Wel kan de antibioticagevoeligheid van asymptomatische E. coli bacteriën uit 126

7 Nederlandse samenvatting de urine gebruikt worden bij de antibioticumkeuze indien een symptomatische urineweginfectie optreedt in de daaropvolgende maand. Kennis van urineweginfecties In hoofdstuk 7 onderzochten wij de kennis van vrouwen met steeds terugkerende urineweginfecties over hun eigen ziektebeeld. Dit deden wij door een kennisvragenlijst te sturen aan de deelneemsters van de studies die staan beschreven in hoofdstuk 3 en 4. Wij ondervroegen hen over de oorzaak van urineweginfecties, de anatomie van het vrouwelijke bekken, maatregelen ter preventie, antibioticagebruik en resistentie. In totaal beantwoordden 246 vrouwen de kennisvragenlijst. Ongeveer driekwart van de vrouwen wist dat de meeste urineweginfecties worden veroorzaakt door darmbacteriën. Ook wisten de meeste vrouwen wat antibioticumresistentie is en dat het belangrijk is om onnodig antibioticagebruik te voorkomen om antibioticumresistentie te beperken. Ten onrechte veronderstelde ongeveer een derde van de vrouwen dat je resistente bacteriën nooit meer kwijtraakt en dat antibiotica naast bacteriën ook virussen doden. Een andere onjuiste veronderstelling, die leeft bij maar liefst 40% van de vrouwen, is dat urineweginfecties worden veroorzaakt door een gebrek aan hygiëne. Lager opgeleide vrouwen gaven vaker foute antwoorden dan hoger opgeleide vrouwen. Deze studie toonde aan dat er bij vrouwen met steeds terugkerende urineweginfecties hiaten in de kennis over hun ziekte aanwezig zijn en dat deze vaker voorkomen bij lager opgeleide vrouwen. Begrijpen wat vrouwen met steeds terugkerende urineweginfecties weten, kan zorgverleners helpen deze vrouwen informatie op maat te geven. Gevolgen voor verder onderzoek en de dagelijkse praktijk In hoofdstuk 8 worden alle eerdere hoofdstukken samengevat en bediscussieerd. Een aantal van deze discussiepunten zijn reeds aan bod gekomen. Nu rest ons nog te vertellen wat wij geleerd hebben tijdens de uitvoering van het onderzoek en welke gevolgen dit heeft voor verder onderzoek en de dagelijkse praktijk. Tijdens de uitvoering van onze studies, zoals beschreven in hoofdstuk 3 en 4, leerden wij dat veel vrouwen een duidelijke behandelvoorkeur hebben. Velen hadden een voorkeur voor een niet-antibiotisch middel om urineweginfectie te voorkomen en waren bang voor de ontwikkeling van resistentie tijdens het gebruik van antibiotica. Daarnaast was de belasting van de studie voor velen ook een reden om niet te gaan meedoen aan onze studie. Deze twee factoren maakten dat wij in totaal 1701 vrouwen moesten screenen om te komen tot 473 deelnemers. Ook bleek tijdens de studie dat het voor veel vrouwen belastend was om dagelijks studiemedicatie te slikken en maandelijks vragenlijsten in te vullen en deze samen met monsters van ontlasting en urine in te sturen. Uit onze resultaten werd bovendien duidelijk dat de mate van antibioticaresistentie tussen maand 1 127

8 Chapter 8 en maand 12 van de studie niet veranderde. Achteraf gezien had dus het aantal in te sturen monsters beperkt kunnen blijven tot de eerste maand en de tijdstippen na het stoppen van de studiemedicatie. Ook merkten wij dat veel vrouwen bij het krijgen van een symptomatische urineweginfectie niet altijd een urinekweek instuurden. In de kweken van de vrouwen die dit wel deden, kon in 85 tot 88% van de gevallen de urineweginfectie microbiologisch bevestigd worden. Dit geeft aan dat bij vrouwen met steeds terugkerende urineweginfecties het hebben van klachten passend bij een urineweginfectie, ook zonder de bevestiging met een positieve kweek, een betrouwbare uitkomst is. Gevolgen voor onderzoek Van veel niet-antibiotische middelen is de precieze werking en/of de optimale dosering om urineweginfecties te voorkomen onbekend. Dat geldt zeker ook voor de cranberry s. Meer onderzoek naar cranberry producten is alleen gerechtvaardigd indien tabletten of capsules gestandaardiseerd op proanthocyanidinen worden gebruikt. Dit om inzicht te krijgen in de optimale dosering. 7 Toekomstige studies naar middelen om urineweginfecties te voorkomen moeten uitgevoerd worden bij vrouwen met steeds terugkerende urineweginfecties. In deze studies moeten de niet-antibiotische middelen vergeleken worden met elkaar en/of met het dagelijks slikken van een lage dosis antibiotica (een onderhoudsantibioticum), hetgeen heden nog altijd de standaardbehandeling is bij deze groep vrouwen. Indien wordt vergeleken met de standaardbehandeling, met de verwachting dat de effectiviteit van het niet-antibiotische middel niet groter zal zijn maar dat er wellicht andere gezondheidswinst behaald kan worden (zoals minder resistentieontwikkeling) moet ook de statistische analyse gericht zijn op het aantonen van gelijkwaardigheid. Volgens deze studieopzet ( noninferiority design ) mogen de uitkomsten van de vergelijking ongunstiger zijn bij het niet-antibiotische middel, maar niet meer dan een van tevoren aangegeven grens (de non-inferiority margin ). Een gouden standaard voor de grootte van deze grens is er niet. Wat immers een acceptabele grens is kan wisselen voor patiënten, artsen, onderzoekers, subsidiegevers en toezichthouders. 12 Een analyse voorafgaand aan de studie naar voor- en nadelen van niet-antibiotische middelen, waarin de meningen van alle betrokken partijen worden meegenomen, zal meer inzicht geven in een voor alle partijen acceptabele grens. Aangezien urineweginfecties vaak in clusters voorkomen, dient de behandeling en de observatieperiode in toekomstige studies ten minste een jaar te bedragen. Om voortijdige uitval te voorkomen moet de belasting voor de patiënt teruggebracht worden tot het minimum. In plaats van de maandelijkse vragenlijsten kan patiënten worden gevraagd om een (elektronisch) patiëntendagboek bij te houden en alleen urinemonsters te verzamelen bij symptomen die wijzen op een urineweginfectie. Ook het maandelijkse opvangen van urine en ontlasting is overbodig gebleken, omdat de mate van antibioticaresistentie al na 1 maand antibioticagebruik niet meer veranderde totdat de antibiotica, meestal na 12 maanden, gestopt werd. 128

9 Nederlandse samenvatting In toekomstige studies is het verder belangrijk dat op zijn minst naar de volgende uitkomsten gekeken wordt: het aantal symptomatische urineweginfecties, bijwerkingen en de kosten-effectiviteit. Om gemakkelijk vergelijkingen te kunnen maken tussen studies, is het noodzakelijk dat toekomstige studies dezelfde uitkomstmaten en definities gebruiken. Gevolgen voor de dagelijkse praktijk In het licht van de toenemende antibioticaresistentie durven wij te stellen dat ondanks de lagere effectiviteit sommige niet-antibiotische middelen beschouwd kunnen worden als nuttig alternatief voor of als aanvulling op de standaardbehandeling met een onderhoudsantibioticum. Meest onderzocht zijn de cranberry s en het meest belovend zijn het vaccin OM-89 en de capsules met L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14. Het bewijs voor andere niet-antibiotische middelen is gebaseerd op slechts een paar kleine studies. Vrouwen met steeds terugkerende urineweginfecties moeten samen met hun behandelend arts de voor- en nadelen van een onderhoudsantibioticum en van de niet-antibiotische middelen tegen elkaar afwegen om zo tot een weloverwogen keuze te komen. 129

10 Chapter 8 Literatuur (1) Griebling TL. Urologic diseases in america project: trends in resource use for urinary tract infections in men. J UROL 2005;173: (2) Nosseir SB, Lind LR, Winkler HA. Recurrent uncomplicated urinary tract infections in women: a review. J Womens Health (Larchmt ) 2012;21: (3) Mandell GL, Bennet JE, Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. New York: Churchill Livingstone, (4) Gupta K, Scholes D, Stamm WE. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women. JAMA 1999;281: (5) Raz R, Chazan B, Dan M. Cranberry juice and urinary tract infection. Clin Infect Dis 2004;38: (6) Ahuja S, Kaack B, Roberts J. Loss of fimbrial adhesion with the addition of Vaccinum macrocarpon to the growth medium of P-fimbriated Escherichia coli. J Urol 1998;159: (7) Jepson RG, Williams G, Craig JC. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD (8) Stapleton A. Novel approaches to prevention of urinary tract infections. Infect Dis Clin North Am 2003;17: (9) Reid G, Burton J, Devillard E. The rationale for probiotics in female urogenital healthcare. MedGenMed 2004;6:49. (10) Reid G, Jass J, Sebulsky MT, McCormick JK. Potential uses of probiotics in clinical practice. Clin Microbiol Rev 2003;16: (11) Reid G, Charbonneau D, Erb J et al. Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;35: (12) Kaul S, Diamond GA, Weintraub WS. Trials and tribulations of non-inferiority: the ximelagatran experience. J Am Coll Cardiol 2005;46: