Intramyocardiale injectie van autologe stamcellen bij een 74-jarige man met onbehandelbare angina pectoris en bewezen myocardischemie

Transcriptie

1 casuïstische mededelingen Intramyocardiale injectie van autologe stamcellen bij een 74-jarige man met onbehandelbare angina pectoris en bewezen myocardischemie S.L.M.A.Beeres, J.J.Bax, M.P.M.Stokkel, W.E.Fibbe, E.E.van der Wall, M.J.Schalij en D.E.Atsma Zie ook het artikel op bl Een 74-jarige man met angina pectoris en bewezen myocardischemie was onvoldoende gebaat bij optimale medicamenteuze therapie, terwijl coronaire revascularisatie onmogelijk bleek. Om de doorbloeding te verbeteren werden lichaamseigen stamcellen in het ischemische myocardweefsel geïnjecteerd. In de maanden die volgden op de stamcelbehandeling daalde de frequentie van angineuze aanvallen en verbeterden de doorstroming en functie van het hart. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in Nederland. 1 Wanneer de absolute sterfte wordt uitgesplitst naar ziektecategorie overlijdt het merendeel van de patiënten aan ischemische hartziekten. 1 Ischemische hartziekten zijn het gevolg van obstructief coronairvaatlijden met duidelijke hemodynamische consequenties, dat zich klinisch meestal manifesteert als angina pectoris, hartfalen of een myocardinfarct. De therapeutische mogelijkheden voor ischemische hartziekten omvatten medicamenteuze behandeling, percutane coronaire interventie (PCI) en coronaire bypassoperatie (CABG). Vanwege het progressieve karakter van coronaire atherosclerose is er een toenemend aantal patiënten bij wie, ondanks optimale medicamenteuze behandeling en meerdere coronaire revascularisatieprocedures, myocardiale ischemie persisteert. Indien bij deze patiënten hernieuwde revascularisatie niet mogelijk is vanwege technische redenen, bijvoorbeeld microvasculair lijden, of medische redenen, zoals comorbiditeit, zijn er geen additionele effectieve therapeutische mogelijkheden meer. Deze patiënten hebben vaak invaliderende angineuze klachten of een afgenomen cardiale functie. In experimenteel onderzoek is aangetoond dat het toedienen van stamcellen in ischemisch hartspierweefsel de doorstroming en functie van het hart kan verbeteren. 2-4 Bij patiënten met chronische ischemie zou deze behandeling kunnen leiden tot afname van angineuze klachten en verbetering van de cardiale functie. In 3 onderzoeken bij patiënten met chronische ischemische hartziekte bleek het injecteren van lichaamseigen stamcellen veilig te zijn (tabel). 5-7 Leids Universitair Medisch Centrum, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden. Afd. Hartziekten, C5-P: mw.s.l.m.a.beeres, assistent-geneeskundige; hr.prof.dr.j.j.bax, hr.prof.dr.e.e.van der Wall, hr.prof.dr.m.j.schalij en hr.dr.d.e.atsma, cardiologen. Afd. Nucleaire Geneeskunde: hr.dr.m.p.m.stokkel, nucleair geneeskundige. Afd. Hematologie: hr.prof.dr.w.e.fibbe, hematoloog. Correspondentieadres: hr.prof.dr.j.j.bax (j.j.bax@lumc.nl). Tevens werd een afname van angineuze klachten beschreven. In dit artikel beschrijven wij de ziektegeschiedenis van een patiënt met therapieresistente angina pectoris en chronische ischemie bij wie autologe stamcellen intramyocardiaal werden geïnjecteerd. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 74-jarige man, kwam voor controle op de polikliniek Hartziekten wegens chronische angina pectoris. Zijn cardiale voorgeschiedenis vermeldde een voorwandmyocardinfarct, 3 CABG-operaties en 2 PCI-procedures. Het laatste jaar was er een duidelijk toegenomen frequentie van angina pectoris. Ondanks optimale medicamenteuze behandeling met behulp van kort- en langwerkende nitraten, β-adrenerge antagonisten, calciumantagonisten en angiotensineconverterend-enzym(ace)-remmers had patiënt dagelijks angina pectoris bij geringe inspanning en ook in rust: zijn toestand kwam overeen met klasse IV volgens de score van de Canadian Cardiovascular Society (CCS). Een inspanningstest toonde een fysieke validiteit van 61% van de voorspelde waarde. Bij het staken van de inspanningstest trad angina pectoris op, vergezeld van significante ST-segmentdepressies op het ecg. Myocardscintigrafie door middel van gated single photon emission computed tomography (SPECT) met technetium 99m tetrofosmine toonde ischemie in het anteroseptale en inferoseptale gebied (figuur 1a). De linker kamer was niet verwijd en had een einddiastolisch volume van 102 ml; de linkerventrikelejectiefractie bedroeg 44%. Er waren geen mogelijkheden voor PCI en, gelet op het sterk verhoogde risico van een 4e CABGoperatie, werd gekozen voor intramyocardiale injectie van lichaamseigen stamcellen. Voorafgaand aan de stamcelbehandeling werd zowel toestemming van een medisch-ethische commissie als informed consent van de patiënt verkregen. Op de ochtend van de stamcelbehandeling werd onder lokale verdoving 1523

2 Gepubliceerde studies over stamcelbehandeling bij patiënten met chronische ischemische hartziekte 1e auteur inclusiecriteria aantal follow-up bijwerkingen beoordeling resultaten patiënten (in maanden) met Perin 5 hartfalen, myocardischemie, 11 behandeld; 12 geen SPECT inspanningsvermogen linkerventrikelejectiefractie < 40% 9 controle- myocardischemie personen Fuchs 6 angina pectoris, myocardischemie 10 3 geen SPECT angineuze klachten myocardischemie Tse 7 angina pectoris, myocardischemie 8 3 geen MRI angineuze klachten myocardischemie wandbeweging SPECT = single photon emission computed tomography. a gebied met ischemie antero- en inferoseptaal (geen traceropname) b verbeterde perfusievermindering van ischemie in het voorwand laterale wand meeste traceropname figuur 1. Scintigrammen van het myocard van de linker ventrikel, gemaakt met behulp van gated single photon emission computed tomography (SPECT) met technetium 99m tetrofosmine; korte-asreconstructies na inspanning (boven) en in rust (onder): (a) scintigrafie vóór celtherapie toont ischemie anteroseptaal en inferoseptaal; (b) scintigrafie 3 maanden na stamcelinjecties toont een vermindering van de ischemie in het. 1524

3 a b gezicht met kijkrichting gebied met verminderde wandbeweging voorwand apex apex injectiepunten Stamcellen zijn ongedifferentieerde cellen die onbeperkt kunnen delen en zich kunnen differentiëren tot verschillende weefselspecifieke cellen. De afgelopen jaren is het injecteren van volwassen lichaamseigen stamcellen in de hartspier geopperd als een nieuwe behandelmogelijkheid voor patiënten met ischemische hartziekten. 8 Deze nieuwe therapievorm beoogt zowel de doorstroming als de functie van het myocard te verbeteren. De resultaten van experimenteel onderzoek wijzen op een gunstig effect van stamcelbehanfiguur 2. Driedimensionale elektromechanische kaarten van de linker kamer van patiënt A, in rechts-anterieure oblique projectie (zie ter oriëntatie de gezichtjes ), waardoor een aanzicht van het ontstaat: de afbeeldingen vormen een kleurgecodeerde reconstructie van de door een katheter geregistreerde elektrische activiteit (a) en van de lineaire lokale verkorting (b): (a) de voltagekaart toont normale voltages in het septale gebied; (b) bij weergave van de lineaire lokale verkorting is er in dit gebied een verminderde wandbeweging; de injectieplaatsen van de stamcellen zijn donkerrood gemarkeerd. 80 ml beenmerg afgenomen uit de bekkenkam, waarna de mononucleaire-celfractie door middel van ficollscheiding werd geïsoleerd. Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd van de beenmergpunctie. Tijdens hartkatheterisatie werd met behulp van een stuurbare katheter een driedimensionale elektromechanische kaart van de linker kamer vervaardigd (NOGA, Biosense-Webster, Waterloo, België). Met deze techniek wordt zowel de elektrische als de mechanische activiteit van het myocard in kaart gebracht. Hoewel de kaart in het septale gebied normale elektrische activiteit toonde, bleek de lokale beweeglijkheid verminderd overeenkomend met chronische ischemie (figuur 2). Vervolgens werden op 12 plaatsen in het mononucleaire beenmergcellen geïnjecteerd, in totaal 100 miljoen. Tijdens en na de injectieprocedure deden zich geen complicaties voor en patiënt werd 3 dagen na de behandeling uit het ziekenhuis ontslagen. Herhaalde 24-uurs-holterregistraties in de maanden na behandeling toonden geen aritmieën. In de maanden volgend op de stamcelinjecties nam zowel de aanvalsfrequentie van de angina pectoris af als het gebruik van kortwerkende nitraten (figuur 3). Tijdens een inspanningstest 3 maanden na injectie was de validiteit verbeterd van 61 naar 72%. Gated SPECT toonde een verbeterde linkerventrikelejectiefractie (49%) en een afname van de ischemie (zie figuur 1b). Bij het recentste vervolgbezoek, meer dan 6 maanden na de stamcelbehandeling, toonde patiënt alleen angineuze klachten tijdens zware inspanning, waardoor zijn toestand overeenkwam met CCS klasse II. beschouwing 1525

4 frequentie 1,5 1,0 0,5 0, maanden na behandeling figuur 3. Registratie door patiënt A van de aanvalsfrequentie (gemiddeld per dag) van angina pectoris ( ) en het gebruik van kortwerkende nitraten ( ) gedurende circa 6 maanden na transplantatie van stamcellen. deling op zowel de doorstroming als de functie van het ischemisch myocard. 2-4 Deze effecten lijken te berusten op een samenspel van factoren, zoals: (a) differentiatie van stamcellen in hartspiercellen, endotheelcellen of gladde spiercellen; 3 9 en (b) vaatnieuwvorming door secretie van angiogene cytokinen door de stamcellen De meeste fundamentele onderzoeken maakten gebruik van een proefdiermodel, waarbij stamcellen kort (< 1 maand) na een experimenteel geïnduceerd myocardinfarct werden geïnjecteerd Ook de patiëntonderzoeken zijn met name gericht op stamcelbehandeling na een myocardinfarct met als doel verbetering van de cardiale functie. In een gerandomiseerd onderzoek werden 30 infarctpatiënten, na behandeling met intracoronaire beenmergcel infusie, vergeleken met een controlegroep van 30 infarctpatiënten zonder deze behandeling. 11 Hoewel de infarctgrootte niet verschilde tussen beide groepen, was de linkerventrikelfunctie na de behandeling beter in de behandelde groep dan in de controlegroep. Een ander gerandomiseerd onderzoek vergeleek het effect van intracoronaire toediening van opgekweekte lichaamseigen mesenchymale stamcellen met placebo bij 69 patiënten na een myocardinfarct. 12 Na 3 maanden vervolgonderzoek was in de stamcelgroep het infarctgebied afgenomen en de linkerventrikelfunctie verbeterd. Soortgelijke bevindingen werden gerapporteerd in 2 onderzoeken met respectievelijk 59 en 20 patiënten die behandeld werden met stamcellen kort na een myocardinfarct In geen van de onderzoeken werden bijwerkingen waargenomen. Behandelresultaten van stamceltherapie bij patiënten met chronisch coronarialijden zijn schaars: slechts 3 onderzoeken evalueerden de veiligheid van intramyocardiale injectie van mononucleaire beenmergcellen bij patiënten met chronische ischemie (zie de tabel). Het eerste onderzoek betrof 11 patiënten met hartfalen en 9 controlepatiënten; 12 maanden na stamceltherapie werd een verbetering in inspanningstolerantie en een toegenomen doorstroming van de hartspier vastgesteld. 5 Verbetering van de linkerventrikelfunctie werd niet aangetoond. De 2 andere onderzoeken bij in totaal 18 patiënten bevestigden de veiligheid van stamceltherapie bij patiënten met onbehandelbare angina pectoris. 6 7 Ook in de door ons gepresenteerde ziektegeschiedenis werd een patiënt met angina pectoris en ischemie zonder problemen geïnjecteerd met lichaamseigen mononucleaire beenmergcellen. Terwijl op basis van het natuurlijke beloop geen regressie van coronairvaatlijden zou worden verwacht, werd na stamceltherapie een verbetering in myocardiale perfusie en functie aangetoond, die gepaard ging met een verbeterde inspanningstolerantie. conclusie De beschreven casus illustreert de mogelijkheid van stamceltherapie bij patiënten met onbehandelbare angina pectoris en bewezen ischemie. Deze nieuwe behandeling, die beoogt de doorbloeding van ischemisch myocardweefsel te verbeteren, kan leiden tot een vermindering van anginapectorisaanvallen en een verbetering van de linkerventrikelfunctie. Gelet op de veelbelovende resultaten en de afwezigheid van complicaties lijkt verder onderzoek naar de effectiviteit van deze nieuwe therapievorm gerechtvaardigd. Momenteel wordt in Nederland in multicentrisch verband een dergelijk onderzoek verricht naar de klinische effectiviteit van celtherapie na een myocardinfarct, het zogenaamde Hebe-onderzoek. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard 23 december 2005 Literatuur 1 Koek HL, Leest LATM van, Verschuren WMM, Bots ML. Hart- en vaatziekten in Nederland, cijfers over leefstijl- en risicofactoren, ziekte en sterfte. Den Haag: Nederlandse Hartstichting; Fuchs S, Baffour R, Zhou YF, Shou M, Pierre A, Tio FO, et al. Transendocardial delivery of autologous bone marrow enhances collateral perfusion and regional function in pigs with chronic experimental myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol. 2001;37: Silva GV, Litovsky S, Assad JAR, Sousa AL, Martin BJ, Vela D, et al. Mesenchymal stem cells differentiate into an endothelial phenotype, enhance vascular density, and improve heart function in a canine chronic ischemia model. Circulation. 2005;111:

5 4 Tomita S, Li RK, Weisel D, Mickle DA, Kim EJ, Sakai T, et al. Autologous transplantation of bone marrow cells improves damaged heart function. Circulation. 1999;100 Suppl 2:II Perin EC, Dohmann HFR, Borojevic R, Silva SA, Sousa ALS, Silva GV, et al. Improved exercise capacity and ischemia 6 and 12 months after transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells for ischemic cardiomyopathy. Circulation. 2004;110(11 Suppl 1): II Fuchs S, Satler LF, Kornowski R, Okubagzi P, Weisz G, Baffour R, et al. Catheter-based autologous bone marrow myocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease: a feasibil ity study. J Am Coll Cardiol. 2003;41: Tse HF, Kwong YL, Chan JKF, Lo G, Ho CL, Lau CP. Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet. 2003;361: Fijnvandraat AC, Moorman AFM. Stamcellen: biologie en mogelijke toepassing bij het hartinfarct. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148: Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Jakoniuk I, Anderson SM, Li B, et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature. 2001; 410: Liu YH, Guo J, Zhang P, Zhang S, Chen P, Ma K, et al. Bone marrow mononuclear cell transplantation into heart elevates the expression of angiogenic factors. Microvasc Res. 2004;68: Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, Ringes-Lichtenberg S, Lippolt P, Breidenbach C, et al. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. Lancet. 2004;364: Chen SL, Fang WW, Ye F, Liu YH, Qian J, Shan SJ, et al. Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2004;94: Schächinger V, Assmus B, Britten MB, Honold J, Lehmann R, Teupe C, et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration en hancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI Trial. J Am Coll Cardiol. 2004;44: Strauer BE, Brehm M, Zeus T, Kostering M, Hernandez A, Sorg RV, et al. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circulation. 2002;106: Abstract Intramyocardial injection of autologous bone-marrow stem cells in a 74-year-old man with untreatable angina pectoris and demonstrated myocardial ischaemia. For a 74-year-old man with angina pectoris and demonstrated myocardial ischaemia, optimal medical treatment was insufficient. He was ineligible for coronary revascularization. To improve myocardial perfusion, autologous bone-marrow stem cells were injected into the ischaemic myocardium. During the months following the injection, the frequency of angina attacks decreased and myocardial perfusion and cardiac function improved. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: