Stamceltherapie bij chronisch hartfalen: wat is de evidentie?

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Stamceltherapie bij chronisch hartfalen: wat is de evidentie? Gilles CLAEYS Promotor: Prof. Dr. Johan De Sutter Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Voorwoord Deze thesis begon 2 jaar geleden bij het kiezen van een onderwerp. Dit onderzoek stond bovenaan in mijn top drie en ik ben blij dat ik het tot een goed einde heb kunnen brengen. Uiteraard stond ik hier niet helemaal alleen voor, maar werd uitstekend begeleid door mijn promotor. Ik zou dan ook graag mijn oprechte dank betuigen aan Prof. Dr. Johan De Sutter werkzaam als cardioloog op de dienst cardiologie op het AZ Maria Middelares. Het is een werk waar veel tijd en geduld in gekropen is en dat zonder de nodige begeleiding dit niveau niet zou behaald hebben. Ik moet bekennen dat deze thesis mij ook persoonlijk op verscheidene vlakken heeft bijgeschaafd. Ik leerde beter om te gaan met deadlines, leerde een stuk meer gestructureerd te werk gaan, de clue uit een artikel te halen en ook meer aandacht te schenken aan de details, die het werk uiteindelijk afmaken. Het is maar door steeds te herlezen, zaken aan te passen en kritisch na te denken dat elke keer dit werk een stukje beter werd. Daarom wil ook mijn dank betuigen aan mijn familie voor de steun en speciaal aan mijn moeder om haar immer kritische reflectie die zonder twijfel deze studie ten goede kwam. Ten laatste wil ook mijn vriendin bedanken voor haar onvoorwaardelijke steun en onwrikbaar geloof in mij, zelfs wanneer dat bij mijzelf soms ver te zoeken was.

4 INHOUDSTAFEL I Abstract 1 II Inleiding 2 1. Doel van het proefschrift 2 2. Hartfalen Definitie Epidemiologie Pathofysiologie Classificatie Acuut hartfalen Chronisch hartfalen Behandeling 6 3. Stamceltherapie Definitie Stamcellen Embryonale stamcellen Skeletale myoblasten Beenmerg Endotheliale progenitor cellen uit perifeer bloed Vetweefsel Cardiale stamcellen Toediening Intracoronair Epicardiale intramyocardiale injectie Endocardiale intramyocardiale injectie 13 III Methodologie 15 IV Resultaten Veiligheid van toediening, afname en gebruik van stamcellen Effect van stamcellen als therapie BMC MSC Cardiale stamcellen Skeletale myoblasten Autologe CD 133+ endotheliale progenitor cellen Aldehyde dehydrogenase bright cellen Levenskwaliteit 22

5 V Discussie Reflectie en relevantie van de gekozen literatuur Bespreking van de outcome Ejectiefractie Inspanningscapaciteit Morbiditeit en mortaliteit Levenskwaliteit Kosteneffectiviteit Ethische problematiek Aanbevelingen voor verder onderzoek 33 VI Conclusie Veiligheid van de procedure Effect van de gebruikte stamcellen op de outcome Ejectiefractie Inspanningscapaciteit Morbiditeit en mortaliteit Levenskwaliteit 36 VII Referenties 37 VIII Addendum 1. Verklaring van vertrouwelijkheid en overdracht van recht

6 LIJST VAN AFKORTINGEN HF CHF COPD NSAID LV HF-REF HF-PEF EF ANP NYHA BMC BMMNC MSC EPC ADMSC CSC CABG BNP LVEF LVEDV LVESV 6MWD MLHFQ FEV QALY Heartfailure Chronic heart failure Chronic Obstructive Pulmonary Disease Nonsteroidal anti-inflammatory drugs Left ventricle Heart-failure with reduced ejection fraction Heart-failure with preserved ejection fraction Ejection fraction Atrial natriuretic peptide New York Heart Association Bone marrow cells Bone marrow mononucleair cells Mesenchymal stem cell Endothelial progenitor cell Adipose derived mesenchymal stem cell Cardiac stem cell Coronary artery bypass graft Brain natriuretic peptide Left ventricle ejection fraction Left ventricle end diastolic volume Left ventricle end systolic volume 6 Minute walking distance Minnosota living with heart failure questionnaire Forced expiratoir volume Quality of life year

7 I Abstract Inleiding: De standaardtherapie bij patiënten met chronisch hartfalen is tot op heden vooral symptomatisch. Recent experimenteel onderzoek waarbij stamcellen gebruikt worden om de ontstane schade ter hoogte van de hartspier te herstellen lijkt beloftevol. In deze masterthesis wordt onderzocht in welke mate er reeds evidentie bestaat van het gebruik van stamcellen als therapie bij patiënten met chronisch hartfalen. Methode: Aan de hand van recent literatuuronderzoek (jan 2009-juli 2014) worden alle studies bekomen uit de Pubmed database met de zoektermen chronic heart failure en stem cell therapy nagekeken. Van de 322 bekomen artikels worden volgens een aantal afgesproken criteria een aantal filters ingelast. Uiteindelijk worden 14 relevante artikels besproken. Resultaten: Stamcellen aangebracht in het beschadigde hart veroorzaken op zich geen nadelige gevolgen. Evenwel kan de gebruikte procedure voor de injectie zoals de stop-flow techniek en endomyocardiale injectie op zich complicaties met zich meebrengen. Alhoewel het toedienen van allogene stamcellen geen problemen oplevert, maken bijna alle studies gebruik van autologe of patiënt eigen cellen. Verscheidene studies tonen aan dat therapie met autologe bone marrow derived stamcellen (BMC) een significante verbetering geeft van de ejectiefractie (EF) als ook een toename van de inspanningscapaciteit in vergelijking met een controlegroep. Dit effect is minder duidelijk wanneer andere stamcellen zoals ADMSC of CSC gebruikt worden. Een enkele studie toont een daling van de mortaliteit aan bij gebruik van autologe BMC's. Enkele studies tonen bovendien een verbetering aan van de levenskwaliteit zoals een verbetering van de NYHA klasse na toedienen van CD133 + cellen. Ook wordt een toename van de Canadian cardiovascular society klasse gezien na toedienen van autologe BMMNC's en een verbetering van de levenskwaliteit bepaald door de MLWH questionnaire na inspuiten van cardiopoëtische stamcellen uit beenmerg. Conclusie: We besluiten dat het gebruik van de onderzochte stamcellen veilig is en dat het effect op de verschillende outcome parameters afhankelijk is van het type stamcel. Hierbij lijkt therapie met toedienen van autologe BMC het beste resultaat te geven voor wat betreft de verbetering van hartfunctie. Verder onderzoek op lange termijn is nodig om de effecten op de mortaliteit optimaal te kunnen beoordelen. De effecten op de levenskwaliteit zijn zeer uiteenlopend en moeilijk te vergelijken met elkaar, ook hier is verder onderzoek vereist. 1

8 II Inleiding 1. Doel van het proefschrift Met dit proefschrift willen we aan de hand van literatuuronderzoek nagaan in welke mate er evidentie bestaat om stamcellen te gebruiken in de therapie van chronisch hartfalen (CHF). Via een literatuurstudie van artikels gepubliceerd tussen januari 2009 en juli 2014 worden de resultaten geanalyseerd, met als doel de evidentie te achterhalen van gebruik van stamcellen bij chronisch hartfalen. Hierbij beoordelen we de verschillende methodes en vergelijken we het effect van elke therapie op de linkerventrikelfunctie, de functionele toestand en de outcome. Op die manier proberen we de meest efficiënte vorm van stamceltherapie bij chronisch hartfalen te achterhalen. 2. Hartfalen 2.1 Definitie Hartfalen (HF) is een aandoening waarbij het hart niet meer in staat is om de weefsels van het lichaam van voldoende zuurstof en voedingsstoffen te voorzien om optimaal te kunnen functioneren. Dergelijke toestand wordt veroorzaakt door een acute of chronische overbelasting van het hart. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen cardiale en niet-cardiale oorzaken van overbelasting. Tot de cardiale oorzaken worden een verminderde hartspierfunctie en klepdefecten gerekend. Een gedaalde hartspierfunctie komt voor bij hartinfarct, myocarditis, stofwisselingsziektes, toxische beschadiging of hypertrofie van het myocard. Ook een chronisch hoge bloeddruk (hypertensie) of hartritmestoornissen geven aanleiding tot een verminderde pompfunctie. Een defect van de kleppen zoals een klepinsufficiëntie of -stenose kunnen eveneens aan de basis liggen van chronisch hartfalen. Bovendien geven geassocieerde coronaire ischemie of diepe veneuze trombose een deterioratie van de overbelasting. Niet-cardiale oorzaken zijn onder meer het chronisch gebruik van farmaca (zoals NSAID, steroïden), chronische anemie, infecties, obesitas, COPD en nierinsufficiëntie. 2

9 Algemeen zijn de meest frequente oorzaken van HF: ischemisch hartfalen (35%), gedilateerde cardiomyopathie (30%) en hypertensie (20%) [1]. 2.2 Epidemiologie In de Verenigde Staten (VS) bedraagt de prevalentie 83,6 miljoen mensen gediagnosticeerd met HF en is rechtstreeks verantwoordelijk voor 54,5% van alle overlijdens en in 31,9% mede verantwoordelijk voor sterfte [2]. In België zagen we een sterfte in 2009 van 181,2 per mannen en 80 per vrouwen ten gevolge van een cardiovasculaire ziekte [2]. Hartfalen komt vooral voor bij de mannelijke bevolking, meer bij het negroïde ras en in alle leeftijdscategorieën. De incidentie neemt ook toe met de leeftijd. Door de stijging van de gemiddelde levensverwachting komt HF dus meer en meer voor. De totale kost van de behandeling van HF bedraagt in het Verenigd Koninkrijk (VK) inmiddels meer dan 1 miljard pond per jaar [2]. Risicofactoren zijn premature geboorte, vooral bij een familiale voorbeschiktheid van hartfalen. Andere risicofactoren van hartfalen zijn bijvoorbeeld obesitas, hypercholesterolemie en hypertensie. Een aanpak van deze risico factoren en een gezonde levensstijl op jeugdige leeftijd, zou het grootste effect hebben op vlak van preventie [2]. De prognose van hartfalen is de laatste 10 jaar verbeterd dankzij een efficiëntere behandelingsmethode, maar kent nog steeds een 30-dagen mortaliteit van ongeveer 10%, een 1-jaars mortaliteit van 20-30% en een 5-jaars mortaliteit van 40-65%. Eenmaal een hospitalisatie plaatsvindt ten gevolge van HF ziet men een verslechtering van de prognose [2] [3]. 2.3 Pathofysiologie Wanneer het hart overbelast is zal het onvoldoende zuurstof en voedingsstoffen rondpompen. Er treden vervolgens een aantal compensatiemechanismen in werking, bijvoorbeeld cardiale remodelling bij langdurige overbelasting. Deze mechanismen kunnen de deficiëntie op korte termijn enigszins verhelpen, maar indien deze toestand langdurig aanhoudt zullen deze uiteindelijke falen, waardoor de outflow van het hart onvoldoende wordt en HF zal optreden. 3

10 De belangrijkste vorm van cardiale remodelling bij een overbelasting van het myocard is hypertrofie van voornamelijk het linker ventrikel (LV). Hierbij worden twee types onderscheiden. Ten eerste is er de concentrische hypertrofie, gekenmerkt door een normale diameter van het LV en verdikte wand, die optreedt omwille van een druk overbelasting (toegenomen systolische wandspanning). Ten tweede is er de excentrische hypertrofie, gekenmerkt door een toegenomen diameter en een normale wanddikte, die optreedt ten gevolge van een volume overbelasting (toegenomen diastolische wandspanning). Beide types van overbelasting kunnen aanleiding geven tot: HF-REF (heart failure with reduced ejection fraction) of systolisch hartfalen en HF-PEF (heart failure with preserved ejection fraction) ook wel diastolisch hartfalen genoemd. Andere wijzigingen die optreden ter compensatie om het transport van bloed naar de weefsels en organen zo lang mogelijk in stand te houden zijn verhoogde collageen synthese, verhoogde myosine-gen expressie, verhoogde ANP secretie, zout en water retentie, sympathische stimulatie en perifere vasoconstrictie. De bloeddruk zal hierdoor stijgen, waardoor de perfusie naar de belangrijke organen zo veel mogelijk wordt bewaard, maar het hart extra belast wordt. Indien dit langdurig aanhoudt zal het hart uiteindelijk falen. In tegenstelling tot chronisch hartfalen zijn compensatiemechanismen bij acuut hartfalen zoals bv. bij een uitgebreid infarct niet mogelijk. Wanneer een groot stuk hartspier volledig verloren gegaan kan dit spierweefsel kan niet regenereren. Dit leidt tot overbelasting van de resterend gezond weefsel van het hart met verder hartfalen tot gevolg [3] [4]. 2.4 Classificatie Acuut hartfalen De term acuut hartfalen wordt gebruikt wanneer symptomen en tekens van hartfalen plots optreden bij een patiënt met blanco voorgeschiedenis. Symptomen van acuut hartfalen zijn pulmonaire oedemen, verminderde saturatie, lage bloeddruk, oplopend perifeer oedeem en zelfs cardiogene shock. Deze kunnen optreden bij een patiënt met voordien een blanco voorgeschiedenis maar ook op elk moment bij patiënten die eerder gediagnosticeerd werden met zowel HF-PEF of HF-REF. Deze diagnose mag niet miskend worden en is 4

11 levenbedreigend. De 60-dagen mortaliteit bedraagt ongeveer 10%. Een hospitalisatie dringt zich dan ook op [3] Chronisch hartfalen Bij chronisch hartfalen ziet men een minder fulminant verloop. Toch zal men afhankelijk van de leeftijd en algemene gezondheid dezelfde verschijnselen zien optreden en uiteindelijk ook falen van het hart. Belangrijk is dat chronisch hartfalen op elk moment kan omslaan in een acuut verloop. Hierop moet men steeds bedacht zijn. Naargelang de progressie van hartfalen bemerkt men een verminderde functie van vooral het LV. Aan de hand van de daling van de ejectie fractie (EF) van het LV kan men de ernst van het hartfalen beschrijven. Het gebruik van de EF als standaardparameter wordt dan ook wereldwijd gebruikt. Algemeen wordt een EF<35% beschouwd als pathologisch en is dus diagnostisch voor hartfalen. De belangrijkste studies en interventies gebruiken dan ook deze grenswaarde voor de diagnose van HF. Een EF>50% wordt als normaal beschouwd. Wanneer deze waarde tussen de 35-50% schommelt, spreekt men van een grijze zone, waarbij men geen significante verminderde systolische functie kan vaststellen [5]. Voor een classificatie van hartfalen, gebaseerd op in welke mate de patiënt nog praktische zaken kan uitvoeren, maakt men gebruik van de New York Heart Association Classification (NYHA) of heart failure. De patiënten met HF worden ingedeeld van klasse I tot IV, op basis van de ernst van de symptomen en niet op basis van de procentueel gedaalde EF (Tabel 1.). Ondanks de duidelijke associatie tussen de ernst van de symptomen en de overleving, hebben zelfs patiënten met milde symptomatologie nog steeds een relatief hoog absoluut risico op hospitalisatie en overlijden. Een snelle evolutie van de symptomen kunnen hier ook een rol in spelen [5]. 5

12 Tabel 1: NYHA classification of heart failure [5]. New York Heart Association functional classification based on severity of symptoms and physical activity Class I No limitation of physical activity. Ordinary physical activity does not cause undue breathlessness, fatigue, or palpitations. Class II Slight limitation of physical activity. Comfortable at rest, but ordinary physical activity results in undue breathlessness, fatigue, or palpitations. Class III Marked limitation of physical activity. Comfortable at rest, but less than ordinary physical activity results in undue breathlessness, fatigue, or palpitations. Class IV Unable to carry on any physical activity without discomfort. Symptoms at rest can be present. If any physical activity is undertaken, discomfort is increased. 2.5 Behandeling Bij de behandeling van HF maakt men een onderscheid tussen systolisch hartfalen (HF-REF) en diastolisch hartfalen (HF-PEF). Voor de behandeling van HF-REF zijn er op evidentie gebaseerde richtlijnen gepubliceerd die als leiddraad dienen voor de behandeling. Hierbij focust men op het verlichten van de symptomen en tekenen van hartfalen, preventie van hospitalisatie en vermijden van het acuut deterioreren. Het gebruik van ACE-inhibitoren, aldosterone receptor antagonisten, angiotensine receptor blokkers, ivabradine, digoxine en andere digitalis glycosiden en gebruik van omega-3 polyonverzadigde vetzuren hebben een bewezen gunstig effect [1]. 6

13 Minder evident is de behandeling van HF-PEF aangezien maar weinig studies hieromtrent onderzoek verrichtten. Het gebruik van diuretica ter preventie van water en zout retentie en verlichten van oedeem en dyspneu zou een positief effect hebben alsook het adequaat behandelen van hypertensie en vermijden van myocardiale ischemie [1]. Deze aanpak van hartfalen is effectief gebleken doordat ze de progressie van hartfalen vertraagt en de symptomatologie verbetert. Het verminkte hart wordt echter niet hersteld. De myocardiale cellen kunnen afgestorven zijn door een acuut infarct of het hart kan sterk gedilateerd zijn door de excentrische hypertrofie, waardoor de pompfunctie vermindert. Hiervoor zou het gebruik van stamcellen met implantatie en differentiatie tot volwaardige cardiale cellen in het hart een nieuwe inbreng hebben. Welke stamcellen en op welke manier deze een invloed hebben wordt verder in dit artikel besproken. 3. Stamceltherapie 3.1 Definitie Het gebruik van stamcellen als therapie voor hartfalen is een snel evoluerend proces en kent reeds een lange geschiedenis van onderzoek. Met stamcel therapie beoogt men een herstel te bekomen van het beschadigde weefsel door stamcellen toe te dienen. Het fundamenteel onderscheid met de standaard therapie is het feit dat men probeert de verworven schade te herstellen, in plaats van te controleren. Een injectie van stamcellen kan door middel van verschillende mechanismen hartfalen helpen verbeteren. Niet enkel de ontwikkeling van stamcellen in nieuwe cardiale spiercellen, maar ook endotheliale cellen, gladde spiercellen en een verhoogde doorbloeding door neovascularisatie dragen allemaal bij tot een beter herstel van het hart (Figuur 1). Ondanks de snelle evolutie op vlak van stamcellen de laatste jaren is nog geen algemeen aanvaarde therapie voor patiënten met hartfalen. De eerste klinische toepassing van stamcellen als therapie vond plaats op 30 maart Hierbij probeerde men een herstel te bekomen van het linker ventrikel na een acuut myocardinfarct bij een 46 jaar oude dame, door middel van intracoronaire inspuiting van bone marrow derived cells (BMC) [6]. 7

14 Figuur 1: Mogelijke mechanismen van herstel met stamcellen [6]. 3.2 Stamcellen Een stamcel is een cel die zichzelf kan vernieuwen, prolifereren en differentiëren tot eender welke andere lichaamscel. Bij de bevruchting wordt na de versmelting van ei- en zaadcel de zygote gevormd. Deze cel is een totipotente stamcel die in staat is door proliferatie en differentie alle mogelijke weefsels aan te maken, inclusief het extra-embryonaal weefsel, zoals het amnion en chorion. Pluripotente stamcellen die zich in een later stadium ontwikkelen, beperken zich tot de drie kiemlagen van het embryo zelf. Er bestaan ook multipotente stamcellen die zich ontwikkelen tot een beperkt aantal celtypes en unipotente stamcellen die slechts tot één type cel ontwikkelen [3]. Een voorbeeld van multipotente stamcellen zijn de hematopoïetische stamcellen, ook wel de moedercellen van de bloedvorming genoemd. De hematopoïetische stamcellen zijn cellen die zichzelf vernieuwen, maar eveneens door middel van proliferatie uitgroeien tot voorlopercellen van een welbepaalde hematopoïetische cellijn. Eenmaal de blasten of voorlopercellen zijn gevormd, zal enkel verdere differentiatie kunnen doorgaan in één bepaalde cellijn en eindigen in een gespecialiseerd eindproduct: de rode bloedcel, de monocyt, de lymfocyt en de megakaryocyt. 8

15 De cellen die tegenwoordig meest gebruikt worden voor therapeutische doeleinden bij hartfalen zijn cellen uit beenmerg, zoals de hematopoïetische stamcellen, en mesenchymale stamcellen,maar ook stamcellen uit vetweefsel, spiercellen en endotheliale progenitorcellen worden gebruikt. Al deze stamcellen hebben elke hun voor- en nadelen en specifieke immunohistochemische kenmerken (Figuur 2). Figuur 2: Oorsprong van stamcellen gebruikt voor cardiale regeneratie [7] Embryonale stamcellen Embryonale stamcellen zijn pluripotent en geven vorming aan de drie kiembladen van het embryo. Met behulp van verschillende mechanische of enzymatische procedures in het labo kunnen uit deze cellen cardiomyocyten gevormd worden die vervolgens worden geïsoleerd voor verder gebruik. Er is uitvoerig bewijs geleverd in diermodellen, dat dit soort stamcellen zorgt voor regeneratie en herstel van littekenweefsel in het myocard [8]. Echter omwille van verschillende ethische (gebruik van embryonale cellen) en biologische problemen zoals vorming van teratomen (tumoren) worden deze cellen momenteel niet gebruikt voor stamceltherapie bij hartfalen bij de mens [7]. 9

16 3.2.2 Skeletale myoblasten Deze stamcellen zijn afkomstig uit de satelliet cellen aanwezig onder het basale membraan van de spiervezels, en worden gebruikt om nieuwe spiervezels aan te maken. Bij inplanting van deze cellen bij niet-ischemische cardiomyopathie vindt men een aantal positieve resultaten, zoals een verbeterde LV functie en verminderde fibrose. Het gebruik van deze cellen bij ischemische cardiomyopathie is veel minder evident. Een grote dubbel blind gecontroleerde studie kon namelijk niet aantonen of de effectieve winst te wijten was aan de uitgevoerde revascularisatie of de ingeplante myoblasten [7] Beenmerg Verschillende soorten stamcellen worden in beenmerg teruggevonden: hematopoëtische stamcellen, de bonemarrowmononuclearcells (BMMNC) maar ook de mesenchymale stamcellen (MSC), endotheliale progenitor cellen en beenmerg stromale cellen worden uitgetest Aangezien de hoge concentratie en productie van stamcellen, wordt beenmerg frequent gebruikt om stamcellen te oogsten. Door middel van een aspiratie van het beenmerg oogst men stamcellen uit het borstbeen of de heup met een daartoe bestemde beenmergnaald. Er wordt aangenomen dat stamcellen uit beenmerg 4 gunstige effecten zouden hebben bij HF: ze differentiëren naar cardiale myocyten; er ontstaat een cytokine geïnduceerde groei van de myocyten; de injectie stimuleert de intrinsieke cardiale stamcellen; ze induceren fusie tussen BMC en cardiale myocyten [6]. Studies bij dieren gebruik makende van de mononucleaire beenmerg cellen waren veelbelovend, vooral bij acuut myocardinfarct. Ook de eerste studies bij mensen met chronisch hartfalen resulteerden in een verbeterde EF van het LV, verminderd eind-systolisch volume en zelfs een verhoogde doorbloeding. Bij injectie van diezelfde stamcellen in littekenweefsel t.g.v. ischemisch hartfalen werden geen positieve resultaten gevonden [7]. Bij gedilateerde cardiomyopathie werd een verhoogde contractiliteit en microvasculaire functie vastgesteld. 10

17 Doch zijn de resultaten van verschillende kleinere studies niet consistent. Meer uitgebreide studies van gebruik van beenmerg bij ischemisch hartfalen zijn verreist voor meer definitieve resultaten [7] Endotheliale progenitor cellen uit perifeer bloed Daarnaast zijn er nog de EPC verkregen uit perifeer bloed. Ze worden typisch vrijgesteld bij ischemie en zorgen door hun differentiatie tot endotheelcellen voor neovascularisatie. CD34+ is een typische oppervlakte merker aanwezig in EPC [7] Vetweefsel Behalve uit het beenmerg kunnen ook uit vetweefsel mesenchymale stamcellen geïsoleerd worden. Men noemt ze adipocytederivedmesenchymal stem cells of ADMSC. Zowel cardiomyocyten en endotheliale cellen zouden hieruit verder kunnen differentiëren blijkend uit studies met diermodellen, met als resultaat verbeterde cardiale functie en verminderd littekenweefsel [9, 10]. Bij andere dierenstudies met chronisch infarct zouden de effecten van gebruik niet gedifferentieerde ADMSC significant beter zijn dan gebruik van adipocytederivedcardiomyocyten of BMMNC's een maand na inspuiting [7] Cardiale stamcellen Recent is aangetoond dat er een continue turnover van cellen plaatsvindt in het hart. Dit zou te wijten zijn aan een onderliggende aanwezigheid van cardiale stamcellen (CSC), die kunnen differentiëren tot cardiomyocyten, gladde spiercellen en endotheliale cellen [11]. Een aantal gekende CSC zijn: C-kit+ CSC's, cardiospheren en cardiospheer afgeleide cellen, Sca-1 + CSC's. Algemeen zijn de CSC een mix van al deze cellen en verschillende studies hebben reeds myocardiale remodelling kunnen aantonen bij gebruik van dit soort cellen [7]. Onderstaande figuur toont het gebruik van verschillende soorten stamcellen. Vooral het gebruik van BMMNC's uit het beenmerg kent de laatste 5 jaar een sterke groei (Figuur 3). 11

18 Figuur 3: Gebruik van verschillende soorten stamcellen bij patiënten met hartfalen [7]. 3.3 Toediening van stamcellen De verkregen stamcellen kunnen op verschillende manieren worden toegediend aan het hart. Afhankelijk van hun typische eigenschappen zullen cellen goed of minder goed reageren bij een bepaalde toedieningsvorm. Bij eenvoudige intraveneuze toediening zou ongeveer 3% van de gegeven dosis uiteindelijk de hartspier bereiken. Er zijn dus meer gespecialiseerde technieken verreist om een adequate hoeveelheid cellen op de correcte plaats in het hart af te zetten (Figuur 4) Intracoronaire injectie met ballon katheter Afhankelijk van de hoeveelheid overgebleven coronairen die geschikt zijn om bloed te vervoeren naar het geïnfarcteerd weefsel, kan men opteren stamcellen deze weg te laten volgen. Deze cellen overleven ook langer na intracoronaire injectie omdat ze in de aanwezigheid blijven van zuurstofrijk bloed. Meestal wordt de procedure voorafgegaan door het vrijmaken van een coronaire occlusie zoals een trombose. Het gebruik van ballonkatheters wordt aangeraden omdat de toediening gebeurt onder hoge druk. Op die manier wordt de 12

19 transendotheliale passage uit de coronairen in het geinfarcteerd weefsel vergemakkelijkt. Bij zeer ernstig hartlijden met sterk verminderde coronaire flow mist deze methode snel zijn effect [6] Epicardiale intramyocardiale toediening Het chirurgisch toedienen van stamcellen gebeurt via een minithoracotomie na visualisatie van de geïnfarcteerde zone. Hierbij plant men de cellen net op de overgang normaalgeïnfarcteerd weefsel in. De problemen van insufficiënte migratie van cellen naar de infarct zone en het snel afsterven van cellen door slechte vascularisatie wordt deels opgevangen worden door een gecombineerde coronary artery bypass graft (CABG) operatie uit te voeren [6, 12] Endocardiale intramyocardiale toediening Deze methode sluit nauw aan bij de chirurgische epicardiale toediening, maar is minder invasief. Het voordeel van deze twee technieken ten opzichte van intracoronaire toediening is een verlaagd risico op embolisatie. Een belangrijk nadeel van beide technieken blijft dat een elektromechanische mapping van het hart moet uitgevoerd worden om de juiste injectieplaats te kunnen lokaliseren, terwijl de cellen zich vanzelf nestelen in de aangetaste gebieden bij intracoronaire toediening [6]. 13

20 Figuur 4: Mogelijke methoden van stamcelinjectie [6]. 14

21 III Methodologie Deze literatuurstudie begon met het opzoeken van de basis over hartfalen en stamcellen in de basiswerken zoals Kumar and Clark's Clinical Medicine. Ook eigen cursusmateriaal, behorend tot het lessenpakket cardiologie uit de opleiding Master in de Geneeskunde aan Universiteit Gent werd hiervoor gebruikt. De aanvullende literatuurlijst van bovengenoemde cursus leverde ook enkele artikels op. Vervolgens spitsten we ons toe op meer specifieke artikels betreffende stamceltherapie bij HF. Uitsluitend via de NCBI/Pubmed-database werden de meest recente guidelines voor hartfalentherapie opgezocht, om een zicht te hebben op de huidige stand van zaken. Bij de deze zoekopdracht werden ook enkele relevante review artikels over hartfalen en stamceltherapie gevonden. Hiervoor werden volgende Mesh termen gebruikt: Heart failure met subheadings: mortality, epidemiology, therapy, classification. Key words: Heart Failure, Myocardial Infarction, Myocardial regeneration, Stem cells. De referentielijst van de meest relevante review artikels werd geraadpleegd. Hierbij werden een aantal belangrijke geciteerde artikels opgezocht via Pubmed. Ook werd gebruik gemaakt van related citations. Databanken zoals Pubmed maken gebruik van verschillende filters, in- en exclusie criteria, sleutelwoorden en Mesh-termen. Er werden restricties opgelegd op basis van jaartal, taal, aantal onderzochte personen, opvolging e.d. Vervolgens werden studies geselecteerd die relevant zijn voor dit proefschrift. Studies later gepubliceerd dan juli 2014 werden niet meer in acht genomen. Om vervolgens concrete resultaten te verzamelen van studies gebruik makend van stamcellen bij hartfalen werd in Pubmed met de termen: Chronic heart failure and Stem cell therapy een lijst verkregen van 344 studies. Er werd verder geëxcludeerd op basis van publicatiejaar en gebruik van proefdieren. We hielden hierdoor 129 studies over. Vervolgens selecteren we 15

22 enkel de clinical trials fase 1 tot 4. De 24 overgebleven studies werden een voor een doorgenomen en aan de hand van de abstract gecontroleerd op de relevantie waarna nog 10 extra studies werden weggelaten. Er werden uiteindelijk 14 studies opgenomen voor verdere analyse. DATABASE: PUBMED PUBMED: Chronic Heart Failure and Stem cell therapy 322 studies 179 studies 129 studies Inclusie: Enkel publicaties van (laatste 5 jaar) Exclusie: Studies bij proefdieren. 24 studies 14 studies Inclusie: Enkel de clinical trials (fase 1-4) Exclusie van 10 studies na controle abstract met betrekking tot de relevantie voor dit artikel. Figuur 5: Flowchart methodologie. 16

23 IV Resultaten Voorheen ging men ervan uit dat de myocardspier niet in staat was om op zichzelf te regenereren na bv. een hartinfarct. Dit wordt echter weerlegd in de studie van Schoenfeld, waarin aangetoond wordt dat er in het hart wel degelijk herstelmechanismen aanwezig zijn. Via cardiale stamcellen en andere endogene mechanismen kan het hart zich deels herstellen maar niet in voldoende mate om weer volledig te kunnen functioneren [13]. De huidige therapie bij hartfalen is vooral gebaseerd op het verlichten van de symptomen en de preventie van exacerbatie. Maar er is geen tot op heden geen standaard therapie om de pathofysiologische beschadigde hartspier te herstelen. Als laatste instantie denken we aan ingrijpende therapieën zoals harttransplantatie en gebruik van mechanische assist devices die het hart deels vervangen maar vaak gepaard gaan met hoge morbiditeit [12]. Om de ontstane schade van het hartspierweefsel te behandelen, kunnen cellen gebruikt worden die men inbrengt in het hart. Deze zouden via regeneratie het beschadigde hart herstellen en daarmee de functionaliteit verbeteren. Het doel van dit gebruik van stamcellen bij HF blijft in eerste plaats om de mortaliteit te doen dalen en de levenskwaliteit te verbeteren in vergelijking met de huidige therapeutische interventies. Om te achterhalen met welke behandeling van stamcellen men tegenwoordig de beste resultaten behaalt, wordt in dit artikel een overzicht geschetst van verschillende studies en beoordeelt op een aantal criteria (Tabel 2). 1. Veiligheid van toediening, afname en gebruik van stamcellen De veiligheid van de nieuwe therapeutische methodes wordt nagegaan door het opsporen van een negatieve uitkomst ten gevolge van de gebruikte techniek of de gebruikte stamcellen. We proberen dus een onderscheid te maken tussen de complicaties ten gevolge van de gebruikte techniek voor afnamen en injectie van stamcellen enerzijds en de gebruikte stamcellen anderzijds. Geen van de onderzochte studies kon specifiek overlijden of andere negatieve effecten relateren aan de injectie van stamcellen. In een overzichtsstudie van Rosa et al. werd bij 775 patiënten aangetoond dat het gebruik van verschillende soorten progenitor cellen die 17

24 toegediend werden via de intracoronaire stop flow techniek als veilig beschouwd mag worden. Er zou geen hoger risico aanwezig zijn op complicaties in vergelijking met een correct uitgevoerde CABG [14]. Heldman et al [15] vond ook geen direct negatieve uitkomst zoals infarct, hospitalisatie, tamponade, perforatie of overlijden ten gevolge van de transcordiale injectie van BMC of MSC's. Binnen het jaar na de behandeling werd namelijk bij 31,6% na inspuiting van de BMC of MSC een negatief event vastgesteld, terwijl dit bij placebo bij 38,1% van de personen voorviel [15]. Deze stelling werd eveneens beaamd in andere studies [16, 17]. Schoenfeld et al. [13] concludeert dat afname van cardiale stamcellen veilig kan uitgevoerd worden tijdens een CABG of met een endomyocardiale biopsie. Voor de toediening van de stamcellen wordt intracoronaire injectie aangeraden. Ook bij de SCIPIO trial werden autologe CSC's succesvol geïsoleerd tijdens een CABG en geëxpandeerd bij 80 van 81 patiënten. Vervolgens werden de cellen aan de hand van een ballon katheter via de stop flow techniek terug veilig ingebracht. [18]. Het gebruik van de endomyocardiale injectie kon ook als veilig worden gesteld na een twee jaar durende follow-up van 48 patiënten [19]. Een specifiek verschil in mortaliteit bij gebruik van autologe of allogene stamcellen kon niet worden aangetoond [20]. Autologe stamcellen zijn cellen afkomstig van de patiënt zelf, allogene stamcellen zijn afkomstig van iemand anders. Gebruik van allogene stamcellen zou potentieel immunologische reacties kunnen uitlokken omdat de cellen als niet-eigen weefsel herkend zouden worden. Flores-Ramirez et al. publiceerde in zijn studie met gebruik van enkel autologe stamcellen tijdens de follow-up wel twee doden, maar deze waren van nietcardiale oorsprong [21]. Bij gebruik van embryonale stamcellen zag men een duidelijke toename van het aantal teratomen. Dit is een van de redenen waarom deze cellen niet meer gebruikt worden [7]. 2. Effect van stamcellen als therapie Als we de functionaliteit beoordelen van het hart voor en na de interventie kunnen we hiervoor verschillende methoden aanwenden. Onderzoeksmiddelen zoals een MRI-CT of echografie zijn vaak gebruikte middelen om dit objectief te beoordelen. Parameters zoals 18

25 LVEF, LVEDV en LVESV kunnen aantonen in welke mate het hart beter pompt dan voorheen. Ook de contractiliteit en O 2 verbruik van de hartspier bepalen zijn functionaliteit. Uiteraard is het belangrijk om te onderscheiden welke positieve effecten optreden bij elke soort gebruikte stamcel. 2.1 BMC. Veruit de meest gebruikte soort cellen bij stamceltherapie zijn afkomstig van beenmerg. De laatste jaren wordt meer en meer gebruik gemaakt van niet-gefractioneerde mononucleaire beenmerg cellen (BMMNC). De eerste grote studie die onderzoek deed naar het effect van autologe BMC's was de STAR studie [22]. Onderzoek van de 391 grote patiëntenpopulatie toonde een verbeterde LVEF (+6.2% versus -3.5% bij placebo, p< 0.05) en toegenomen contractiliteit tot 5 jaar post operatief. Dit is een van de weinige studies die effectief een daling van de mortaliteit kon aantonen. Een andere studie onderzocht ook het effect van toediening van autologe BMC [23]. Men zag een significante daling van het LA volume tegenover placebo (90+/-25 ml versus 80+/-26 ml, p=0.006) en daling van het plasma NT-pro-BNP (p=0.03). Hu Li et al [24] stelde een significante stijging vast van de LVEF bij de BMMNC behandelde groep 10.62% in vergelijking met placebo 5.69% (p<0.03) na controle van het hart aan de hand van MRI en echocardiografie. De 6MWD verlengde met 45 seconden tegenover maar 10 seconden in de placebo groep (p<0.042). Ook de perfusie score verbeterde maar niet significant (p<0.826). Perin et al. behandelde 20 patiënten en zag geen verschil in LVEF van het hart met placebo groep. Er was wel een trend naar een daling van het volume stress geïnduceerd defect. Verder werden geen significante resultaten gevonden op basis van functionaliteit, de levenskwaliteit daar en tegen nam wel toe [25]. Bij een vergelijkende studie van Heldman et al [15]. tussen BMC's en MSC's, daalde de infarctgrootte niet bij gebruik van BMC's terwijl deze wel daalde bij injectie van MSC's. Ook de LVEF en LVESV verbeterden niet na injectie van BMC's. 19

26 De resultaten van hoger genoemde studies sluiten aan bij de conclusies van Jeevanatham die in zijn overzichtsstudie [26] concludeert men dat transplantatie van BMC's op lange termijn een positief effect heeft op de LV functie, de infarctgrootte en hart remodelling bij personen met ischemisch hartfalen in vergelijking met de standaard therapie. 2.2 MSC. Slechts twee studies onderzochten het effect van MSC's. De resultaten van de studie van Mathiasen [27] werd tot heden nog niet teruggevonden op Pubmed. Ook verschillende andere gerandomiseerde trials met betrekking tot MSC's zijn nog lopende of ongepubliceerd, zoals de ATHENA en PRECISE trial. De vergelijkende studie van Heldman et al. [15] toonde een verschil in 6MWD bij gebruik van MSC van 28.2 meter en 32.6 meter na respectievelijk 6 en 12 maand. Bij de BMC groep was deze 25.7 meter en 16.9 meter na 6 en 12 maand. De 6MWD steeg dus enkel bij gebruik van MSC's (P=0,03) Het littekenweefsel daalde significant in volume met 18.9% in vgl. met het totale hartvolume bij gebruik van MSC (p=0,004) en daalde niet bij BMC. Er kon ook een significante toename vastgesteld worden van 8.4% van levend hartspierweefsel bij gebruik MSC in tegenstelling tot geen toename bij gebruik van BMC. Er kon geen verandering aangetoond worden in ventrikel volume en LVEF [15]. Het onderzoek van Hare et al [20] naar het verschil tussen autologe en allogene MSC's gefilterd uit beenmerg van. Deze studie toont geen verbetering van de EF noch bij allogene noch bij autologe stamcellen. Enkel de allogene zorgden voor een verbetering van de LVEDV, terwijl de autologe een positief effect hadden op de 6MWD. 2.3 Cardiale stamcellen. Een drietal studies maakten gebruik van cardiale progenitorcellen of cardiale stamcellen (CSC). Deze cellen kunnen uit beenmerg gekweekt worden of kunnen rechtsreeks uit het hart worden gehaald. Slechts 75% van de doelpopulatie in de studie van Bartunek et al. [19] kreeg de volledige dosis CSC's toegediend, omdat de extractie uit beenmerg van mesenchymale cellen en de 20

27 productie hieruit van cardiale progenitorcellen niet altijd optimaal verloopt. Bij de onderzochte populatie steeg de LVEF van 27.5 naar 35% in tegenstelling tot de controle groep 27.5 naar 28% (p<0.0001). De LVESV daalde (p<0.001) en de 6MWD steeg (p<0.01). Een andere belangrijke studie is de SCIPIO trial van Bolli et al. [18]. Deze toonde een niet significante stijging van LVEF van 30% naar 35,9% na 1 maand (p= 0,014) en naar 38,5% na 4 maand (p=0,001) in vergelijking met de controle. Bij verdere opvolging van 8 patiënten blijft de LVEF stijgen tot 42,5% na 1 jaar. Deze stijging bleek niet significant (p=0,156) maar suggereert een blijvende verbetering op langere termijn. 2.4 Skeletale myoblasten. Twee studies publiceerde hun resultaten met gebruik van skeletale myoblasten. Brickwedel J et al [28] beschreef een onderzoekspopulatie van 7 personen. Een hoog gedoseerde groep (n=2) een laag gedoseerde (n=2) en een groep die placebo injecties kreeg (n=3). De LVEF bleef onveranderd in de drie verschillende groepen. Hierbij steeg de EF kort na de injectie bij de hoog en laag gedoseerde groep maar verslechterde terug na langdurige follow-up. In de placebo groep zag men geen verbetering en ging de EF discreet achteruit. Het LV volume daalde bij de hoog gedoseerde, bleef stabiel bij de laag gedoseerde en verslechterde bij de placebo groep. De laag gedoseerde groep bevatte de enige patiënt die een verbetering kende van levenskwaliteit en steeg van NYHA 3 naar 2 [28]. Een tweede randomised controlled trial (RCT) bevatte 23 personen met ook een hoog gedoseerde (800 miljoen cellen) een laag gedoseerde (400 miljoen cellen) en een placebo groep. Er werd tijdens de 6 maand follow-up geen verschil gedetecteerd in LVEF, beweeglijkheid van de hartwand of algemene structuur van het LV. Het BNP steeg minder sterk in de behandelde groep dan in de controle groep (-82pg/ml low dose en 143 pg/ml high dose tegenover 275pg/ml stijging bij de placebo groep) Het aantal complicaties was evenredig in de drie groepen, maar VT kwam meer voor bij de behandelde groep 3/7 tegenover placebo 1/6. De 6MWD toonde geen verbetering bij de placebo groep terwijl een toename van gemiddeld 85 meter en 95 meter werd bemerkt bij de behandelde groep (high en low dose groep) [16]. 21

28 2.5 Autologe CD 133+ endotheliale progenitor cellen. Een onderzochte populatie van 7 personen die uitbehandeld waren en één voor één kandidaat voor harttransplantatie toonde na injectie van CD133+ progenitor cellen een daling van het NT-pro-BNP en een significante stijging van de LVEF (tot 35% via echocardiografie (p=0,013) en tot 40% met MRI (p=0,09)) na twee maanden follow-up. Men zag twee sterfgevallen van de 7 patiënten door niet-cardiale aandoeningen (pneumonie en cerebrovasculaire oorzaak). Er was ook een significante stijging van de NYHA klasse vanaf 3 maand tot 2 jaar follow-up (p=0.038) [21]. 2.6 Aldehyde dehydrogenase bright cellen. Dit soort cellen wordt ook uit beenmerg geïsoleerd en bevatten verschillende soorten progenitor cellen. Zowel hematopoëtische, endotheliale, mesenchymale en neurale stamcellen vinden we hierin terug. Een onderzoekspopulatie van 20 personen (10 controle, 10 behandeld) toonde een LVEF toename van 10.6% bij de controle en 10.9% bij de behandelde groep. Het LVESV daalde significant bij de behandelde groep (93.2 naar 85.9, p=0.04) en de LVEDV kende een daling maar deze was niet significant. Maximale O 2 verbruik toonde een borderline significantie (15.5 naar 17.7 ml/kg per min, p=0.05) tegenover geen verandering bij de placebo groep. NYHA klasse veranderde niet in beide groepen tijdens de follow-up [17]. 3. Levenskwaliteit Stamcel therapie voor patiënten met chronisch hartfalen heeft tot doel de hartfunctie te verbeteren door de pathofysiologische mechanismen van schade te herstellen/beïnvloeden. Het is wel belangrijk dat niet enkel de functionaliteit verbetert, maar ook dat de patiënt zich effectief beter voelt met andere woorden dat zijn levenskwaliteit verbetert. Te vaak is er nog een discrepantie tussen de uitkomst van de behandeling en de uitkomst voor de patiënt. De gepubliceerde studies in verband met onderzoek gedaan naar de functionaliteit van de verschillende soorten stamcellen op de hartspier zijn veel uitgebreider dan onderzoek naar verbetering op vlak van levenskwaliteit bij de behandelde persoon. 22

29 Als parameter voor de verbetering van de levenskwaliteit kan de 6MWD of 6 minuten wandelafstand worden gebruikt. Enkele studies bemerkten een verbetering van de wandelafstand in 6 minuten. Er werd daarbij gebruik gemaakt van BMC, BMMNC, MSC, skeletale myoblasten en cardiopoëtische stamcellen met verschillende injectiemethodes [15, 16, 19, 20]. Enkel bij gebruik van BMMNC tijdens een CABG procedure kon deze toename als significant worden beschouwd [24]. Het gebruik van een score tabel kan voor de patiënt ook een manier zijn om uit te drukken hoe goed hij zich voelt. Deze score, berekend aan de hand van een vragenlijst, de Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) toonde bij gebruik van BMMNC met transendocardiale toediening na 6 maand een significante verbetering (p= 0.09) [25]. Een andere studie van Bolli R et al. toonde een verbetering van deze MLHFQ score van naar (p<0.0001) met gebruik van autologe CSC via intracoronaire stop flow techniek, tegenover 7 controle patiënten waar de NYHA en MLHFQ score niet veranderden [18]. 23

30 Tabel 2: Overzicht resultaten geanalyseerde studies. Studie N Techniek Cell type Studie design Resultaat Flores- 7 Implanting adv. Autologe Clinical Trial Stijging van de NYHA Ramírez, R. intracoronaire CD133+ (niet- klasse en daling van et al. percutane progenitor gecontroleerd) NT-pro-BNP op lange Apr 2010 angiografie cellen termijn. sign stijging [21] van de EF. Diederichsen, 32 Herhaalde Autologe Niet Significante daling LA A.C. et al. intracoronaire BMC gerandomiseer volume en NT-pro-BNP Jun 2010 infusie de clinical trial [23] (nietgecontroleerd) Strauer, B.E. 391 Inflow adv Autologe Placebo Significante daling et al. angiplasie BMC gecontroleerde mortaliteit en stijging Jul 2010 [22] ballonkatheter studie cardiale functie in vgl. met controle Hu, S. et al. 60 Injectie tijdens BMMNC Gerandomiseer Significante verbetering Jun 2011 CABG de placebo in LVEF, LVESV en [24] gecontroleerde 6MWD tegenover de studie placebo groep Perin, E.C. et 30 Transendocardiale Autologe Prospectieve Quality of life en al. toediening BMMNC gecontroleerde verbeterd tegenover de Jun 2011[25] studie controle groep. LVEF en myocardiaal O 2 verbruik veranderen niet. 24

31 Povsic, T.J. 23 Intramyocardiale Skeletale Gerandomiseer Minder et al. Oct injectie m.b.v. myoblasten de placebo therapieresistente VT 2011 [16] beeldvorming. gecontroleerde en verlenging 6MWD studie. tegenover placebo Bolli, R. et al. 23 Intracoronaire stop Autologe CSC Fase 1 Niet significante Nov flow techniek na gerandomiseer stijging LVEF en sign 2011[18] CABG de stijging quality of life in gecontroleerde vgl. met controle studie Perin, E.C. et 20 Transendocardiale Aldehyde Gerandomiseer Significante daling al. Mar injectie dehydrogenase de dubbel LVESV in vgl. met 2012 [17] bright cells blind controle groep. Veilige gecontroleerde behandeling studie Mathiasen, 60 Transcordiale MSC/ Fase 2 dubbel Ongoing A.B.net al. injectie + blind placebo Sep 2012 elektromechanische gecontroleerde [27] mapping studie Hare, J.M. et 30 Transendocardiale Autologe en Fase 1-2 Allo geeft daling al. injectie Allogene MSC gerandomiseer LVEDV in vgl. met Dec 2012 de vergelijking auto. Auto geeft stijging [20] 6MWD in vgl. met allo De Rosa, S. 775 Intracoronaire Progenitor Prospectieve Intracoronaire et al. Feb toediening adv. cellen cohorte studie toediening is veilig bij 2013 [14] stop flow techniek CHF of AMI met de stop flow techniek. 25

32 Bartunek, J. 47 Endomyocardiale Cardiopoëtisch Prospectieve LV EF, LVESV en et al. Jun injectie m.b.v. e stamcellen gerandomiseer 6MWD verbeteren in 2013 [19] elektromechanische uit beenmerg de blinde trial vgl. met de standaard mapping therapie. Nt sign stijg MLWHFQ in vgl. met contr. Brickwedel, 7 Injectie tijdens Autologe Placebo LVESV en LVEDV J. et al. Jan CABG (hoog en skeletale gecontroleerde dalen bij hoge dosis op 2014 [28] laag gedoseerde myoblasten cohorte studie korte termijn, geen groep) effect op lange termijn Heldman, 65 Transcordiale BMC en MSC Fase 1 en 2 6MWD, littekenweefsel A.W. et al. injectie dubbelblind en myocard functie Jan 2014 gecontroleerd verbeteren bij MSC [15] tegenover BMC 26

33 V Discussie 1. Reflectie en relevantie van de gekozen literatuur De gebruikte methodologie van deze studie vormt de basis om artikels en hun resultaten in verband met het onderwerp te bekomen. Bij dit literatuuronderzoek is enkel de database van Pubmed geraadpleegd. Andere online databases werden niet gebruikt voor deze studie. Dit kan ertoe geleid hebben dat een aantal artikels met betrekking tot dit onderwerp gemist werden. Aan de hand van verscheidene exclusiecriteria werd een vernauwing bekomen van 322 naar 14 artikels. Door als inclusie criterium te kiezen voor enkel clinical trials (fase 1-4) bij de mens kan men stellen dat de bekomen resultaten van de gekozen artikels relevant zijn voor de doelpopulatie, namelijk de patiënt met chronisch hartfalen en objectief zijn doordat de meeste artikels randomised controlled trials zijn en de bekomen resultaten vergeleken werden met een controlegroep, al dan niet op prospectieve wijze Er moet ook rekening gehouden worden met het feit dat deze studie enkel artikels van de laatste 5 jaar includeert, namelijk publicaties van 2009 tot juli Meer recente publicaties met eventueel nieuwe inzichten werden dus ook niet opgenomen in dit onderzoek. Om aan hoger genoemde eventuele tekortkomingen door een beperkte verzameling aan artikels tegemoet te komen werd het overzichtsartikel van Jeevanantham [26] meegenomen in de discussie. Op die manier kan met een meer kritische visie de resultaten worden besproken. 2. Bespreking van de outcome De interpretatie van de resultaten blijft deels subjectief. Verschillende stamcellen worden met een verschillende techniek ingebracht bij de geanalyseerde studies, waardoor men moeilijk kan achterhalen of de eventuele positieve uitkomst eerder te wijten is aan de techniek of aan de gebruikte cellen of zelfs aan een verschillende studiepopulatie met andere vorm van hartfalen. We bespreken hier enkele belangrijke outcome parameters. 27

34 2.1 Ejectie fractie Verschillende studies die gebruik maakten van cellen uit beenmerg (CD 133+ en BMC) vonden in hun resultaten een stijging van de LVEF. Vooral de grote gerandomiseerde studie van Strauer met autologe BMC's [22] toonden een verbeterde cardiale functie aan, waaronder een gestegen LVEF bij 191 personen en dit in vergelijking met een placebo gecontroleerde groep van 200 personen. De controle groep onderging dezelfde procedure als de behandelde groep, maar kreeg geen stamcellen ingespoten. Het feit dat de studie blind gecontroleerd is en een grote studiepopulatie onderzoekt draagt bij tot de correctheid van de bekomen resultaten. Ook zijn de resultaten met inspuiten van BMMNC s tijdens een CABG procedure significant beter in vergelijking met een placebo groep [24]. Bij transendocardiale toediening echter van autologe BMMNC kon men geen verandering vaststelen bij de LVEF [25]. Aangezien het hier gaat om een verschillende injectiemethode, zou dit aan de oorzaak kunnen liggen. Injectie tijdens CABG geeft betere resultaten, we moeten hier wel rekening houden met het feit dat de CABG procedure op zichzelf ook invloed kan hebben op de outcome, onafhankelijk van de gebruikte cellen en techniek. Zelfs het toedienen van gederiveerde cardiopoëtische stamcellen uit beenmerg, bij een groep van 32 patiënten, gaven een 7% stijging van de LVEF in vergelijking met de 15 personen die de standaard therapie kregen. Ook zag men een stijging van de LVESV bij deze personen [19]. Stamcellen afkomstig van het hart van de patiënt (autologe CSC) gaven ook een stijging van de LVEF in een 16 grote behandelde groep maar deze beek niet significant in vergelijking met 7 controle patiënten [18]. We stellen dus minder belang in deze studie om die reden. Bij gebruik van CD 133+ cellen vond men een significante stijging op lange termijn van de EF. Deze studie was echter niet gecontroleerd. Ook het feit dat de patiënten populatie enkel uit 7 personen bestond, maakt dat deze studie minder draagkracht heeft [21]. 28