Intra-uteriene blootstelling aan SSRI s: geen reden voor routinematige controle op hypoglykemie

Transcriptie

1 Onderzoek Intra-uteriene blootstelling aan SSRI s: geen reden voor routinematige controle op hypoglykemie Joris J. van Driel, J. (Hanneke) M.B. Wennink, Marion H.B. Heres en Adriaan Honig ONDERZOEK Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Inventariseren of pasgeborenen die intra-uterien aan selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI s) zijn blootgesteld een hogere kans hebben op het doormaken van hypoglykemie dan andere pasgeborenen. Een systematische review van cohortstudies. Wij zochten via PubMed en Embase naar beschikbare cohortstudies waarin aan SSRI blootgestelde pasgeborenen werden vergeleken met niet blootgestelde pasgeborenen met als uitkomstmaat het al dan niet doormaken van hypoglykemie. Gevonden studies werden beoordeeld op methodologische kwaliteit met behulp van de Guidelines for assessing quality in prognostic studies (QUIPS). De gevonden resultaten werden kwalitatief omschreven. We vonden uiteindelijk 4 studies die geschikt waren voor verdere analyse. De opzet van de studies kwam redelijk overeen, maar de resultaten waren uiteenlopend. Belangrijke confounders kwamen in verschillende mate voor in de studies, terwijl er niet voor werd gecorrigeerd. Met de gevonden onderzoeksresultaten kon derhalve geen uitspraak worden gedaan over de vraagstelling. Er is onvoldoende bewijs in de literatuur voor een verhoogd risico op hypoglykemie van aan SSRI s blootgestelde pasgeborenen. Indien een zuigeling echter symptomen doormaakt die passen bij zowel hypoglykemie als ontwenning, is een eenmalige glucosecontrole geïndiceerd. Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, POP-expertisecentrum (Psychiatrie, Obstetrie en Pediatrie), Amsterdam. Afd. Kindergeneeskunde: drs. J.J. van Driel, arts in opleiding tot kinderarts; dr. J.M.B. Wennink, kinderarts. Afd. Gynaecologie/Verloskunde: dr. M.H.B. Heres, gynaecoloog. Afd. Psychiatrie: prof.dr. A. Honig, psychiater (tevens: VU medisch centrum, afd. Psychiatrie, Amsterdam). Contactpersoon: dr. J.M.B. Wennink (h.wennink@slaz.nl). Tijdens de zwangerschap maakt ongeveer 12% van alle zwangeren een depressie door. 1 In Nederland gebruikt 1,8% van de zwangere vrouwen in het tweede en derde trimester een selectieve serotonine-heropnameremmer (SSRI). 2 Dit gebruik neemt in Nederland toe en hiermee neemt ook het aantal aan SSRI s blootgestelde pasgeborenen toe. 3 In de eerste dagen post partum treden na intra-uteriene blootstelling aan SSRI s bij ongeveer 30% van de pasgeborenen ontwenningsverschijnselen op. 4 Deze bestaan volgens een veel aangehaalde publicatie van Chambers et al. uit 1996 uit: bewegingsonrust, tachypneu, hoog huilen, hypothermie, hypotonie, ademhalingsproblemen en hypoglykemie. 5 Kinderartsen bepalen daarom veelvuldig serumglucosewaarden bij deze groep neonaten. Dit invasieve onderzoek is voor pasgeborenen belastend. De genoemde ontwenningsverschijnselen overlappen voor een groot deel met de symptomen van hypoglykemie (trillen, irritatie, voedingsproblemen en afwijkend huilgedrag). 6 Er worden door Chambers et al. geen gegevens over de frequentie van het vóórkomen van hypoglykemie aangedragen. 5 Bij het optreden van symptomen en twijfel over de onderliggende oorzaak is een eenmalige glucosecontrole dan ook gerechtvaardigd; voor het routinematig controleren van serumglucosewaarden moet er echter een duidelijke aanwijzing zijn dat aan SSRI blootgestelde pasgeborenen een bewezen verhoogd risico op hypoglykemie lopen. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A339 1

2 ONDERZOEK TABEL 1 Zoektermen waarmee PubMed en Embase werden onderzocht op artikelen over hypoglykemie bij pasgeborenen en het gebruik van selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI s) door de moeder database zoektermen hits Pubmed Embase Wij onderzochten door middel van een review van de literatuur of pasgeborenen die intra-uterien aan SSRI s zijn blootgesteld, een verhoogde kans op hypoglykemie hebben en of daarom standaard glucosecontroles door middel van een belastende hielprik geïndiceerd zijn. Methoden Hypoglycemia AND Antidepressive Agents, Serotoninin Uptake Inhibitors, Serotonin Reuptake Inhibitors, Citalopram, Dapoxetine, Escitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline, Zimelidine SSRI (explode) AND Hypoglycemia (explode) beoordeeld op kwaliteit aan de hand van de volgende 6 onderdelen: 8 Onderzoekt de studie de populatie waarin wij geïnteresseerd zijn en zijn in- en exclusiecriteria concreet omschreven? Was er uitval ( loss to follow up ) En zo ja, heeft dit potentieel invloed op verschillen in de uitkomstmaat? Zijn dosering, duur en periode van blootstelling aan SSRI s omschreven? Zijn de serumglucosewaarden in de blootgestelde en de niet-blootgestelde groep op gelijke wijze gecontroleerd? Is er gecorrigeerd voor vertekenende factoren, namelijk: maternale diabetes mellitus, gebruik van meerdere medicijnen, geboortegewicht of amenorroeduur? Kan er met de gevonden data een uitspraak worden gedaan over het risico op hypoglykemie? Deze punten werden door alle auteurs afzonderlijk gescoord als ja of nee. We vergeleken de beoordelingen met elkaar en waar geen overeenstemming was, werd door discussie consensus gezocht. Data-extractie Van de gevonden studies bekeken we hoe groot de blootgestelde en de niet-blootgestelde groep waren en hoeveel kinderen met hypoglykemie er in beide groepen voorkwamen. Dataverzameling Wij zochten in PubMed ( ) en Embase ( ) naar geschikte artikelen over pasgeborenen, hypoglykemie en gebruik van SSRI s. De zoekmethode staat in tabel 1. Na identificatie van geschikte studies werden daarvan de literatuurreferenties doorzocht op verdere bruikbare publicaties. Selectie van artikelen We zochten naar cohortstudies die twee groepen van verder gezonde pasgeborenen met elkaar vergeleken: een groep die intra-uterien was blootgesteld aan SSRI s en een groep zonder deze intra-uteriene blootstelling. Binnen deze groepen was de uitkomstmaat: het wel of niet doormaken van een hypoglykemie. Omdat er geen algemeen geaccepteerde grens aan de serumglucosewaarde bestaat waarbij cerebrale schade optreedt, 7 keken wij niet welk afkappunt voor de serumglucosewaarde werd gehanteerd als definitie van hypoglykemie. Geëxcludeerd werden: studies waarin het aantal kinderen met hypoglykemie in de blootgestelde, dan wel de controlegroep niet werd vermeld; studies waarbij de pasgeborenen intra-uterien aan meerdere medicijnen waren blootgesteld; studies met hypoglykemieën waarbij de moeder bekend was wegens diabetes mellitus en studies met pasgeborenen die een septisch ziektebeeld vertoonden. Kwaliteitsbeoordeling van de gevonden artikelen Drie van de auteurs (J.J.v.D, J.M.B.W en A.H.) beoordeelden de gevonden studies op geschiktheid voor de systematische review. De studies werden aan de hand van de Guidelines for assessing quality in prognostic studies (QUIPS) opbrengst zoekstrategie in PubMed en Embase PubMed: n = 148 artikelen Embase: n = 374 artikelen artikelen nader onderzocht op bruikbaarheid PubMed: n = 8 Embase: n = 2 artikelen uiteindelijk geschikt voor systematische review PubMed: n = 6 na handmatig doornemen van de abstracts Pubmed: 142 artikelen afgevallen Embase: 372 artikelen afgevallen exclusie (PubMed: n = 2; Embase: n = 2) niet expliciet vermelde aantallen hypoglykemieën (n = 1) ander onderwerp dan onze interesse (n = 1) gebruik van benzodiazepinen naast SSRI s (n = 1) review van andere artikelen (n = 1) FIGUUR Stroomschema in een literatuuronderzoek naar artikelen over hypoglykemie bij pasgeborenen en het gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI s) door de moeder. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A339

3 TABEL 2 Resultaten Studie Analyse Per studie drukten we de kans op een hypoglykemie na SSRI-blootstelling uit in een oddsratio. Indien de gevonden studies voldoende overeenkwamen qua populatiekenmerken, blootstelling aan SSRI s en de indicatie waarop een serumglucose werd gecontroleerd, werd statistische pooling van de resultaten overwogen. Als dit niet mogelijk bleek vanwege onvoldoende homogeniteit, beschreven we de data kwalitatief. Resultaten Blootgestelde pasgeborenen Hypoglycemieën Totaal Niet blootgestelde pasgeborenen Hypoglycemieën Totaal OR (95% BI) Costei ,09 (0,24 108,60) Ferreira ,44 (0,44 13,73) Jordan ,16 (0,01 3,23) Kallen ,51 (1,00 2,27) In de figuur en tabel 2 staan respectievelijk een stroomdiagram van de selectie van artikelen en een samenvatting van de resultaten weergegeven. Met de initiële zoekstrategie vonden we in PubMed en Embase samen 522 artikelen. Om niets over het hoofd te zien, screenden we het grote aantal studies dat primair gevonden werd op titel en abstract op relevantie. Hiermee identificeerden we 10 te includeren studies. Van deze 10 studies werd er nog 1 geëxcludeerd omdat het aantal kinderen met hypoglykemie in de controlegroep niet vermeld stond; 9 1 studie betrof een geheel ander onderwerp; 10 1 studie betrof een review zonder eigen data, 11 en 1 onderzoek ging exclusief over benzodiazepinegebruik tijdens de zwangerschap. 12 Kwaliteit van de gevonden studies Er bleven 6 artikelen uit PubMed over voor beoordeling aan de hand van de QUIPS-criteria. Hier vielen 2 studies direct af als kandidaat voor verdere analyse op grond van het oordeel op punt 1 ( Onderzoekt de studie de populatie waarin wij geïnteresseerd zijn? ) omdat die studies pasgeborenen met een follow-uptijd korter dan 30 dagen excludeerden (in welke groep pasgeborenen waarschijnlijk veelal gezonde, maar mogelijk toch blootgestelde kinderen waren) of omdat ze geen duidelijke omschrijving van het selectieproces gaven. 13,14 Wij beoordelen van de overige 4 artikelen de methodologie: het ging om 2 Canadese studies, 15,16 1 Zweedse studie, 17 en 1 studie uit de Verenigde Staten. 18 Alle 4 waren het cohortonderzoeken met een grote variatie in de grootte van de onderzochte populatie, respectievelijk n = 170, n = 109, n = en n = 108. In alle onderzoeken werd een groep van niet-blootgestelde pasgeborenen op een aantal kenmerken van SSRI-ontwenning, waaronder hypoglykemie, vergeleken met een groep van blootgestelde pasgeborenen. De manier waarop de controlegroep was samengesteld, verschilde enigszins tussen de verschillende studies, waarbij de studie van Costei et al. opviel omdat de moeders die in de eerste twee trimesters SSRI s gebruikten ook in de controlegroep (de niet-blootgestelde groep) werden geïncludeerd. 16 Een ander belangrijk verschil tussen de 4 studies was de setting waarin ze plaatsvonden. Deze varieerde van eerstelijns, met informatie uit het verloskundigen- en geboorteregister, tot dossiers van moeders en pasgeborenen in een psychiatrische kliniek. Op de eerder genoemde kwaliteitscriteria scoorden de gevonden studies alle 4 goed op de eerste 3 items (omschrijving van onderzochte populatie, omschrijving van uitval, omschrijving van de mate van blootstelling). Op de laatste 3 items scoorden ze echter slecht: geen van de studies omschreef op welke indicatie glucosewaarden werden gecontroleerd en slechts 1 studie vermeldde dat er was gecorrigeerd voor amenorroeduur. Daardoor was het dus niet mogelijk om een betrouwbare uitspraak te doen over onze onderzoeksvraag of standaard glucosecontroles geïndiceerd zijn na intra-uteriene blootstelling aan SSRI s. Samenhang tussen SSRI-blootstelling en hypoglykemie In ons onderzoek vonden wij in totaal 667 pasgeborenen die waren blootgesteld aan SSRI s en controlepasgeborenen, dat wil zeggen pasgeborenen van gezonde moeders die geen psychotrope medicijnen gebruikten. Het vóórkomen van hypoglykemie varieerde in de gevonden studies bij zowel de blootgestelde als de niet-blootgestelde pasgeborenen van helemaal geen hypoglykemie tot ongeveer 1 per 20 pasgeborenen. Geen van de 4 gevonden studies liet na blootstelling aan SSRI s een significante verhoging van het aantal kinderen met hypoglykemie zien. Van de studies hadden er 3 een geringe power door hun kleine patiëntenaantal en gering aantal gebeurtenissen ( events ). Om data te kunnen samenvoegen ( poolen ) moeten deze ten minste op het oog enigszins vergelijkbare resultaten geven. Dat was in ons onderzoek niet het geval. De spreiding van de resultaten verschilde sterk tussen de verschillende studies, iets dat verklaard kan worden door de kleine aantallen patiënten. Zouden we deze resultaten poolen, dan wordt de uitslag van de analyses vrijwel geheel bepaald door de studie van Kallen et al. 17 Een pooling van data was dan ook niet zinvol. ONDERZOEK NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A339 3

4 ONDERZOEK Beschouwing Uitleg Finneganscore Aan het begin van de jaren 70 van de vorige eeuw werd door Loretta Finnegan een lijst met symptomen opgesteld waarmee pasgeborenen van moeders die verdovende middelen gebruikten werden geobserveerd. 21 Het doel van de lijst is het identificeren van pasgeborenen die voor interventie in aanmerking komen. De finneganscore bestaat uit 21 symptomen die zijn verdeeld in 3 tracti: gastro-intestinale tractus, neurologische tractus en het autonome zenuwstelsel. Aan ieder symptoom dat zich voordoet is een numerieke waarde verbonden en wanneer men alle punten bij elkaar optelt krijgt men een totaalscore. Als kinderen een finneganscore > 8 hebben, is er sprake van ernstige ontwenningsverschijnselen; de observatie wordt dan geïntensiveerd en indien de scores hoog blijven kan worden gestart met medicamenteuze behandeling. Op basis van de gevonden studies konden wij geen uitspraak doen over een eventueel verhoogd risico op hypoglykemie na intra-uteriene blootstelling aan SSRI s. Beperkingen van huidige studie In de gevonden studies ontbrak informatie over de wijze waarop de glucosewaarden werden gecontroleerd. Hierdoor konden we niet goed uitmaken of de gevonden getallen een realistische weerspiegeling geven van het aantal kinderen met hypoglykemie dat vóórkomt in beide groepen. We weten alleen hoe vaak een hypoglykemie is geconstateerd. Het is voorstelbaar dat pasgeborenen met ontwenningsverschijnselen eerder worden gecontroleerd dan gezonde kinderen en dat daardoor een aantal kinderen met hypoglykemie dat anders niet ontdekt zou zijn op deze wijze toch aan het licht komt. Aangezien er voor zover wij weten geen onderzoeken gepubliceerd zijn waarin een betrouwbaar incidentiecijfer van hypoglykemieën bij gezonde pasgeborenen wordt gegeven, is er geen uitspraak te doen of het aantal kinderen met hypoglykemie na blootstelling aan SSRI s groter zal zijn dan de achtergrondprevalentie. Confounders In geen van de 4 geïncludeerde studies staat vermeld op welke indicatie glucosewaarden bij de pasgeborenen werden gecontroleerd (werden alle kinderen routinematig gecontroleerd of alleen bij het optreden van symptomen?) Daarnaast werd in geen van de geïncludeerde studies gecontroleerd voor relevante verstorende variabelen ( confounders ) zoals bijvoorbeeld amenorroeduur (prematuriteit is een bekende risicofactor voor hypoglykemie) en geboortegewicht (pasgeborenen met een te hoog of te laag geboortegewicht lopen een groter risico op hypoglykemie). Juist deze confounders verschillen in hoge mate tussen de verschillende onderzoeken; zo varieerde het percentage prematuur geboren kinderen in de blootgestelde respectievelijk de nietblootgestelde groepen van 4-27% en van 3,7-8,9% waarbij opvalt dat juist in die studies waarin zich veel prematuren in de blootgestelde groep bevonden, de incidentie van hypoglykemie in die groep ook hoger lag. Overigens is dit geen verassende bevinding aangezien van het geboortegewicht en de amenorroeduur bekend is dat ze gecorreleerd zijn met maternale depressie tijdens de zwangerschap en beide daarom relevante confounders zijn. 19,20 Klinische heterogeniteit Qua onderzoeksopzet kwamen de geïncludeerde onderzoeken redelijk overeen: het waren allemaal retrospectieve studies van neonaten die via een register werden achterhaald en bij wie in de geboortestatus werd gekeken of ze perinatale problemen doormaakten afhankelijk van de variabele wél of géén blootstelling aan SSRI s. Qua populatie verschilden de studies enigszins. Zo was er tussen de 4 gevonden studies een groot verschil in het aantal prematuur geboren kinderen in de blootgestelde groep (4-27%) en het rookgedrag van de blootgestelde moeders (4-36%). De blootstelling aan SSRI s werd in de verschillende onderzoeken op zeer verschillende wijze gedefinieerd. Sommige studies rekenden gebruik gedurende enig moment tijdens de zwangerschap tot de blootgestelde groep, anderen rekenden alleen gebruik in het laatste trimester of in de laatste week mee. Costei et al. includeerden vrouwen die alleen in het eerste en tweede trimester SSRI s gebruikten zelfs als controlepatiënt. 16 Over de manier van meting van de uitkomst (wel of geen hypoglykemie) lieten de onderzoekers zich niet uit, veelal ging het erom of de status van de pasgeborene een hypoglykemie vermeldde of niet. Of deze routinematig gecontroleerd werd, was in geen van de studies duidelijk. Een gedegen studie zou moeten bestaan uit protocollair gecontroleerde serumglucosewaarden bij zowel aan SSRI s blootgestelde als niet blootgestelde pasgeborenen op gezette tijden na de bevalling. Een studie als deze heeft echter vanwege het belastende onderzoek dat daarmee gepaard gaat de nodige ethische beperkingen. Aanbevelingen voor de praktijk In de praktijk komt het vaak voor dat de kinderarts/verloskundige/gynaecoloog wordt geconfronteerd met een aterme pasgeborene wiens moeder gedurende de hele zwangerschap een SSRI heeft gebruikt. Indien deze pasgeborene zich post partum presenteert met tremoren en voedingsproblemen zonder verdere alarmsymptomen zoals temperatuurinstabiliteit of lethargie, omvat de waarschijnlijkheidsdiagnose van de tremoren in ieder geval ontwenningsverschijnselen, en differentiaaldiagnostisch moet aan hypoglykemie gedacht worden. In dat 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A339

5 geval is het geïndiceerd om eenmalig een glucosewaarde te bepalen om een eventuele hypoglykemie uit te sluiten dan wel aan te tonen. Als hypoglykemie wordt vastgesteld, volgt, afhankelijk van de ernst van de hypoglykemie, bijvoeding danwel intraveneuze glucosetoediening. Bij ernstige ontwenningsverschijnselen wordt de pasgeborene aanvankelijk behandeld met rustgevende maatregelen en in geval van persisterende symptomen van ontwenning en onrust kan medicamenteuze behandeling worden gegeven, bijvoorbeeld fenobarbital per os of intraveneus. Een verder symptoomloze pasgeborene die intra-uterien aan SSRI s is blootgesteld, hoeft niet protocollair te worden gescreend op hypoglykemie, en dat geldt voor 70% van de hele groep van blootgestelde pasgeborenen. Een minder belastende en toch veilige manier van begeleiding na intra-uteriene SSRI-blootstelling is een observatieperiode tezamen met de moeder op de kraamafdeling gedurende 2 à 3 dagen waarbij de pasgeborene protocollair wordt gecontroleerd op ontwenningsverschijnselen. In het Sint Lucas Andreas Ziekenhuis scoort de verpleegkundige van de kraamafdeling pasgeborenen die intrauterien aan SSRI s zijn blootgesteld gedurende gemiddeld 3 dagen, 3 maal per etmaal met behulp van de Finneganscore op ontwenningsverschijnselen. 21 Deze scoringslijst is eenvoudig te hanteren en binnen enkele minuten te scoren. Oorspronkelijk is deze lijst ontwikkeld voor observatie van ontwenningsverschijnselen na intra-uteriene blootstelling aan harddrugs, maar hij is ook goed toepasbaar voor observatie van ontwenning van SSRI s. 22 Met deze methode is nu ongeveer 3 jaar ervaring, waarin zich bij de aan SSRI blootgestelde pasgeborenen die verder gezond waren geen klinisch symptomatische hypoglykemieën hebben voorgedaan. Een groot tweede voordeel van een klinisch kraambed op de kraamafdeling is dat moeder en kind bij elkaar kunnen blijven en de hechting niet wordt verstoord door een opname op de couveuseafdeling voor glucosecontrole danwel observatie van ontwenningsverschijnselen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 19 september 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A339 > Meer op Leerpunten Ongeveer 30% van de pasgeborenen die intra-uterien zijn blootgesteld aan SSRI s vertoont ontwenningsverschijnselen. In veel ziekenhuizen worden post partum standaard glucosecontroles gedaan bij alle blootgestelde pasgeborenen. De literatuur bevat geen evidence dat hypoglykemie na intra- uteriene SSRI-blootstelling meer voorkomt dan bij niet blootgestelde pasgeborenen. Bij twijfel over het optreden van ontwenningsverschijnselen of het doormaken van een hypoglykemie is een eenmalige glucosecontrole gerechtvaardigd. Routinematige glucosecontroles zijn niet nodig. Beter is het om een pasgeborenen na intra-uteriene SSRIblootstelling tezamen met de moeder op de kraamafdeling gedurende 2 à 3 dagen te observeren waarbij de pasgeborene protocollair wordt gecontroleerd op ontwenningsverschijnselen. ONDERZOEK Literatuur 1 Bennett HA, Einarsson A, Taddio A, Koren G, Einarson TR. Prevalence of depression during pregnancy: systematic review. Obstet Gynecol. 2004;103: Ververs T, Kaasenbrood H, Visser G, Schobben F, de Jong van den Berg LTW, Egberts T. Prevalence and patterns of antidepressant drug use during pregnancy. Eur J Clin Parmacol. 2006;62: Bakker MK, Kolling P, Berg PB van den, Walle HEK de, Jong van den Berg LTW de. Increase in use of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy during the last decade, a population-based cohort study from the Netherlands. Br J Clin Pharmacol. 2008;65: Levinson-Castiel R, Merlob P, Linder N, Sirota L, Klinger G. Neonatal abstinence syndrome after in utero exposure to selective serotonin reuptake inhibitors in term infants. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160: Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL. Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Eng J Med. 1996;335: Buitendijk S, Groenendaal F, Vries LS de, Toet MC. Hypoglykemische cerebrale schade bij gezonde aterme neonaten die uitsluitend borstvoeding krijgen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: Rozance PJ, Hay WW. Hypoglycemia in newborn infants: Features associated with adverse outcomes. Biol Neonate. 2006;90: Hayden JA, Côté P, Bombardier C. Evaluation of the Quality of Prognosis Studies in Systematic Reviews. Ann Int Med. 2006;144: Lennestal R, Kallen B. Delivery outcome in relation to maternal use of some recently introduced antidepressants. J Clin Psychopharmacol. 2007;27: Lechin F, van der Dijs B, Lechin A, Lechin M, Coll-Garcia E, Jara H et al. Doxepin therapy for postprandial symptomatic hypoglycaemic patients: neurochemical, hormonal and metabolic disturbances. Clin Sci (Lond). 1991;80: Rudy E. SSRI antidepressant withdrawal syndrome in newborns. Drug Therapy Topics. 2002;31:7-10. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A339 5

6 ONDERZOEK 12 Wikner BN, Stiller C, Bergman U, Asker C, Kallen B. Use of benzodiazepines and benzodiazepine receptor agonists during pregnancy: neonatal outcome and congenital malformations. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16: Davis RL, Rubanovice DBS, McPhillips H, Raebel MA, Andrade SE, Smith D et al. Risk of congenital malformations and perinatal events among infants exposed to antidepressant medications during pregnancy. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16: Oberlander TF, Bonaguro RJ, Misri S, Papsdorf M, Ross CJ, Simpson EM. Infant serotonin transporter (SLC6A4) promoter genotype is associated with adverse neonatal outcomes after prenatal exposure to serotonin reuptake inhibitor medications. Mol Psychiatry. 2008;13: Ferreira E, Carceller AM, Agogue C, Martin BZ, St-Andre M, Francoeur D et al. Effects of selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine during pregnancy in term and preterm neonates. Pediatrics. 2007;119: Costei AM, Kozer E, Ho T, Ito S, Koren G. Perinatal outcome following third trimester exposure to paroxetine. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156: Kallen B. Neonate characteristics after maternal use of antidepressants in late pregnancy. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158: Jordan AE, Jackson GL, Deardorff D, Shivakumar G, McIntire DD, Dashe JD. Serotonin reuptake inhibitor use in pregnancy and the neonatal behavioural syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008;21: Wisner KL, Sit DKY, Hanusa BH, Moses-Kolko EL, Bogen DL, Hunker DF et al. Major depression and antidepressant treatment: Impact on pregnancy and neonatal outcomes. Am J Psychiatry. 2009; 166: Steer RA, Scholl TO, Hediger ML, Fischer RL. Self-reported depression and negative pregnancy outcomes. J Clin Epidemiol. 1992;45: Finnegan LP, Connaughton JF, Jr., Kron RE, Emich JP. Neonatal abstinence syndrome: assessment and management. Addict Dis. 1975;2: Klinger G, Merlob P. Selective serotonin reuptake inhibitor induced neonatal abstinence syndrome. Isr J Psychiatry Relat Sci. 2008;45: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A339