Academiejaar

Transcriptie

1 Academiejaar Beeldvorming versus tijd: hoe selecteren voor endovasculaire of medicamenteuze behandeling? Een literatuurstudie over de behandeling van acute ischemische beroerte. Lissa De Ketelaere Promotor: Prof. Dr. Veerle De Herdt Co-promotor: Dr. Dimitri Hemelsoet Begeleider: Dr. Dimitri Hemelsoet Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE i

2 ii

3 Abstract: Introductie: Wereldwijd zijn er ieder jaar miljoen mensen die een AIS (Acute ischemic stroke, beroerte) doormaken. AIS was in 2010 wereldwijd de 2 de belangerijkste doodsoorzaak en 3 de belangerijkste oorzaak van invaliditeit. De behandeling van een patiënt met AIS gebeurt in eerste plaats door middel van IV trombolyse welke binnen de 4,5u na aanvang van de AIS moet gebeuren. Daarnaast wordt ook trombectomie frequenter in de praktijk gebruikt, dit moet gebeuren binnen een tijdsvenster van 6u na aanvang van AIS. Motivatie: Het doel van dit artikel is te onderzoeken of endovasculaire en/of medicamenteuze behandeling binnen en buiten het tijdsvenster voordeel biedt, al dan niet door patiëntenselectie op basis van beeldvormende technieken. Hierbij gaan we onder andere na of therapie binnen het tijdsvenster voor sommige patiënten gecontaindiceerd is en of bepaalde patiënten buiten het tijdsvenster nog voordeel kunnen ondervinden van de behandeling. Methode: Voor deze literatuurstudie werd gebruik gemaakt van engelstalige RCT s en Reviews over dit onderwerp die gepubliceerd zijn tussen 01/06/2011 en 01/06/2016. Tevens werden enkele artikels uit de referentielijsten van deze artikels gebruikt. Alle artikels werden opgezocht via Pubmed. Resultaten en discussie: Het gebruik van alteplase zorgt over het algemeen voor een goede uitkomst (mrs 1) in ongeveer 30%. Behandeling binnen de 3u geeft ongeveer 10% meer patiënten met een goede uitkomst in vergelijking met placebo. Patiënten die behandeld worden met stent-trombectomie binnen de 6u bekwamen rekanalisatie in 80 tot 100% en een functioneel onafhankelijke uitkomst in 33 tot 60%. Vermoedelijk zou visualisatie van de penumbra patiënten kunnen identificeren die nog geschikt zijn voor behandeling buiten het tijdsvenster alsook een betere selectie binnen het tijdsvenster bekomen. Visualisatie van collaterale circulatie, trombuslocatie en trombusgrootte geeft een idee over hoe effectief de behandeling zal zijn. Dit is ook het geval bij visualisatie van de infarctkern met PCT, DWI MRI of gebruik van de ASPECT score. Deze beeldvormingstechnieken kunnen dus bijdragen in patiëntenselectie voor AIS. De grootste belangstelling gaat momenteel uit naar perfusiebeeldvorming voor het bepalen van een TMM (= target mismatch) en zou een toename van 15% à 31% functioneel onafhankelijk resultaat (mrs 2) geven. Kenmerken op NCCT hebben een beperkte prognotische waarde. iii

4 iv

5 Voorwoord: Beste lezer, Het doel van deze literatuurstudie is een beperkt overzicht te bieden van wat er de afgelopen jaren veranderd is in de behandeling van een ischemische beroerte. Voor deze studie werd er toegespitst op de endovasculaire behandeling onder de vorm van mechanische trombectomie en de medicamenteuse behandeling onder de vorm van Tissue plasmogen activator. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze behandeling moesten, mits voldaan werd aan enkele voorwaarde, binnen een bepaalde tijd in het ziekenhuis aankomen om deze behandeling te genieten. De laatste tijd wint ook selectie op basis van beeldvorming aan belang, wat ook verder besproken zal worden in deze studie. Ischemische beroerte is een zeer frequent voorkomende aandoening met een hoge morbiteit en mortaliteit en verdient zeker onze aandacht naar de toekomst toe. De behandeling kan reeds de invalideit van een belangerijke groep mensen beperken en in sommige gevallen mortaliteit vermijden. Desondankt is de mortaliteit en invaliditeit van deze aandoening nog niet te verwaarlozen. Het schrijven van deze studie was niet mogelijk geweest zonder de toewijding en hulp van Dr. D. Hemelsoet en de steun die ik gekregen heb van mijn familie en vrienden. Mijn dank gaat uit naar deze mensen, in het bijzonder Dr. Hemelsoet. v

6 vi

7 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. Datum (handtekening) Naam (student) (promotor) De Ketelaere Lissa vii

8 viii

9 Inhoudstafel: Introductie...1 Methodologie...7 Resultaten Effectiviteit van alteplase volgens tijd Effectiviteit van trombectomie volgens tijd De evolutie van op tijd naar op beeldvorming gebaseerde beslissing Prognostische kenmerken en beeldvorming NCCT (= non contrast CT) kenmerken Infarct volume Penumbra volume Het effect van Rekanalisatie Collaterale circulatie Eigenschappen van de tromus...30 Discussie...33 Conclusie...41 Bronnen...42 ix

10 x

11 Introductie: EPIDEMOLOGIE: Wereldwijd zijn er ieder jaar miljoen mensen die een AIS (Acute ischemic stroke, beroerte) doormaken. Hiermee is AIS de derde belangrijkste doodsoorzaak in Azië, Europa en de USA. Een vierde van de AIS in hoge inkomst landen vindt plaats bij mensen ouder dan 80 jaar. Men vermoedt dan ook dat de impact verder zal stijgen door de huidige vergrijzing van de bevolking. (1-5) De laatste jaren is er reeds een toename van de maatschappelijke impact van de ziekte (burden of disease) vastgesteld. Niet alleen het aantal mensen met AIS neemt toe (37% tussen 1990 en 2010 in middeninkomenslanden), maar ook de mortaliteit (21% toename) en het verlies van DALY (Disability adjusted life years, 18% toename) nemen toe. (6) De GBD 2010 studie (GBD= Global Burden of Disease) scoorde AIS wereldwijd als de 2 de belangrijkste doodsoorzaak en de 3 de belangrijkste oorzaak van invaliditeit. (6, 7) De kost van AIS voor de maatschappij is aanzienlijk en wordt voor de USA geschat op $66 à 73 biljoen. (3, 8) In Europa lagen de kosten in 2011 ronde de 23 biljoen dollar. PATHOGENESE: Atherotrombotische processen zijn de voornaamste oorzaak van AIS. (6) De oorzaken van trombose in de cerebrale vaten kunnen worden onderverdeeld in 5 subcategorieën: atherosclerotische stenose van de grote arteriële vaten, ziekte van de kleine arteriële vaten, cardiogene embolie, andere zeldzamere oorzaken zoals dissectie- of artritis- en (9, 10) cryptogene beroerte. De heterogeniciteit in oorsprong van de klonter kan een invloed hebben op o.a. de samenstelling, locatie en grote van de klonter, wat gevolgen kan hebben voor de werkzaamheid van sommige therapieën. (11) FYSIOPATHOLOGIE VAN PENUMBRA EN INFARCT KERN: Bij een AIS ontstaat er een occlusie van een bloedvat in de hersenen waardoor de bloedtoevoer belemmerd wordt naar het deel van het hersensweefsel dat via dit bloedvat voorzien werd. Hierdoor treedt een tekort op aan zuurstof en nutriënten in het desbetreffende weefsel. (7, 12) De normale doorbloeding van de hersenen bedraagt 50 ml per 100 gram per minuut. Electrische dysfunctie vindt plaats vanaf een doorbloeding van minder dan 18 ml per 100 gram per minuut wat ongeveer 40% is van de oorspronkelijke toevoer. (7, 13) Bij 30% is er volledig electrisch falen en bij 10% is er vrijstelling van kalium uit de cellen met daarop volgend celdood. (7, 13) Ondanks electrische dysfunctie of volledig wegvallen van electrische functie, blijft het weefsel nog potentieel viabel. Dit ischemisch maar vitaal weefsel wordt de 1

12 penumbra genoemd. Infarcering van de penumbrazone is een tijdsgebonden en dynamische proces. Mits tijdige reperfusie, is het mogelijk om infarcering van de penumbra te beletten (7, 13-15) met geheel of gedeeltelijk functieherstel. Vandaar de uitspraak Time is brain. Volledig geïnfarceerd weefsel daarentegen heeft geen kans meer op recuperatie, dit deel wordt het core infarct genoemd. Reperfusie hiervan biedt geen meerwaarde, integendeel. De penumbra is zoals het core infarct functioneel beperkt, maar in tegenstelling tot het core (7, 16) infarct is de penumbra nog structureel intact. De snelheid waarmee men neuronen verliest hangt af van een aantal factoren zoals metabool milieu, graad van collaterale circulatie en de locatie van de occlusie. (7, 12, 17) Bij sommige patiënten gebeurt infarctgroei aan een danig alarmerende snelheid dat zelfs erg snelle reperfusie tevergeefs is. In andere gevallen is er tot 48u na het begin van de symptomen nog penumbra visualiseerbaar op beeldvorming. (7, 14, 18-20) Patiënten met een traag evoluerende ischemische kern hebben meestal een goede collaterale circulatie die zorgt voor de verlengde instandhouding van het viabel weefsel rond de infarctkern. Uiteindelijk zal dit echter toch ontoereikend worden voor permanente overleving en voorkomen van infarcering. (21-24) Een studie die de stabiliteit van de penumbra onderzocht, vermoedde dat er bij een infarct een initiële fase van celdood is, gevolgd door een stabielere fase waarbij de penumbra in stand wordt gehouden door collaterale bevloeiing. Men vermoed dat deze stabiele fase enkele uren kan duren en eerder de regel is dan de uitzondering. (25) Indien een acute behandeling faalt kan het dat een deel van de penumbra toch niet infarceert als gevolg van spontane rekanalisatie of door persisteren van voldoende collaterale (15, 26-28) bevloeiing. BEELDVORMING VAN DE PENUMBRA: Er zijn verschillende beeldvormende technieken aan de hand waarvan men de penumbra en het infarct in kaart kan brengen. (14) De gouden standaard voor visualisatie van de penumbra is (FMISO)PET dankzij zijn hoge accuraatheid. Dit onderzoek is helaas moeilijk practisch toepasbaar o.a omwille van een te hoge kostprijs. Deze onderzoekstechniek zal hier niet verder besproken worden. (7) In de meeste studies wordt gebruik gemaakt van perfusie CT en perfusie MR voor visualisatie van (11, 14) de penumbra. Visualisatie van de penumbra en het infarct met MRI gebeurt via perfusie gewogen beelden (= Perfusion Weighted Images, PWI) en diffusie gewogen beelden (Diffusion Weighted Images, DWI). Voor het bepalen van een PWI beeld wordt een bolus IV gadolinium 2

13 toegediend waarna men kijkt hoeveel tijd de gadolinium nodig heeft om een maximale concentratie (= piekconcentratie, Time To Peak, TTP) in het weefsel te bereiken. Men maakt hierbij de vergelijking tussen het gebied met hypoperfusie en de gezonde contralaterale hemisfeer. (2, 29, 30) Door de klonter vloeit het bloed in het gebied stroomafwaarts van de occlusie trager. De tijd voor het bloed om een bloedvat te doorkruisen bedraagt in de penumbra ongeveer 145% van de tijd die normaal nodig is. (31) Het PWI beeld geeft aan de hand van de TTP de verschillende graden van hypoperfusie weer. Voor gebieden met hypoperfusie legt men de drempel om te spreken van een weefsel met risico op infarcering op minstens 6 seconden (=Tmax) verschil in TTP. Wanneer de TTP in de zone stroomafwaards van de occlusie 6 seconden later visualiseerbaar is in vergelijking met de contralaterale hemisfeer, beschouwt men dit als penumbra met infarct. (12, 14, 30) Dit is echter niet absoluut, maar slechts een inschatting van de penumba met infarct volume. Een hogere Tmax drempel zal leiden tot een kleiner PWI lesie en een verhoogde specificiteit, ten koste van de sensitiviteit. Een Tmax van 6 s zou het penumbra met infarct volume op 3 maand overschatten, een Tmax van 8 of 10 seconden zou een meer accuratere inschatting geven, maar soms ook een onderschatting. (14) Het DWI beeld (DWI= diffusion weighted image) op MRI, geeft de infarctkern weer. Dit beeld wordt gevormd op basis van de brownsiaanse beweging van watermoleculen.(32) Door middel van een DWI MRI beeld in combinatie met een PWI MRI beeld kun je een DWI/PWI mismatch bepalen welke de penumbra voorstelt. Het penumbravolume wordt berekend door het DWI volume van het PWI volume af te trekken. (12, 14) Ook het DWI beeld legt niet met 100% zekerheid het infarct vast, hetzelfde geldt voor de PWI/DWI mismatch. (31, 32) De sensitiviteit en specificiteit voor het DWI letsel volume als voorspeller van het infarctvolume liggen zeer hoog. (30) In een analyse van de EPITHET en de DEFUSE studies vond men dat een DWI MRI beeld het geschatte infarctvolume slechts in 6,7% van de patiënten gedeeltelijk overschatte. Meestal was dit klinisch irrelevant, slechts in 2,5% van de gevallen betekende dit een overgang van de (30, 32) geen mismatch naar de mismatch groep. Naar aanleiding van de DEFUSE en EPITHET studies werd reeds software ontwikkeld die de PWI/DWI mismatch beoordeeld (RAPID). (14) Het nadeel aan deze techniek is dat ze niet toepasbaar is bij patiënten met een contra-indicatie voor MRI en de beperkte beschikbaarheid van MRI scanners. (7) MRI heeft echter wel een hoge specificiteit en sensitiviteit voor de diagnose van een AIS, occlusies en tekens van 3

14 ischemie. (2) CT daarentegen is makkelijker beschikbaar en sneller. (7) Een nadeel van CT is de stralingsoverbelasting. (33) Een alternatief voor het gebruik van MRI om de penumbra en het infarct te bepalen, is de perfusie CT (=PCT). Deze zou gelijkaardige resultaten opleveren als MRI. (33) Bij PCT worden penumbra en kerninfarct berekend aan de hand van verschillende meetmethodes zoals de Mean Time to Transit (=MMT), de gemiddelde tijd die het bloed nodig heeft om het bloedvat te doorlopen en de Cerebral Blood Volume (=CBV), het volume bloed aanwezig in dat bloedvat of de Cerebral Blood Flow (= CBF), het volume bloed die per tijdseenheid het bloedvat doorloopt. Onderscheid tussen infarctkern en penumbra wordt gemaakt op basis van de discrepantie tussen deze twee. In de penumbra is de MMT toegenomen en de CBF gedaald terwijl het CBV weinig veranderd is in vergelijking met de contralaterale hemisfeer.in (2, 31, infarctkern zijn alle 3 de waarden gestoord, zowel de CBF als de CBV zijn hier gedaald. 33, 34) THERAPIE: De behandeling van AIS beoogt de rekanalisatie van het geoccludeerde bloedvat waardoor de bloedstroom hersteld wordt. Hierbij hoopt men dat de infarctgrootte zo beperkt mogelijk blijft en zo veel mogelijk weefsel in de penumbra herstelt om op die manier de klinische uitkomst van de patiënt te verbeteren. De 2 voornaamste manieren waarop dit gebeurt zijn trombolyse ( cloth busting ) en endovasculaire extractie ( cloth removal ) van de klonter. (35) Sinds 2002 is alteplase in Europa ter beschikking als trombolysemiddel voor klinisch gebruik. (36, 37) Het actief bestanddeel van alteplase is recombinant tissue plasmogen activator, rtpa. Alteplase kan mits exclusie van enkele contra-indicaties gebruikt worden om bloedklonters op te lossen bij een hartinfarct, longembool of ischemische beroerte. (38) Voor de intraveneuze behandeling van een beroerte gebruikt men 0,9 mg alteplase per kg lichaamsgewicht tot maximaal 90 mg. De eerste 10% wordt in bolus gegeven, de rest via een infuus over 1 uur. (37, 38) Het gebruik van alteplase is toegestaan binnen de 4,5 uur na aanvang van de symptomen veroorzaakt door AIS.(36-38) Trombolyse kan ook intra-arterieel (IA) toegedient worden binnen de 6 uur bij patiënten die niet in aanmerking komen voor IV trombolyse. (35) Ondertussen is dit echter grotendeels vervangen door endovasculaire trombectomie. Sporadisch wordt IA trombolyse gebruikt als rescue therapie (indien bijvoorbeeld trombectomie faalt en het tijdsinterval voor toediening (2, 7, 21, 39) van IV trombolyse reeds overschreden is). 4

15 Alteplase is het enige geneesmiddel dat goedgekeurd is voor gebruik in de klinische praktijk. Enkele andere trombolytica zijn streptokinase, urokinase en andere rtpa (vb: reteplase, tenecteplase, plasmine, microplasmine). Sommige studies over deze trombolytica werden vroegtijdig stopgezet wegens gebrek aan veiligheid of effectiviteit. Er zijn weinig studies over andere trombolytica. (37, 39, 40) Om deze redenen worden ze hier niet verder besproken. Een recente evolutie in de acute behandeling van AIS is het gebruik van endovasculaire interventies. Een techniek die hierbij de laatste tijd het meest onderzocht en gebruikt wordt is mechanische trombectomie. Bij deze techniek wordt via een catheter een stent ingebracht tot de locatie van de trombus. Men ontplooit de stent binnenin de trombus en laat deze ter plaats voor 3 tot 5 minuten, wat de thrombus de tijd geeft om zich in de roosterstructuur van de stent te nestelen. Dit complex wordt daarna terug zacht vastgenomen door de microcatheter alvorens het volledig te capteren en te retraheren. (4, 5, 41, 42) Andere endovasculaire trombectomiemethodes maken gebruik van een basket, een coil of andere techniek ter vervanging van de stent om de klonter te verwijderen. Er zijn ook technieken waarbij de (35, 43) trombus geaspireerd wordt. Het effect van de verschillende behandelingen voor AIS kan worden gemeten aan de hand van diverse schalen. De twee meest gebruikte schalen in gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT s) om de klinische uitkomst van een AIS te beoordelen zijn de modified Ranking Scale (36, 44) (mrs) en de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). De mrs beoordeelt het algemeen functioneren van de patiënt. Waarbij 0 de volledige afwezigheid betekent van symptomen en 5 een ernstige handicap betekent. 6 staat voor overlijden van de patiënt. (44) Vaak wordt voor interpretatie de mrs gedichotomiseerd. Hierbij wordt een mrs score van 0 of 1 bijvoorbeeld gezien als een gunstige uitkomst en >1 als ongunstig. (44) Een score van 0 tot 2 wordt gezien als een functioneel onafhankelijke uitkomst uitkomst en >2 als functioneel afhankelijk. (45-48) De NIHSS is een meetmethode die gebruik maakt van een 42 punten schaal die het neurologisch deficit categoriseerd volgens 11 secties. Een score van 0 betekent dat de patiënt geen symptomen heeft. (44) Hoe hoger de score, hoe ernstiger de neurologische uitval en beperking is. (49) Een score die gebruikt wordt bij trombectomie om de perfusie door rekanalisatie te beoordelen is de Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) perfusion score. Een TICI 2 houdt in dat er minstens een partieël herstel is van de bloedtoevoer naar het distale vaatbed. (50) 5

16 Recente studies zien een TICI score van 2b tot 3 pas als een goede reperfusie door rekanalisatie. (51, 52) Een andere score die hiermee overeenkomt is de TIMI score. Succesvolle rekanalisatie vindt plaats indien de TIMI score 2 of 3 bedraagt. (53, 54) De TICI score beoordeelt reperfusie door rekanalisatie, de TIMI score beoordeelt enkel rekanalisatie. Bijgevolg is de (5, 53-55) TICI score boven de TIMI score te verkiezen. Trombectomie wordt alleen gedaan bij een trombus in de grote vaten die bereikbaar is met een catheter. Arteriën die voor een trombectomie in aanmerking kunnen komen zijn de intracraniale Arteria vertebralis, Arteria basilaris, Arteria carotis interna (ICA) en de proximale en middelste takken van de Arteria cerebri media (MCA, M1 of M2 segment). Door technische evolutie van trombectomie devices worden steeds smallere segmenten bereikbaar. (56) De resultaten zijn anders naar gelang de trombectomie werd uitgevoerd in de anterieure circulatie (Aa. carotis interna en arteria cerebri media segment M1 en M2) of in de posterieure circulatie ( Aa. basilaris en vertebralis). (9) De posterieure circulatie omvat 20% van alle AIS. (57) Studies over trombectomie bij posterieure beroerte zijn beperkt, bijgevolg zal enkel AIS in de anterieure circulatie hier besproken worden. In de meeste trombectomie studies werden ook distale en proximale beschermingstechnieken gebruikt om distale embolie te vermijden. Tijdens het mobiliseren van de stentretriever wordt gebruik gemaakt van proximale ballon occlusie en een omkeer van de bloedstroom door middel van aspiratie. Als distaal protectiemechanisme kan gebruikt gemaakt worden van een ditale aspiratie catheter. Studies die een stent retriever gebruikten, maar deze protectie methode niet gebruikten, hadden ondanks hoge rekanalisatie weinig bewijskracht voor een (43, 52, 58) goede uitkomst. VEILIGHEID: Op klinisch vlak worden het veiligheidsaspect en complicatierisico behalve door mortaliteitscijfers gedomineerd door symptomatische hersenbloeding en levensbedreigende systemische bloedingen na gebruik van IV rtpa of endovasculaire (1, 44, 46, 59, 60) technieken. Om mortaliteit door bloeding te beperken werden een aantal exclusiecriteria gehanteerd in de meeste studies. Hiervoor baseerden de meeste studies zich op de contra-indicaties vermeld in de bijsluiter van Actilyse (40, 44, 61-63). Recentere studies hanteren minder exclusiecriteria. Volgens de AHA/ASA richtlijnen uit 2013 zijn de enige absolute contra-indicaties voor toediening van alteplase: AIS aanvang buiten de 6

17 4,5 uur, leeftijd ouder dan 80 jaar, gebruik van orale anti-coagulantie, NIHSS > 25 en ischemisch lesie op beeldvorming die meer dan 1/3 de van de MCA omvat. (64) Bloeding na mechanische trombectomie komt minder vaak voor, maar blijft mogelijk. Door aantasting van de bloed-hersen barrière kan bij rekanalisatie reperfusie van de infarctkern (2, 65) aanleiding geven tot bloeding. Enkele factoren die het risico op bloeding verhogen zijn: een hogere dosis alteplase, oudere leeftijd, hogere bloeddruk, hoofdtrauma en een glucosespiegel van >200mg/dl. (2) MOTIVATIE: De huidige richtlijnen stellen dat alteplase mag gebruikt worden als trombolyticum voor patiënten met een AIS (acute ischemic stroke) binnen een tijdsvenster van 4,5u na het begin van de symptomen. Voor endovasculaire behandeling van AIS hanteert men in verschillende RCT s een tijdsvenster van 6 of 8 uur. Het doel van deze masterthesis is te onderzoeken of endovasculaire en/of medicamenteuze behandeling binnen en buiten het tijdsvenster voordeel biedt, al dan niet door patiëntenselectie op basis van beeldvormende technieken. Dit zowel om te kijken of therapie binnen het tijdsvenster voor sommige patiënten gecontraïndiceerd is, als om na te gaan of bepaalde patiënten buiten het tijdsvenster nog voordeel kunnen hebben bij de behandeling. Dankzij de sterke verbetering in beeldvormende technieken is het infarct vandaag de dag veel beter beoordeelbaar wat een betere patiëntenselectie zowel binnen als buiten het tijdsvenster mogelijk maakt voor het gebruik van IV trombolyse en endovasculaire trombectomie. Methodologie Beeldvorming versus tijd, hoe selecteren voor endovasculaire of medicamenteuze behandeling? is een literatuurstudie over de behandeling van AIS. Alle artikels werden opgezocht via de Pubmed/Medline database. De zoekopdracht werd opgesplitst in 4 verschillende onderdelen afhankelijk van de manier waarop men de beslissing tot behandeling maakte en afhankelijk van welke behandeling men toepaste. De verschillende onderdelen waren: op tijd gebaseerde beslissing voor toediening van alteplase, op beeldvorming gebaseerde beslissing voor toediening alteplase, op tijd gebaseerde beslissing voor endovasculaire therapie en op beeldvorming gebasseerde beslissing voor endovasculaire therapie. Ook studies die zowel alteplase als endovasculaire behandeling toepasten werden opgenomen. 7

18 De meshtermen die gebruikt werden, zijn stroke, brain ischemia. Afhankelijk van de therapie werden bijkomende meshtermen gebruikt: Tissue Plasminogen Activator of Endovascular Procedures, Trombectomy en afhankelijk van de wijze van beslissing Time of Diagnostic Imaging. Volgende filters werden gebruikt in de zoekopdracht: Engels, studie bij mensen en RCT of Review formaat. De zoekopdrachten werd uitgevoerd tussen 01/06/2011 en 01/06/2016 Artikels werden geselecteerd op basis van titel en abstract. Referenties van de geselecteerde artikels werden geverifieerd en enkele artikels werden opgenomen in de studie. Daarnaast werd er ook gebruik gemaakt van de richtlijnen over het gebruik van alteplase bij acute beroerte volgens de volgens de American Heart Association (ASA), de wetenschappelijke bijsluiter van Actilyse en 2 artikels over de epidemiologie van een AIS om te helpen bij het schrijven van de inleiding waarvoor er andere zoektermen gebruikt werden. Binnen de zoekopdracht werden artikels men een andere vraagstelling dan degene die onderzocht werd (bvb. alteplase bij patiënten met atriale fibrilatie), artikels met focus op andere acute behandelingen ( bvb. alteplase vs tenecteplase) of met een andere scope (bvb. mobiele CT, dosisverandering, telestroke) uitgesloten. Alle artikels die relevant konden zijn voor het beoogde doel van deze studie (zie inleiding) werden geïncludeerd. In deze masterproef zal er enkel gefocust worden op IV trombolyse met alteplase en niet op andere trombolytica, gezien dit het enige goedgekeurde geneesmiddel is voor acute behandeling van AIS. Voor de endovasculaire behandeling zullen we enkel focussen op de anterieure circulatie in de hersenen (via A. Carotis interna, A. cerebri media, A. cerebri anterior) gezien het gebrek aan artikels met betrekking tot endovasculaire interventie in posterieure circulatie (Aa. basilaris en A. vertebrales.) Er werd gefocust op de behandelingen die het frequentst gebruikt worden in de huidige behandeling van AIS waaronder trombectomie en IV Alteplase. Er werd voor gekozen om IA trombolyse niet verder te onderzoeken gezien de beperktere plaats van deze behandelingsmethode en het momenteel ontbreken van goede RCT s. In totaal werden er 137 artikels geselecteerd voor het onderdeel tijd en Alteplase. Er werden 22 artikels geselecteerd voor het onderdeel tijd en alteplase, er werden 37 artikels geselecteerd voor het onderdeel beeldvorming en alteplase. Er werden 12 artikels geselecteerd voor het onderdeel tijd en trombectomie en er werden 54 artikels gevonden voor het onderdeel 8

19 trombectomie en beeldvorming. 24 artikels kwamen 2 keer voor in de selectie en 1 artikel kwam 3 keer voor. In totaal werden 99 artikels geselecteerd door middel van deze methode. De overige 38 artikels werden bekomen uit de referentielijsten van deze artikels. Resultaten 1. Effectiviteit van alteplase volgens tijd Er zijn verschillende factoren die een invloed hebben op het effect van IV Trombolyse, (35, 42, 56, 66) waaronder NIHSS score bij aanvang, leeftijd, voorgeschiedenis van AIS etc. Eén van de belangrijkste factoren die een invloed heeft op het effect van trombolyse is de time to treatment (TTT). Het is duidelijk dat hoe langer men wacht met trombolyse, hoe minder kans de patiënt heeft op een gunstige uitkomst en vice versa. De vraag is hoe ver men het tijdsvenster na start van de symptomen mag uitbreiden om nog een klinisch voordeel te bekomen zonder meer schade te berokkenen dan goed te doen. Vermoedelijk is er een moment waarop het geen zin meer heeft om IV trombolyse toe te passen omdat er geen klinische winst meer kan geboekt worden en de patiënt onnodig blootgesteld wordt aan (1, 36, 37, 62) risico s (vnl. intracerebrale of systemische bloedingen.) De NINDS studie uit 1995 was één van de eerste grote RCT s voor de behandeling van AIS door middel van trombolyse. Ze vergeleek alteplase met placebo binnen een tijdsinterval van 3 uur en bestond uit 2 delen. Het eerste deel beoordeelde het effect na 24u maar vond geen significant resultaat. Het tweede deel beoordeelde het effect na 3 maand en vond een OR van 1,7 voor gunstige uitkomst (NIHSS 1 ) in het voordeel van alteplase. Wanneer men de patiënten uit deel 1 opnieuw beoordeelde na 3 maand, was er wel duidelijk voordeel met alteplase. (44) De ECASS I studie van hetzelfde jaar vond geen klinisch voordeel bij het toedienen van alteplase. Het toegepaste tijdsvenster was groter(6u) en de dosis alteplase was hoger wat leidde tot een hogere mortaliteit en bloedingsrisico. (36) Daarop volgende studies zoals de ATLANTIS studie (1999) die de werking bestudeerde van alteplase in een 3 tot 5 uur tijdvenster en de ECASS II studie (1998) met een tijdsvenster tot 6 uur hadden opnieuw geen significant resultaat voor die de werking van alteplase na 3 uur. (40, 61) Deze eerste studies gaven wel aan dat de mortaliteit in de placebo en alteplase groep na 3 tot 6 maanden vergelijkbaar was. (36, 40, 61) De ECASS III (2008) studie onderzocht effectiviteit tussen 3u en 9

20 4,5u TTT. Men vond een significant resulaat met een OR van 1.42 voor een gunstige uitkomst (mrs = 0 of 1) in voordeel van alteplase.(36, 40, 61) Twee andere belangerijke studies over de effectiviteit van IV trombolyse zijn de EPITHET studie en de DEFUSE studie, maar deze worden later nog uitvoeriger besproken bij onderdeel 3.4 penumbra volume. (29, 63) De bijsluiter van Actylyse is hier inmiddels aan aangepast en toediening gebeurt nu binnen een tijdsvenster tot 4,5 uur. (38) De STARS studie uit de USA, de CASES studie uit Canada en SIST-MOST uit Europa bevestigden de effectiviteit en veiligheid van Alteplase binnen de 4,5u. (67) Een meta-analyse (2010) die de ECASS, NINDS, ATLANTIS en EPITHET studies bundelde,bevestigde het significant resultaat voor een gebruik van IV trombolyse binnen een tijdvenster van 4,5 uur OTT (onste to treatment). Er gebeurde ook een analyse voor een tijdsvenster van 4,5 tot 6u die een OR van 1,15 had voor een gunstige prognose (mrs= 0 of 1) in het voordeel van alteplase. Dit resultaat was echter niet significant. De efficaciteitsanalyse van alteplase vond een lineair verband tussen TTT en klinische uitkomst waarbij de werking van alteplase duidelijk naar 0 zakt op 6u OTT. (47) De Third International Stroke Trail (IST-3) uit 2011 werd uitgevoerd om de werking van alteplase binnen een tijdsvenster van 6u verder te onderzoeken. (1, 59) Ondanks het feit dat deze trial veel groter was dan alle voorgaande (3100 patiënten), behaalde het niet de 6000 patiënten die gevraagd werden door de rtpa studiegroep en waren de resultaten vrij teleurstellend. De OR voor de kans op levende onafhankelijke patiënten(= Oxford Handicap Score 0-2) na 6 maand met alteplase ten opzichte van placebo bedroeg naar gelang TTT voor de groep van 0 tot 3 uur, 3 tot 4,5 uur en 4,5 tot 6 uur, respectievelijk 1,64, 0,73 en 1,31. Voor de laatste groep was het resultaat niet significant. Een tweede ordinale analyse gaf wel een significant beter resultaat met alteplase binnen de 6 uur. (1) De follow up na 18 maand (N=2348) gaf een significant gunstigere prognose voor alteplase t.o.v placebo. De OR voor een levende onafhankelijke patiënt tussen 4,5 en 6 uur was 1,28, dit was significant in tegenstelling tot de evaluatie op 6 maand. (68) Een nieuwe meta-analyse in 2014 (N=6756) voegde de resultaten van de IST-3 studie toe, maar vond opnieuw geen significante OR tussen de 4,5 en 6 uur. De OR bedroegen respectievelijk 1,75, 1,26 en 1,15. (46) Men vond een duidelijk lineair verband tussen TTT en het effect van alteplase. De tijd waarop alteplase geen effect meer heeft wordt ingeschat op 6,3 uur en de tijd waarop de ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval de 1 overschreed geschat op 5,1 uur. (46) 10

21 Op 3 à 6 maand is er met alteplase een absolute toename van 10% van de ziekte vrije overleving in vergelijking met placebo (mrs =0 of 1), bij een TTT van 3 uur en ongeveer 5% (46, 69) voor patiënten die binnen de 3 tot 4,5 uur. Een andere manier om de resultaten uit te drukken is Number Needed to Treat (NNT), het aantal patiënten die je moet behandelen om bij één patiënt een gunstige uitkomst te bekomen. De number needed to treat (NNT), voor een gunstig resultaat (mrs=0 of 1) bedaagt 8 à 10 (45, 55, binnen de eerste 3 uur en 14 à 20 tussen de 3 en 4,5 uur na aanvang van de symptomen. 70, 71) De incidentie van symptomatische intracraniële bloeding ligt rond de 4-7,7% bij patiënten die alteplase toegediend krijgen (afhankelijk van de definitie van symptomatische intracraniële bloeding in verschillende studies.) Bij patiënten die placebo krijgen is het percentage patiënten met bloeding veel lager (0.6-1,8%). Op 7 dagen geeft dit een een hoger percentage patiënten met fatale bloeding in de groep met alteplase, maar deze verhoogde mortaliteit blijft niet behouden op 6 maand. (1, 36, 44, 46, 59, 60, 68, 72, 73) De OR voor intracraniële bloeding ligt tussen de 3 tot 6. (1, 46, 59) Een aantal factoren hebben een invloed op de kans om een hersenbloeding te ontwikkelen na IV trombolyse, waaronder leeftijd, hoge NIHSS score, hyperglycemie en TTT. (15) De mortaliteit bij patiënten met AIS schommelt ergens tussen de 30% en 40%. (3, 16, 37, 54, 74) Behandeling met IV tpa vermindert de mortaliteit bij AIS patiënten echter niet. De mortaliteit (46, 47, 73, 75, 76) is dezelfde bij toediening van alteplase in vergelijking met placebo. De effectiviteit van alteplase binnen een TTT van 4,5 uur is duidelijk bewezen d.m.v. verschillende RCT s en meta-analyses (level of evidence IA, grade A) Mogelijks zou het effect verder kunnen gaan tot 6 uur TTT, maar er zijn tot op heden geen studies die dit bevestigen. (1, 46, 47, 68, 77) Er is een duidelijk lineair verband tussen tijd en klinische uitkomst, hoe sneller de patiënt behandeld wordt, hoe beter de prognose. (46, 68) Er is een verhoogd risico (46, 47, 73) op symptomatische bloeding met alteplase maar geen verhoogde mortaliteit. 2. Effectiviteit van trombectomie volgens tijd De eerste RCT die een endovasculaire behandeling onderzocht, was de PRO-ACT studie in Deze studie vergeleek een placebo arm met intra arteriële (IA) pro-urokinase binnen de 6 uur. (78, 79) De verbetering in klinische uitkomst was niet significant, maar het gebruik bleek wel veilig. Hierna werd nog een PRO-ACT II uitgevoerd die een verbetering in klinische de uitkomst vond. (78, 80) De grootste beperking van IA trombolyse was de grote variabiliteit in 11

22 klinische resultaat. Rekanalisatie was niet altijd aanwezig en correleerde niet steeds met een goede uitkomst. (78) Met de endovasculaire mechanische trombectomie met stent-retrievers wou men sneller en vaker rekanalisatie bereiken. (16, 78, 81) De eerste RCT s waren de MERCI trails, multi MERCI trails en de PENUMBRA trail. (78) De MERCI retriever heeft een einde in de vorm van een kurkendraaier waarin de klonter wordt gevangen. Het is het eerste mechanische embolectomie instrument dat door de FDA (Food and Drugs Administration) werd goedgekeurd voor klinisch gebruik in de USA. (82) De MERCI studie (2005) voerde trombectomie uit binnen de 8 u bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor IV trombolyse. Men vond een rekanalisatieratio van 48% bij patiënten behandeld met trombectomie. 28% van de patiënten waren functioneel onafhankelijk (mrs 2) na 30 of 90 dagen. (8, 54) De multi MERCI-trail (2008) gebruikte de nieuwe generatie MERCI retriever en een aantal patiënten (30%) in deze studie werden tevens voorbehandeld met IV altepalse. In deze studie werd een rekanalisatiepercentage van 55% bereikt na gebruik van de retriever. 36% van de patiënten waren functioneel onafhankelijk. (83) De PENUMBRA-trial (2009) maakte gebruik van debulking en aspiratie van de klonter gevolgd door klonter extractie, indien de klonter nog niet volledig weg was. (84) Rekanalisatie vond plaats in 82% ( TIMI = 2 of 3). (78, 84) In totaal behaalde slechts 25% van de patiënten een functioneel onafhankelijke uitkomst. (84) Met deze klassieke systemen bedroeg de mortaliteit 33% tot 44%, het aantal symptomatische bloedingen varieerde tussen de 5% tot 11,2% en het aantal procedurele complicaties varieerde tussen de 5,5 en 12,8%. In deze trials vond men ook dat er een sterk verband was tussen rekanalisatie en een functioneel onafhankelijke uitkomst. (54, 83, 84) Er zijn nadelen en voordelen aan alle instrumenten gebruikt om een trombectomie uit te voeren. De MERCI en PENUMBRA instrumenten geven vaker subarachnoïdale bloeding en bloedvat perforatie alsook een magere klinische uitkomst. Een nieuwe klasse van endovasculaire apparaten werd ontwikkeld de zogenaamde stent retrievers met de bedoeling om veiliger te zijn en betere rekanalisatieratio s te bekomen. (75) Naar aanleiding hiervan werden de SWIFT en de TREVO studie gestart. De resultaten van deze studies leidden tot de goedkeuring en het gebruik van deze stent retrievers in de klinische praktijk. (75, 85) Over stents was reeds gekend dat ze weinig tijd vragen en effectief waren in het 12

23 bekomen van een snelle rekanalisatie. Bij stent trombecomie laat men de stent niet ter plaatse waardoor men nadien geen agressieve plaatjes anti-aggregerende therapie moet geven. Ook de kans op een vroege nieuw trombose of op het ontstaan van een stenose in de stent is met deze methode kleiner of nagenoeg onbestaande. (86) In de SWIFT studie (2012) werd de Solitaire retriever vergeleken met de MERCI retriever. 144 patiënten werden gerecruteerd en ondergingen trombectomie. Het absolute verschil in rekanalisatie bedroeg 36,6% (83% voor Solitaire vs 48% voor MERCI ). Dit was een significant resultaat. Een goede neurologische uitkomst was meer frequent in de groep met de Solitaire retriever in vergelijking met de MERCI retriever. Het absolute verschil van 24,9% was significant, dit gaf een OR van 3,04. Er was geen significant verschil in bloeding of procedure complicaties. (82) De STAR studie (2013) recruteerde 202 patiënten, trombectomie werd uitgevoerd binnen de 8u bij falen van alteplase (59%) of contra-indicatie (41%) met een Solitaire retriever. Rekanalisatie werd bekomen in 79% van de patiënten. Op 90 dagen was 58% van de patiënten functioneel onafhankelijk. Het resultaat van de STAR studie was beter dan die van de SWIFT studie. (87) De TREVO 1 studie (2013) deed hetzelfde met de TREVO retriever in 60 patiënten. Rekanalisatie vond plaats bij 78% (TICI 2b) met een functioneel onafhankelijke uitkomst in 55%. (88) In TREVO 2 vergeleek het resultaat tussen 179 patiënten die behandeld werden met een MERCI of TREVO retriever binnen de 8u na aanvang van AIS. Men vond rekanalisatie in 86% met de TREVO retriever t.o.v 60% met de MERCI retriever. Het absolute verschil van 26% was significant. Functionele onafhankelijkheid op 90 dagen bedroeg respecivelijk 40% en 22%. (89) Men vond een grotere efficaciteit van stent retrievers t.o.v MERCI retrievers op vlak van rekanalisatie en klinisch resultaat. Het veiligheidsprofiel lijkt gelijkaardig, met uitzondering van bloedvatperforaties met bloeding die vaker voorkomen met MERCI. Stent retrievers zorgen ook voor een beter behoud van de integriteit van de klonter waardoor verbrokkeling en secundaire distale embolisatie worden vermeden. (20, 55, 82, 89) De nieuwe stent retrievers kunnen hehaaldelijk worden ingebracht en in kleinere takken gebruikt worden. Rekanalisatie is (16, 20, 55, 81, 82, 85, 87, 89) frequenter en de procedure is korter. Ook de klinische uitkomst is beter. De procedure duurt langer met de klassieke apparatuur dan met de stent retrievers. Eén vergelijkende studie vond als gemiddelde proceduretijd 122 minuten voor de MERCI retriever en 72 minuten met een stent retriever. Er zijn studies die reeds kortere tijden 13

24 rapporteerden zoals 20 minuten procedure tijd in de STAR studie. (41) Ondertussen is ook de TREVO ProVue op de markt gebracht die niet alleen een radio-opaak uiteinde heeft, maar volledig radio-opaak is. Hierdoor is de plaats waar de klonter gecapteerd is visualiseerbaar en kan het integreren van de klonter doorheen het rooster gevisualiseerd worden. (28) Een aantal RCT s werden uitgevoerd om trombectomie te vergelijken met de standaard behandeling. De resultaten waren echter teleurstellend. De neutrale resultaten van de IMS III, RESCUE en SYNTHESIS-extension studie deden het effect van trombectomie in twijfel trekken. (85, 90) De IMS III (2013) vergeleek trombectomie in combinatie met IV alteplase alleen binnen de 3 uur bij 656 patiënten. Men vond geen significant verschil in functionele onafhankelijkheid tussen de 2 groepen (41 % vs 39%). (81) De SYNTHESIS studie deed hetzelfde binnen de 6 uur. Een gunstig resultaat (mrs 1) werd gevonden in 35% van de patiënten met enkel IV alteplase en in 30% van de trombectomie groep. Het verschil was echter niet significant. (49) Enkele redenen waarom deze studies faalden zijn het frequente gebruik van de klassieke retrievers i.p.v stentretriever, de langere tijdsduur tot randomisatie of behandeling en de lage rekanalisatie percentages. De daarop volgende studies vonden betere resultaten mede door gebruik van stent retrievers, beter beeldvormende technieken en betere selectieprocedures. (23, 81, 85, 90-95) Hierna volgden enkele belangrijke RCT s die het vertrouwen in trombectomie terugwonnen. In de MR CLEAN Studie in 2014 werden 502 patiënten gerandomiseerd binnen de 6 uur, opnieuw met de bedoeling om IV alteplase te vergelijken met IV alteplase in combinatie met trombectomie. In beide groepen kreeg de patiënt dus geen alteplase meer 4,5 uur na aanvang van AIS. In de tweede groep onderging de patiënt trombectomie indien geen contra indicaties aanwezig waren, al of niet na toediening van IV alteplase. Functionele onafhankelijkheid (mrs 2) bedroeg respectivelijk 19% en 33%. De OR bedroeg 2,16 in voordeel van gecombineerde endovasculaire behandeling. In totaal onderging 84% van deze groep trombectomie. In deze studie kreeg 10% ook IA trombolytische agentia toegediend (urokinase of alteplase) in plaats van mechanische trombectomie. 59% van de patiënten in de endovasculaire groep behaalden een goede reperfusie. (15) REVASCAT (2015) deed hetzelfde binnen de 8u bij 206 patiënten. Trombectomie gebeurde hier met een Solitaire retriever indien alteplase niet mogelijk was of er na 30 minuten geen 14

25 beterschap was. Functionele onafhankelijkheid op 90 dagen bedroeg 28% in de alteplase groep en 44% in de endovasculaire groep. Dit gaf een OR van 2,1. Alteplase werd toegediend in 68% van de trombectomie groep en in 78% van de standaardgroep. (96) Ook de ESCAPE, SWIFT PRIME, EXTEND-IA studies uit dezelfde publicatieperiode periode vonden een significant beter resultaat bij combinatie van alteplase en trombectomie in vergelijking met alteplase alleen, maar deze studies worden verder in de tekst besproken gezien patiëntenselectie op basis van CT-perfusie beelden of andere vormen van beeldvorming werden uitgevoerd. Na het succes van de stent trombectomie werd de lat hoog gelegd voor nieuwe technieken. Deze moesten de korte procedure tijden, goede klinische uitkomst en rekanalisatie cijfers, lage mortaliteit symptomatische bloedingscijfers met de Solitaire stent kunnen evenaren. (41) Rekanalisatie percentages liggen tussen de 80% tot 100% met de nieuwe stent retrievers en de (20, 66, 96, 97) klinische uitkomst varieert tussen de 33% tot 60% functionele onafhankelijkheid. Tussen de Trevo en de Solitair onderling is er weinig verschil. (98) Enkele studies onderzochten in welke mate TTT het klinisch resultaat van mechanische trombectomie beinvloedde. Een meta-analyse van de MERCI en multi-merci studies verdeelde patiënten in 4 kwartielen volgens het tijdsvenster maar vonden geen verband tussen tijd en effectiviteit. Functioneel onafhankelijk resultaat op 90 dagen werd bekomen in respectivelijk 45,3%, 61,0%, 45,2% en 40,0%, maar dit was niet significant. (30, 56) De Reflow studie dichotomiseerde 40 patiënten die trombectomie ondergaan waren binnen de 4,5u. Patiënten die binnenkwamen vooraleer 100 min. gepasseert waren sinds de aanvang van de symptomen, hadden in 66% van de gevallen een gunstige uitkomst (NIHSS score 2), na 100 min. was dit 44%. Het resultaat was echter niet significant. (66) In een analyse van de IMS III studie vond men een lineair verband tussen de tijd tot reperfusie en de kans op functioneel onafhankelijke uitkomst (mrs 2), zonder dat men hierbij rekening hield met de wijze van reperfusie. De kans op een functioneel onafhankelijk resultaat na 3 uur bedroeg 70%, maar nam met elke 45 minuten ongeveer 10% af. Na 6u ondervond het merendeel van de patiënten geen voordeel meer. (23, 50) Men vond een significante associatie tussen toename in tijd en morbiditeit, maar niet voor mortaliteit en symptomatische bloeding. (50) Een analyse van de SWIFT studie vond gelijkaardige resultaten. Functioneel onafhankelijk resultaat(mrs 2) werd gevonden in 80% van de patiënten behandeld met trombectomie 15

26 binnen de 2u, in 50% binnen de 4 tot 6u en in 20% na 6u. Men vond dat bij trombectomie binnen een tijdsvenster van 6u iedere reductie van 15 minuten aanleiding zou geven tot een verbetering van de mrs met één of meer punten in 3,4%. (65) Net zoals bij IV trombolyse dringt zich de nood op om voor een tijdige reperfusie te zorgen. (50, 66) Hoe sneller de behandeling wordt gestart, hoe beter het resultaat. De ReFlow studie uit 2013 behandelde patiënten die een visualiseerbare occlusie hadden met trombectomie onder optimale omstandigheden binnen de 4,5u na aanvang van AIS. De gemiddelde tijd tot aankomst bedroeg 110 minuten. Functionele onafhankelijkheid werd gezien in 60% en de mortaliteit bedroeg 12,5%. De gemiddelde tijd tussen aankomst en endovasculaire rekanalisatie bedroeg 96 minuten. Voor patiënten waarbij de tijd minder dan 100 minuten in beslag nam was het resultaat functioneel onafhankelijk in 66%. Bij patiënten waar dit meer dan 100 minuten in beslag nam, vond men een functioneel onafhankelijk resultaat in 44%. (66) Er is geen toename in bloeding of mortaliteit indien trombectomie toegevoegd wordt aan de standaardbehandeling. De voornaamste complicatie bij trombectomie is een distale embolisatie door fragmentatie van de klonter. Het klinisch resultaat kan minder gunstig zijn bij deze patiënten, maar distale embolisatie veroorzaakt niet noodzakelijk nieuwe of toename van de symptomen. Instrument gerelateerde complicaties zijn minder frequent. (99) Significante procedurele complicaties liggen tussen de 3 en 4%, mortaliteit op 90 dagen ligt tussen 24 en (15, 82, 83, 87, 89, 97) 33%. Bij patiënten die trombectomie ondergingen werd er steeds een minimum aan beeldvorming uitgevoerd. Afwezigheid van visualiseerbare occlusie en groot infarct volume waren vaak voorkomende selectiecriteria. Algemeen is er de afspraak dat men pas een trombectomie uitvoerde indien een klonter visualiseerbaar was op beeldvorming. Dit werd frequent gedaan met CTA of MRA. De meeste studies excludeerden ook patiënten waarbij men een groot (23, 81, 97) infarctvolume zag op beeldvorming. De meeste studies die de effectiviteit van mechanische trombectomie evalueren tonen een significant beter resultaat dan in vergelijking met alteplase alleen. Deze behandeling heeft dan ook ingang gevonden in de klinische praktijk voor de behandeling van AIS. (23, 43, 100) Het huidige tijdsvenster voor trombectomie bedraagt 8u maar er is weinig evidentie van de effectiviteit van trombectomie meer dan 6 u na aanvang van AIS. De meeste studies hanteren een TTT van 6u. (21, 23, 96) 16

27 3. De evolutie van op tijd naar op beeldvorming gebaseerde beslissing 3.1 Prognostische kenmerken en beeldvorming Een evaluatie van het infarct gebeurt door middel van beeldvorming. Een patiënt die met een vermoeden van een AIS binnen komt in het ziekenhuis wordt standaard eerst onderzocht met een Non Contrast Computed Tomography (NCCT scan) van de hersenen, in eerste instantie om te kijken of er geen bloeding aanwezig. (57) Indien het klinisch beeld overeenstemt met een beroerte en de NCCT geen bloed toont, wordt er besloten tot een vermoedelijk AIS en kan (1, 46, 47, 68, 77) acute behandeling worden gestart. Sommige kenmerken op beeldvorming (CT of MRI) voorspellen een goede prognose of reactie op therapie. (7, 14, 101) De voornaamste kenmerken die gebruikt worden zijn: kenmerken zichtbaar op NCCT, volume van de infarctkern (o.a MRI-DWI en ASPECTS), graad van hypoperfusie (verschillende MRI-PWI drempels of andere perfusiebeeldvorming), mismatch volume, zichtbare trombus, trombusgrootte, trombuslocatie, graad van collaterale circulatie en rekanalisatiegraad. Er zijn ook een aantal prognostische kenmerken waarvoor geen beeldvorming noodzakelijk is. Enkele factoren die samen gaan met een slechte uitkomst zijn: hoge leeftijd, vrouwelijk geslacht, roken, hoge NIHSS of mrs score bij aanvang, laag hematocriet, hoog aantal witte (27, 101, 102) bloedcellen, congestief hartfalen, hypertensie en een hoge bloedglucose spiegel. In recente analyses zoals de IST-3 studie, vond men dat de 3 belangerijkste kenmerken die de prognose van een patiënt kunnen voorspellen, de TTT, NIHSS score bij aanvang en de leeftijd van de patiënt waren. Men vond geen subgroep die een significant slechtere uitkomst had na correctie voor leeftijd, NIHSS bij aanvang en TTT (time to treatment). Vermoedelijk zijn er eigenschappen die de uitkomst van de patiënt kunnen beïnvloeden, maar is het verband niet sterk genoeg om exclusie van IV trombolyse te overwegen. (17, 103) Een groot aantal van de oorspronkelijke contra-indicaties voor gebruik van alteplase is ondertussen overbodig geworden. (104) Er zijn enkele studies waarbij men zich afvraagt of het niet beter is een maximale NIHSS score vast te leggen waarboven men patiënten niet meer behandelt. De prognose van patiënten met ernstige neurologische deficieten is vaak minder goed, maar men moet voorzichtig zijn (100, 105, 106) met een dergelijke patiëntenselectie. 17

28 Sommige mensen met een hoge NIHSS score kunnen een zeer grote penumbra hebben, deze patiënten hebben vaak wel baat bij therapie. (107) 3.2 NCCT kenmerken Na het klinisch onderzoek en het stellen van een vermoedelijke diagnose van beroerte, is het eerste technische onderzoek dat men zal verrichten een NCCT. De NCCT wordt hier in eerste (31, 34, 74) plaats gebruikt om een onderscheid te maken tussen een hersenbloeding en een AIS. De eerste tekens die men bij AIS kan waarnemen op CT zijn een verlies van differentiatie tussen grijze en witte materie, een onscherpe uitlijning van de insulaire cortex of basale ganglia en een gehyperattenueerde arterie. Deze CT afwijkingen komen voor in 40-50% van de AIS-patiënten. (31) Een acute ischemische lesie wordt meestal op CT waargenomen als een hypodensiteit, soms gevolgd door wit-grijs dedifferentiatie. (74) De hypoattenuatie neemt toe met NIHSS score en tijd. (108) Detectie van ischemie met NCCT heeft echter een lage sensitiviteit, ongeveer 1/3 de van van de resultaten is vals negatief, dit daalt tot 18% bij een tijdsvenster van 6u. Nieuwe beeldvormingstechnieken zoals PCT (perfusion computed tomography) hebben in dit opzicht een betere sensitiviteit. (74) Ondertussen zijn er reeds enkele prognostische kenmerken gedefinieerd die visualiseerbaar zijn met NCCT. (57, 108) In een analyse van AIS patiënten uit de IST-3 trail vond men op prerandomisatie beeldvorming bij 9% een normale scan, bij 51% vroege ischemische tekens en bij 41% voorafbestaande ischemische tekens. Het meest voorkomende vroege ischemische teken was gehypoattenueerd weefsel in 40%. Bij voorabestaande ischemische tekens waren er in 44% tekens van een oud infarct, in 51% leukoaraiosis en in 77% tekens van atrofie. (108) Voorafbestaande ischemische tekens en vroegtijdige ischemische tekens verhoogden de kans op bloeding, zeker bij toediening van alteplase, en gaven frequenter een ongunstige uitkomst. Een uitzondering is zeer ernstige hypoattenuatie, maar dit kwam zelden voor. Leukoaraiosis en ernstige atrofie verhoogden de kans op dood binnen de 6 maand. In een multivariate logistische regressie vond men dat gehyperattenueerde arteriën, grote lesies en leukaraiosis de kans op een goede functionele uitkomst (Oxford handicap scale, OHS 0-2) verminderen met 25 à 30%. (108) Een hyperdense arterie is in ongeveer 17% van de mensen met een AIS visualiseerbaar op NCCT. In 126 patiënten met een anterieure occlusie vond men een hyperdense arterie bij 60%. 51% in de M1 en 9% in de M2. Het gemiddelde infarctvolume lag 18