Nieuwsbulletin van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Bestuurszaken Basaal onderzoek Klinisch onderzoek Mededelingen Nieuws Congresagenda

Nieuwsbulletin van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie I N H O U D Bestuurszaken Basaal onderzoek Klinisch onderzoek Mededelingen Nieuws Congresagenda Jaargang 34, nr.2 Mei 2010

Colofon Congresagenda 2010-2011 Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. Dr. S.W.C. van Mil Mw. M. J. van Gijtenbeek Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657-2003 RR Haarlem Tel: 023-5513016 E-mail: secretariaat@nvh.nl Bestuur: Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitter Prof. dr. K.N. Faber, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Prof. dr. J.P.H. Drenth Dr. R.J. de Knegt Dr. G.H. Koek Mw. Dr. S.W.C. van Mil Dr. S.W.M. Olde Damink Dr. C.C. Paulusma Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Prof. dr. K.N. Faber Postbus 657-2003 RR Haarlem Fax: 023-5513087 Omslagfoto: Op de kaft van het Hepatology issue van januari jl.: Een figuur uit het manuscript van Van der Velden et al. Hepatology. 2010 Jan;51(1):286-96., Folding defects in P-type ATP 8B1 associated hereditary cholestasis are ameliorated by 4-phenylbutyrate. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: Drukkerij Bijto BV, Enkhuizen ISSN nr.: 1574-7867 Deze uitgave is mogelijk gemaakt door Bristol-Myers Squibb, Gilead en Roche. Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten. 2010 8-11 juni Dutch Liver Week / Cursus Klinische Hepatologie Locatie: NH Carlton Amsterdam Inlichtingen: www.dlw2010.nl 6 oktober Cursorisch onderwijs in Maag- Darm-Leverziekten. Locatie: Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVMDL, Tel.: 023-551 3016, E-mail: secretariaat@mdl.nl 7-8 oktober Najaarsvergadering NVGE- NVH Locatie: Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVGE/NVH, Tel.: 023-551 3016, fax: 023-551 3087 E-mail: secretariaat@nvge.nl 29 oktober - 2 november The Liver Meeting van AASLD Locatie: Boston, Massachusetts Inlichtingen: www.aasld.org Inhoud Congresagenda 2 Bestuurszaken 3 - Van de voorzitter Sectie Basale Hepatologie 4 - In de schijnwerpers: Dr. Leo Klomp, winnaar van de eerste NVH Distinguished Researcher Award - 3e Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology (DEGH) meeting - Andreas E. Kremer, winnaar van de Schering Plough research award. - De NVH Dutch Liver Science Retreat - Hoe gaat het eigenlijk met..? Dr. Andrea Woltman - Dr. Janneke Stapelbroek: Basale NVH Young Hepatologist Award Sectie Klinische Hepatologie 12 - DLW en Cursus Klinische Hepatologie 2010 - VIRID-studie - Hepatology Alert - Dr. Loes van Keimpema: klinische NVH Young Hepatologist Award 25 november 25th Erasmus Liver Day Locatie: Congrescentrum De Doelen, Rotterdam Inlichtingen: Marion Hoogendoorn / Margriet van Dijk. Tel.: 010 703 5942 / 3793 E-mail: m.hoogendoorn@erasmusmc.nl / m.leeuwesteijn@erasmusmc.nl Website: www.erasmusmc.nl/liverday 2011 16 maart Cursorisch onderwijs in Maag- Darm-Leverziekten. Locatie: Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVMDL, Tel.: 023-551 3016, E-mail: secretariaat@mdl.nl 17-18 maart Voorjaarsvergadering NVGE - NVH, 4th DEGH Meeting Locatie: Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVGE/NVH, Tel.: 023-551 3016, fax: 023-551 3087 E-mail: secretariaat@nvge.nl Lever Casus 16 - Klebsiella pneumoniae leverabces Lever van eigen bodem 17 Mededelingen 19 - Call for abstracts - Inschrijving najaarscongres 2010 - Nieuwe ledenlijst NVH - Agenda casuïstische conferenties - NVGE-NVH reisstipendia - Lidmaatschap NVH - Proefschriftsponsoring Nieuws? Proefschriftsamenvattingen 20 - Loes van Keimpema Analysis of multiple invasive and non-invasive therapeutic options for polycystic livers - Hilde Herrema Interplay between glucose, fatty acid and bile salt metabolism in mouse models of fatty liver Proefschriftenservice 23 2

Bestuurszaken Van de voorzitter Het gaat goed met de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Het aantal leden is gestegen tot 490. De extra leden van het laatste jaar zijn met name MDL-artsen in opleiding die het Leerboek Leverziekten gratis hebben gekregen indien zij lid van de NVH zouden worden. Het is goed om veel jonge clinici te verwelkomen! Het klinisch hepatologisch onderzoek in Nederland wordt steeds beter gestructureerd en er zijn een aantal belangrijke multicenter projecten gaande. Hieronder vallen projecten naar hepatitis C (Virid), auto-immuunziekten (o.a. PBC), levercysten en vasculaire leverziekten. Met vereende kracht is het gelukt om gezamenlijk op klinisch gebied de absolute toptijdschriften binnen de hepatologie te halen. Betreffende het basale onderzoek hebben we ook geen klagen. Sedert jaar en dag wordt er met name vanuit Groningen, Amsterdam en Utrecht goed basaal onderzoek verricht. Sinds enkele jaren 1996 heeft ook - 211 Rotterdam een groot 1997-248 translationeel hepatologisch 1998 laboratorium - 280 met name gericht op de immunologie van virale hepatitis 1999-291 en levertransplantatie. De voorjaarsvergadering van de 2000 NVH - in 299 Veldhoven, gericht op basale hepatologie, was opnieuw een 2001 enorm - 309 succes. Internationale topsprekers waren aanwezig 2002 en hun - 302 verhalen werden afgewisseld 2003-344 door voortreffelijke originele 2004 presentaties - 366 uit het gehele land. De uitreiking van verschillende 2005 NVH onderzoeks-awards - 362 aan junior onderzoekers (Loes van Keimpema 2006 - en 363Janneke Stapelbroek) alsmede aan een senior onderzoeker 2007-381 (Leo Klomp) gaven het levercongres in Veldhoven extra 2008 cachet. - 398 2009-426 2010-490 1996-211 1997-248 1998-280 1999-291 2000-299 2001-309 2002-302 2003-344 2004-366 2005-362 2006-363 2007-381 2008-398 2009-426 2010-490 Ledenaantallen NVH vanaf 1996: Ledenaantallen NVH vanaf 1996: 500,0 412,5 325,0 237,5 150,0 LEDEN NVH Zo goed als het gaat met de research van de hepatologie in Nederland, zo moeizaam gaat het met de hepatologie activiteiten binnen de MDL geneeskunde. Er is een groot tekort aan MDL-artsen in het land wat er toe leidt dat zij de handen vaak vol hebben aan het verrichten van endoscopieën en de hepatologie het kindje van de rekening wordt. In de academische ziekenhuizen en grotere algemene ziekenhuizen is vaak een redelijk goede bezetting om de hepatologie te behandelen. Echter in de kleine ziekenhuizen hangt leverziekten met een veel te kleine L vast aan de MDL-geneeskunde. Vanwege tijdgebrek wordt de interne geneeskunde ingeschakeld om allerlei vormen van hepatitis, met name virale hepatitis, te behandelen. Deze verschraling van het MDL vak is niet te tolereren. Het is derhalve hoog tijd dat in het land een netwerk wordt opgezet van MDL-artsen met duidelijke interesse voor leverziekten, waarnaar patiënten kunnen worden verwezen. Hopelijk gaat de Nederlandse Vereniging voor Maag- Darm- Leverartsen dit op korte termijn organiseren. Betreffende virale hepatitis zijn er zelfs in academische ziekenhuizen, zoals het AMC Amsterdam en het UMC Utrecht, waar blijkbaar geen infrastructuur geschapen kan worden om de virale hepatitis patiënt in haar volle omvang door MDL-artsen te laten zien. Infectiedokters zijn actief in dit veld, weten hoe ze HIV moeten behandelen en hoe ze met resistentie om moeten gaan. MDL-artsen weten echter beter hoe om te gaan met cirrose, geelzucht, verminderde leverfunctie en belangrijke consequenties van virale hepatitis zoals portale hypertensie en het hepatocellulair carcinoom. Er is hier duidelijk ruimte om van elkaar te leren. Voor de MDL-geneeskunde is het belangrijk dat we jonge dokters opleiden die niet alleen geïnteresseerd zijn in de endoscoop maar ook in de hepatologie. Daar ligt een belangrijke taak voor de opleiders. Vanuit verschillende centra borrelen de talenten langzaam omhoog, waarmee de basis voor een nieuwe generatie van leverartsen of hepatologische toponderzoekers is gelegd. In de meerderheid van de academische centra zijn voldoende hoogleraren en hooggemotiveerde stafleden aanwezig om deze talenten tot bloei te laten komen! H.L.A. Janssen 500,0 412,5 325,0 Laatste nieuws U kunt nog deelnemen aan de DLW / Cursus klinische Hepatologie 2010, zie pagina 12. 237,5 150,0 3

Sectie Basale Hepatologie coördinatoren: - Dr. C.C. Paulusma en Dr. S.W.C. van Mil In de schijnwerpers: Leo Klomp, winnaar van de eerste NVH Distinguished Researcher Award Door Coen Paulusma en Bert Baak Op 18 maart jongstleden werd tijdens de derde DEGH-meeting de eerste NVH Distinguished Hepatology Award uitgereikt aan Dr. Leo Klomp. De Distinguished Hepatology Award wordt eens in de drie jaar uitgereikt aan een onafhankelijk mid-carrière onderzoeker (en NVH-lid) die een belangrijke bijdrage heeft geleverd aan de ontwikkeling van basaal en translationeel hepatologisch onderzoek. Klomp werkt bij de afdeling Metabole en Endocriene Ziekten van het Universitair Medisch Centrum Utrecht en heeft in korte tijd een aantal zeer succesvolle onderzoekslijnen opgebouwd naar erfelijke cholestatische leverziekten en stoornissen in de koperstofwisseling. Klomp is een internationaal hooggewaardeerde onderzoeker en leverde belangrijke bijdragen aan de identificatie van erfelijke cholestatische leverziekten zoals PFIC type 1/BRIC type 1 en BRIC type 2 en karakterisatie van koperstapeling in de lever. Zijn onderzoek heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van nieuwe diagnostische tools en heeft nieuwe ingangen gecreëerd voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor deze afwijkingen. Daarnaast vervult Klomp een belangrijke brugfunctie tussen basaal- en klinisch hepatologisch onderzoek. Tevens heeft Klomp een belangrijke rol gespeeld in de verdere ontwikkeling van de experimentele hepatologie binnen Nederland door, onder andere, zijn bijdragen als bestuurslid en secretaris in de NVH en als lid de wetenschappelijke raad van de MLDS. Klomp is een van de initiatoren van de jaarlijkse DEGH meeting, de fusie tussen de basale secties van de NVH en experimentele gastroenterologie. In zijn dankwoord richtte Klomp het woord tot Roderick Houwen ( deze prijs komt zeker ook gedeeltelijk jou toe ) met wie hij al jaren een zeer vruchtbare samenwerking onderhoudt. Tevens bedankte Klomp Ruud Berger die hem het vertrouwen gaf om zijn ideeën te ontplooien, Peter Siersema voor het voordragen van zijn persoon voor deze prijs, en al zijn huidige en afgezwaaide AIOs, postdocs en analisten zonder wie al dit werk nooit gedaan had kunnen worden. Ten slotte benadrukte Klomp dat hij deze prijs ziet als een extra stimulans om de komende jaren nog veel meer mooi en opwindend onderzoek te doen. Een goede aanleiding dus om Dr. Leo Klomp eens extra in de schijnwerpers te zetten. Onder het welverdiend genot van een hapje en een drankje spreken wij met een gepassioneerd en ambitieus onderzoeker over wetenschap, rolmodellen, ambities en folklore. De AIO Ik ben als AIO begonnen bij de afdeling Celbiologie van het toenmalige UMC in het lab van Ger Strous. Dat was in 1990, de tijd dat de recombinant DNA technologie zijn intrede deed. Ik was de eerste AIO die met DNA en RNA ging werken op een zeer risicovol project waarin ik het gen (cdna) voor mucine 5AC moest isoleren, een belangrijk mucine in de bescherming van o.a. het maag-, darm-en luchtwegepitheel. Onbegonnen werk, in retrospect, gezien de relatieve onervarenheid en de grootte van het cdna (15 kilo-basen!). Desalniettemin was dit een belangrijke periode in mijn wetenschappelijke ontwikkeling waarin ik heel veel heb geleerd en zelfvertrouwen heb gekregen met betrekking tot het doen van zelfstandig onderzoek. Bovendien is hier mijn liefde voor de celbiologie ontstaan. Het leven begint en eindigt bij het celmembraan De Postdoc Na mijn promotie ben ik met vrouw en dochter naar Amerika gegaan. Daar ben ik als postdoc gaan werken in het lab van Jonathan Gitlin. Gitlin s lab deed onderzoek naar de (dis)regulatie van koper- en ijzerhomeostase in relatie tot humane ziekte. Ik heb daar het expressiepatroon van ceruloplasmine bestudeerd. Ceruloplasmine, een koper-afhankelijke, ferroxidase (een enzym dat Fe2+ oxideert tot Fe3+) is afwezig in patiënten met aceruloplasminemie met tot gevolg ijzerstapeling in, en neurodegeneratie van o.a. de retina. Mijn onderzoek gaf een verklaring voor de voornamelijk in het zenuwstelsel voorkomende pathologie in deze patiënten. Tevens heb ik hier twee nieuwe koperchaperone eiwitten ontdekt en de cdnas geïsoleerd. Beide koperbindende eiwitten zijn betrokken bij het intracellulair transport van koper en essentieel in de bescherming van de cel tegen reactief koper. In deze periode heb ik mijn interesse voor kopermetabolisme/homeostase ontwikkeld en ik wilde bij terugkomst in Nederland mijn eigen koperonderzoekslijn opzetten. Waar we met drie gingen, kwamen we, een zoon rijker, terug in Nederland. 4

Vergelijking onderzoeksklimaat Amerika-Nederland Wij vragen Klomp naar de verschillen tussen het Amerikaanse en Nederlandse onderzoeksklimaat. Ten eerste is de passie voor onderzoek in de US veel groter en werken ze daar veel meer resultaatgericht dan hier. Een ander groot verschil is de betrokkenheid van clinici bij het onderzoek. Waar in Nederland de clinicus met interesse in wetenschappelijk onderzoek toch voornamelijk tot de kliniek is veroordeeld, wordt in de US labhoofd/clinicus als een beroep gezien. Bijvoorbeeld, Jonathan Gitlin is clinicus maar werkt van de vijf dagen er vier in het lab. Er is ook veel meer geld om onderzoek te doen, maar daardoor wordt er ook veel meer geld verspild. Dat is niet de wijze waarop in Nederland onderzoek wordt gedaan; er is minder geld dus wordt er eerst goed nagedacht hoe dat geld zo efficiënt mogelijk te besteden. Zo doe ik ook graag onderzoek. Ik ben een controlefreak en wil graag goede, doordachte experimenten doen en niet het geld over de balk gooien. Los van dit alles scoren we als klein kikkerlandje extreem goed in het experimenteel hepatologisch onderzoek, zeker in vergelijking tot bijvoorbeeld landen als Frankrijk en Duitsland. Dus we moeten vooral koesteren zoals we het in Nederland doen. We hebben goede opleidingen en doen degelijk hepatologisch onderzoek. Klomp maakt de analogie met de voetballerij: Vergelijk Chelsea en Ajax. Die eerste bulkt van het geld en kan elke speler kopen terwijl Ajax een goede jeugdopleiding heeft en eigen talent kweekt. Ik streef wat dat aangaat dus het Ajax model na. Alleen wat dat aangaat, want Klomp support niet Ajax maar de Utrechtse FC. Met gepaste trots toont Klomp ons zijn clubkaart en verteld dat hij iedere thuiswedstrijd met zijn zoon op de tribune zit. Terug in Nederland Ik ben een controlefreak Ik kon naar Roel Vonk in Groningen, die werkte aan koper, en ik kon naar Roderick Houwen in Utrecht, die werkte aan de ziekte van Wilson (een koperstapelingsziekte die onder andere leidt tot leverziekte). Klomp koos ervoor om naar Utrecht te gaan, een weloverwogen keuze, zoals hij zelf zegt. Ik kreeg de kans om mijn eigen onderzoekslijn op te zetten en om mezelf door te ontwikkelen. Bovendien hoefde ik hier niet te concurreren met andere onderzoekers, ook niet met Roderick Houwen. Houwen was verantwoordelijk voor het klinisch georiënteerd onderzoek terwijl ik de basale poot kon opzetten. De keuze voor de hepatologie was ook een heel bewuste want ik zag, los van de fascinatie voor het orgaan, de potentie van het vakgebied. Bovendien werd mijn keuze voor de hepatologie ook nog versterkt door het melancholische gevoel dat mij is bijgebleven van de lever- en darm werkgemeenschap van NWO. Utrecht had wel een nadeel. Het lab van Ruud Berger waar ik kwam te werken was een routinelab waar de infrastructuur voor onderzoek grotendeels ontbrak. Voordeel was wel weer dat er veel geld was. Ik heb dus de infrastructuur van het lab opgezet en ben gaan werken aan PFIC1/BRIC1 en aan kopermetabolisme en dat doe ik nu nog steeds. Curriculum vitae Naam Samenwerken Leo W.J. Klomp Geboren 21 januari 1967 Posities 1985-1990 Studie Medische Biologie, Rijksuniversiteit Utrecht 1990-1994 AIO, Afdeling Celbiologie, Rijksuniversiteit Utrecht 1995-1997 Postdoc, School of Medicine, Department of Pediatrics, Washington University St. Louis, MO, USA 1997-2000 Postdoc, Afdeling Kindergastroenterologie, UMC Utrecht 2000-heden Principal Investigator, Associate professor, Afdeling Metabole en Endocriene Ziekten, UMC Utrecht Andere academische activiteiten 2002-2006 Bestuurslid van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie 2006-2008 Secretaris van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie 2002-2008 Lid van de Wetenschappelijke Raad van de Maag Lever Darm Stichting 2006-2008 Lid van de organisatiecommissie van de 6-de internationale meeting over koper en gerelateerde metalen in de biologie, Alghero, Italië 2008-2014 Lid van de organisatiecommissie van de TEMA 14/15, Bejing, China 2008-2012 Wetenschappelijk organisator van de 8-ste internationale meeting over koper en gerelateerde metalen in de biologie 2003-2009 Co-promoter van 10 AIOs Klomp onderhoudt een groot aantal nationale en internationale samenwerkingsverbanden met basale onderzoekers en clinici. Ik vind het een uitdaging om met clinici samen te werken. Daar zit veel potentieel m.b.t. geld en patiëntenmateriaal, zegt Klomp. De meest sprekende samenwerking is die met Roderick Houwen. Het is niet altijd makkelijk, het botst wel eens tussen Roderick en mij. Dat gaat dan bijvoorbeeld over laatste auteurschappen of over wie er een MLDS aanvraag gaat indienen. Maar het gaat er in samenwerkingen om dat je elkaars positieve kanten waardeert, dat je elkaar af en toe wat gunt, en dat je je strategisch opstelt, bijvoorbeeld met het aanvragen van geld. Ik beschouw dat als een van mijn kwaliteiten, mijzelf aanpassen aan de situatie. Synergie in een samenwerking is extreem belangrijk voor het slagen van (translationeel) onderzoek. En die synergie is er tussen Roderick en mij en heeft zijn vruchten meer dan afgeworpen, tot op de dag van vandaag. 5

Buitenwetenschappelijke activiteiten Ik ben getrouwd en heb een dochter van 15 en een zoon van 12. Ik ben trainer/coach van het hockeyteam van mijn dochter en daarnaast ben ik hockey scheidsrechter. Verder mag ik graag fietsen en hardlopen. Klomp s grootste passie is echter dansen. Niet het bekende werk maar Oost-Europese volksdans, zoals de Csárdás, een parendans, echte folklore zoals beoefend door de Hongaarse minderheden in Roemenie. Zo heb ik mijn vrouw ook ontmoet. Al op de lagere school werd ik door een onderwijzer geënthousiasmeerd voor de cultuur van deze onderdrukte bevolkingsgroep en de dans en muziek die ze beoefenen. Het ging allemaal erg voortvarend, ik deed audities voor een dansvakopleiding en werd aangenomen, echter wegens een te kleine groep is die opleiding nooit van start gegaan. Mocht dit wel zijn gebeurd dan had ik naar alle waarschijnlijkheid nu niet tegenover jullie gezeten. Rolmodellen Klomp laat zich graag inspireren door anderen, zie bijvoorbeeld de reden waarom hij op vroege leeftijd is gaan dansen (zo ook liet Klomp zich ooit inspireren door de Salesianen van het Don Bosco Centrum in Hoog Soeren). Wij vroegen Klomp naar zijn rolmodellen. Deze vraag heb ik voorzien en daar heb ik ook over nagedacht. In niet-willekeurige volgorde zijn onderstaande personen belangrijk geweest voor Klomp s wetenschappelijke en persoonlijke ontwikkeling: 1. Ger Strous heeft mij de menselijke benadering laten zien. Los van de wetenschap was er bij Strous altijd de interesse in de persoon achter de onderzoeker. 2. Jonathan Gitlin heeft mij de echte passie voor onderzoek bijgebracht en door hem heb ik geleerd dat je als onderzoeker een verantwoordelijkheid hebt richting de patiënt. 3. Ruud Berger heeft mij geleerd dat het goed is om te werken met mensen die sterker zijn dan jijzelf en dat je bovenal moet kunnen genieten van de mensen die, mede door je eigen toedoen, boven je uitstijgen. Ik zie meer overeenkomsten dan verschillen tussen wetenschap en religie. Beiden doen onderzoek naar een waarheid die nooit gevonden zal worden Ambities Tot slot vragen wij Klomp naar zijn ambities. Ik ambieer een hoogleraar positie en zou het leuk vinden om eens een sabbatical te doen. Vanzelfsprekend wil ik nog veel meer leuk en spannend onderzoek initiëren en begeleiden, en dan vind ik het niet eens zo belangrijk om dat zelf bedacht te hebben. Sterker, ik kan er erg van genieten wanneer mensen om me heen met goede ideeën komen. En wat ik heel leuk vind is om junior onderzoekers naar hun eigen wetenschappelijke volwassenheid te begeleiden. En dat laatste is iets waar ik momenteel erg veel voldoening uithaal. Geselecteerde publicatielijst 1. van den Berghe PV, Stapelbroek JM, Krieger E, de Bie P, van de Graaf SF, de Groot RE, van Beurden E, Spijker E, Houwen RH, Berger R, Klomp LW. Reduced expression of ATP7B affected by Wilson disease-causing mutations is rescued by pharmacological folding chaperones 4-phenylbutyrate and curcumin. Hepatology. 2009 Dec;50(6):1783-95. PubMed PMID: 19937698. 2. van der Velden LM, Stapelbroek JM, Krieger E, van den Berghe PV, Berger R, Verhulst PM, Holthuis JC, Houwen RH, Klomp LW, van de Graaf SF. Folding defects in P-type ATP 8B1 associated hereditary cholestasis are ameliorated by 4-phenylbutyrate. Hepatology. 2010 Jan;51(1):286-96. Pub- Med PMID: 19918981. 3. Stapelbroek JM, Peters TA, van Beurden DH, Curfs JH, Joosten A, Beynon AJ, van Leeuwen BM, van der Velden LM, Bull L, Oude Elferink RP, van Zanten BA, Klomp LW, Houwen RH. ATP8B1 is essential for maintaining normal hearing. Proc Natl Acad Sci US A. 2009 Jun 16;106(24):9709-14. Epub 2009 May 28. PubMed PMID: 19478059; PubMed Central PMCID: PMC2700994. 4. de Bie P, van de Sluis B, Burstein E, van de Berghe PV, Muller P, Berger R, Gitlin JD, Wijmenga C, Klomp LW. Distinct Wilson s disease mutations in ATP7B are associated enhanced binding to COMMD1 and reduced stability of ATP7B. Gastroenterology. 2007 Oct;133(4):1316-26. Epub 2007 Jul 25. PubMed PMID: 17919502. 5. van Mil SW, van der Woerd WL, van der Brugge G, Sturm E, Jansen PL, Bull LN, van den Berg IE, Berger R, Houwen RH, Klomp LW. Benign recurrent intrahepatic cholestasis type 2 is caused by mutations in ABCB11. Gastroenterology. 2004 Aug;127(2):379-84. PubMed PMID: 15300568. 3 rd Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology meeting Op 18 en 19 maart vond tijdens de voorjaarsvergadering van de NVGE, NVH, NVGIC en NVMDL voor de derde maal de jaarlijkse DEGH meeting plaats. Deze editie wederom vier uitstekende buitenlandse gastsprekers met interessante overzichtverhalen: Michael Trauner (regulatie en interventie van transportsystemen in cholestatische- en vette lever ziekten), Jörg-Dieter Schulzke (regulatie van tight-junctions in het darmepitheel), Scott Friedman (moleculaire mechanismen van leverfibrose) en Elke Cario (Toll-like receptoren in inflammatoire darmziekten). In tegenstelling tot voorgaande jaren was er een uitgebreider programma met 36 orals (waarvan een in de President Select sessie), een vrijdagmiddagsessie en 40 begeleide posterrondes verdeeld over 2 dagen. Dit jaar werd een record aantal prijzen uitgedeeld waaronder de eenmaal in de drie jaar uit te reiken NVH Distinguished Hepatology Award en de jaarlijks terugkerende NVH Young Hepatology Awards voor hoogst-gewaardeerde publicaties van het afgelopen jaar (zie elders in dit Bulletin). Aan het eind van de vrijdagmiddagsessie werden prijzen uitgereikt voor beste abstracts en posterpresentaties. Winnaars van de posterprijs kregen de gelegenheid om een korte voordracht te geven waarin ze hun belangrijkste vindingen konden presenteren. De posterprijzen werden uitgereikt aan: 1. Van den Esschert en collega s van het AMC Amsterdam: Portal vein embolization: the effect of different embolic agents on the hypertrophy response. 6

2. Fijlstra en collega s van het UMC Groningen: Lactose malabsorption during methotrexate-induced gastrointestinal mucositis in a rat model. De prijzen voor hoogst-scorende abstracts gingen naar: 1. Grewal en collega s van het VUmc in Amsterdam: Successful prevention of surgery-induced liver metastases development after anti-tumor monoclonal antibody therapy is mediated by the innate mononuclear phagocyte network. 2. Van Veelen en collega s van het Erasmus MC in Rotterdam: C-terminal phosphorylation of ß-catenin increases its downstream signaling and contributes to intestinal carcinogenesis. Als laatste nog een speciale vermelding voor het abstract van Kremer en collega s van het Tytgat instituut voor Darm en Lever onderzoek, AMC Amsterdam dat in de President Select sessie gehonoreerd werd met de Schering Plough Research Award. Al met al een zeer succesvolle DEGH meeting met hooggewaardeerde bijdrages van groepen uit Maastricht, Leuven (B), Rotterdam, Leiden, Nijmegen, Amsterdam, Utrecht, Wageningen, Heerlen en Groningen. Op naar de volgende editie! Coen Paulusma Andreas E. Kremer, winnaar van de Schering Plough Research Award In het kader van het voorjaarscongres van de Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie en Hepatologie in Veldhoven reikte voorzitter Chris Mulder de Schering Plough prijs voor het abstract met de hoogste waardering uit. Ik ben erg verheugd dat ik deze prijs voor mijn voordracht over cholestatische jeuk met de titel Lysophosphatidic acid is a potential mediator of cholestatic pruritus heb ontvangen. Ik heb geneeskunde gestudeerd in München, Duitsland, en afgestudeerd in juni 2006. Tot maart 2007 werkte ik op de afdeling interne geneeskunde/maag-darm-lever in het universitair ziekenhuis München- Grosshadern. In april 2007 volgde ik Ulrich Beuers naar Amsterdam, om wetenschappelijk onderzoek op het gebied van cholestatische jeuk te doen. Op het Tytgat Instituut voor darm- en leveronderzoek (het vroegere AMC lever centrum) begon ik onder leiding van Ronald Oude Elferink en Ulrich Beuers het moleculaire mechanisme ten grondslag aan cholestatische jeuk te bestuderen. Jeuk is een symptoom dat voorkomt bij verschillende hepatobiliaire ziekten, zoals primaire biliaire cirrhose (PBC), primaire scleroserende cholangitis (PSC) en zwangerschapscholestase. Bij sommige patiënten kan de jeuk ondraaglijk zijn en met medicijnen is maar een deel goed te behandelen. Een reden daarvoor is, dat de oorzaak van de jeuk onbekend is. Het was onze hypothese dat pruritogenen zich ophopen in de circulatie van cholestatische patiënten. Om deze pruritogenen te identificeren, hebben we bloed van jeukende cholestatische patiënten op neuronale activatie in verschillende neuronale cellijnen getest. In een humane neuroblastoma cellijn vonden wij een tijdelijke, dosis-afhankelijke toename van de cytosolische vrije calcium concentratie. De calciumtoename was duidelijk groter onder invloed van serum van patiënten met zwangerschapscholestase dan onder invloed van serum van zwangere en gezonde controles. Dit maakte ons nieuwsgierig naar de identiteit van de stof die de calciumverhoging induceerde. Om dit uit te zoeken, hebben we bloed van cholestatische patiënten met jeuk op verschillende chemische en fysische wijzen geanalyseerd. Er bleek, dat de neuronale activatie was veroorzaakt door een klein fosfolipide, genoemd lysofosfatidaat. En inderdaad konden we middels HPLC-MS aantonen, dat LPA in patiënten met cholestatische jeuk significant hoger was dan in controles. LPA ontstaat in de circulatie uitsluitend door het enzym autotaxine, dat een choline-groep van lysofosfaatdiylcholine afknipt. Vervolgens hebben wij ook de enzymactiviteit van autotaxine in het serum gemeten. Onafhankelijk van de oorzaak van de cholestase, hadden alleen de cholestatische patiënten met jeuk verhoogde autotaxine activiteit. In een volgende stap hebben we de autotaxine activiteit met de van de patiënten aangegeven jeuk intensiteit op een visueel analoge schaal (VAS) vergeleken. Er bleek een duidelijke correlatie tussen deze beide parameters te bestaan. Andere potentiële pruritogenen zoals histamine, galzouten en μ-opioiden lieten geen correlatie met de jeukintensiteit zien. Om een causaal verband tussen verhoogde concentraties van lysofosfatidaat en autotaxine bij cholestatische jeuk te testen, hebben wij LPA intradermaal in muizen ingespoten. De krabactiviteit was duidelijk verhoogd in de muizen bij wie LPA intradermaal was ingespoten in vergelijking met muizen, die een controle-injectie met buffer hadden gekregen. Antagonisten van autotaxine en LPA-receptoren zouden derhalve als jeuktherapie gebruikt kunnen worden. Nu willen wij verder inzicht zien te krijgen in de oorzaak van de verhoogde autotaxine concentraties en het moleculaire mechanisme van LPA geïnduceerde jeuk. Andreas E. Kremer 7 7

Versterken van het basaal hepatologisch onderzoek De NVH Dutch Liver Science Retreat De NVH organiseert dit najaar voor het eerst een 2-daagse bijeenkomst voor alle basale wetenschappers die onderzoek doen aan de lever. Het doel: 1. Netwerken; leveronderzoekers in Nederland met elkaar in contact brengen 2. Discussie; raakvlakken in het onderzoek ontdekken 3. Samen sneller/beter/leuker; mogelijkheden voor samenwerkingen onderzoeken Het concept: 1. Promovendi en post-docs presen-teren hun onderzoeksideeën en meest recente data. 2. PIs belichten hun belangrijkste onderzoekslijnen 3. 1-op-1 brainstormsessies Deze bijeenkomst zal in een zeer informele sfeer georganiseerd worden en zal plaatsvinden op de Drentse hei. bijeenkomst te maken. Hierbij nodigen wij alle basale leverwetenschappers uit voor deze bijeenkomst, dus noteer in uw agenda: NVH Dutch Liver Science Retreat Datum 14 en 15 oktober 2010 Locatie Abdij Westerburcht, Westerbork Kosten Ongeveer 50,- p. p. Alle Principle Investigators in Nederland die onderzoek doen aan de lever zullen rechtstreeks benaderd worden voor hun interesse in de bijeenkomst. In samenspraak met hen zal een programma vastgesteld worden dat een zo n evenwichtig mogelijke afspiegeling zal zijn van het leveronderzoek in Nederland. Het is ons doel om dit een jaarlijks terugkerende We hopen op een brede belangstelling voor deze bijeenkomst. Sectie Basale Hepatologie Saskia van Mil, Coen Paulusma, Joost Drenth, Klaas Nico Faber Hoe gaat het eigenlijk met.? Dr. Andrea Woltman In deze aflevering van Hoe gaat het eigenlijk met...? komt basaal hepatologe Andrea Woltman aan het woord, Universitair Docent op de afdeling Maag Darm en Leverziekten van het Erasmus MC.. Ze vertelt over hoe haar research-carriere tot nu toe is verlopen, en wat haar plannen zijn voor de toekomst. Met deze rubriek hopen we een goed beeld te krijgen van diverse binnenlandse en buitenlandse hepatologische onderzoeksgroepen. In het bijzonder hopen we dat jonge onderzoekers door het lezen over de carrière stappen van meer gevorderde basale hepatologen, enthousiast raken voor een verdere carrière in onderzoek en in de hepatologie in het bijzonder. De dendritische cel. Sinds 2006 werk ik op het laboratorium van de afdeling maag-, darm- en leverziekten (MDL) van het Erasmus MC waar ik het immunologisch onderzoek naar chronische infectie met het hepatitis B virus (HBV) leid. Ondanks een goed preventief vaccin is zelfs in Nederland chronische HBV-infectie een groot probleem. Door gebrek aan een effectieve behandeling overlijden jaarlijks veel patiënten aan HBV-gerelateerd leverfalen en leverkanker. Het onderzoek is translationeel van aard, maar bevat ook enkele 8

Figuur: Dendritische cellen als centrale spelers in de regulatie van de antivirale afweerrespons. Schematische weergave van de afweerrespons die kan optreden na infectie met HBV. Hierbij vormen de dendritische cellen de brug tussen de snelle, maar aspecifieke aangeboren (innate) afweerrespons en de trage, maar zeer specifieke verworven (adaptive) immuunrespons. Afhankelijk van de signalen die dendritische cellen krijgen van het virus en hun omgeving induceren de dendritische cellen een zeer effectieve (immunogene) danwel ineffectieve (tolerogene) virus-specifieke T- en B-cel respons met respectievelijk virusresolutie of chronische infectie tot gevolg. meer fundamentele vraagstukken. De rode draad door mijn wetenschappelijke carrière tot nu toe is de dendritische cel. Tijdens mijn studie Biomedische Wetenschappen in Leiden ontwikkelde ik al een enorme belangstelling voor immunologisch onderzoek. Mijn promotieonderzoek in Leiden heeft me enthousiast gemaakt voor de dendritische cel. Een witte bloedcel die als antigeenpresenterende cel vanwege zijn initiërende en regulerende rol in de afweerrespons uitgebreid wordt bestudeerd om als cellulaire target of therapie te dienen voor het voorkomen of genezen van autoimmuunziekten, kanker, transplantaatafstoting en chronische infectieziekten. Door hun vermogen de afweerrespons te sturen, worden dendritische cellen ook vaak misbruikt door pathogenen, inclusief virussen, om zich voor het afweersysteem van de gastheer schuil te houden. Van drs naar dr. Toen ik mijn promotieonderzoek startte stond het onderzoek aan dendritische cellen nog in de kinderschoenen. Binnen de afdeling Nierziekten van het LUMC startte ik op de afdeling het onderzoek naar humane dendritische cellen in de context van niertransplantaties. Ik onderzocht hoe verschillende immuunsuppressiva de functie van dendritische cellen beïnvloedden. Daarnaast onderzocht ik de lokale immuunrespons in de nier; de interactie van immuuncellen met het nierepitheel en de gevolgen voor de migratie en functie van dendritische cellen. Ik heb als promovendus tijdelijk mogen werken op het immunologisch onderzoeksinstituut van Schering Plough in Frankrijk bij de absolute top binnen het dendritische celonderzoek. Dat was een vruchtbare onderzoeksperiode en een enorme belevenis. Tijdens mijn promotietijd heb ik me dikwijls zorgen gemaakt over de voortgang. Achteraf gezien is het toch een behoorlijk succes geweest! Van post-doc naar UD. Ik zette mijn onderzoek voort aan dezelfde afdeling binnen het LUMC aangezien dit type onderzoek goed ontvangen werd en zeer gestimuleerd werd vanuit de afdeling. In de periode bestudeerde ik samen met twee promovendi in meer detail het gebruik van dendritische cellen als mogelijk doelwit of cellulaire therapie om specifiek de afweerrespons tegen een transplantaat te onderdrukken. Naast het translationele onderzoek was ik ook geïnteresseerd geraakt in de moleculaire mechanismen die Curriculum vitae 1975 Geboren te Delft als Andrea Monique Woltman 1998 Afgestudeerd (Cum Laude) studie Biomedische Wetenschappen aan de Universiteit van Leiden 2000 Onderzoek in de groepen van Christophe Caux en Francine Briere op het Laboratory for Immunological Research, Schering-Plough Research Institute in Dardilly te Frankrijk als onderdeel van het promotieonderzoek. 2002 Gepromoveerd (Cum Laude) aan de Universiteit van Leiden op het proefschrift Functional modulation of human dendritic cells Immunosuppressive drugs and inflammatory mediators in renal allograft rejection. Dit onderzoek werd uitgevoerd onder leiding van Cees van Kooten met Moh Daha als promotor op de afdeling Nierziekten van het Leids Universitiar Medisch Centrum. 2002-2006 Post-doc op de afdeling Nierziekten van het Leids Universitiar Medisch Centrum Vanaf 2006 Universitair Docent op de afdeling Maag Darm en Leverziekten van het Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum Rotterdam. Andrea Woltman is getrouwd en heeft 2 kinderen. 9

Baraclude : Helps hold back resistance year after year January 2010 NLBC-K0001 686HQ09PM037(10) in nucleos(t)ide analogue (NA)-naïve patients up to Year 5 1,2 Please see prescribing information overleaf. Standing strong against resistance in NA-naïve patients NLBC_K0001_AD210x280_v2.indd 1 NLBC-K0001 Trim 210x280mm 2/4/10 9:50 AM Baraclude for NA-naïve chronic hepatitis B patients 2,3 Effective viral suppression and a high genetic barrier protects against resistance long-term 2,4 Undetectable viral load* achieved in 93% of a 5-year treatment** cohort of Baraclude-treated NA-naïve patients (n=108) 2 <1% virological breakthrough due to genotypic Baraclude resistance in NA-naïve patients from a treatment cohort up to Year 5 1 *HBV DNA measured using Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ=300 copies/ml). **Patients enrolling in the open-label rollover cohort Trial 901 for long-term efficacy analysis initially received a combination of Baraclude 1mg and lamivudine 100mg daily. Subsequently the protocol was amended for patients to receive monotherapy Baraclude 1mg daily. The Baraclude-treated NA-naïve cohort consisted of 108 patients at Week 240, initially treated in Trials 022 (HBeAg-positive patients, n=103) and 027 (HBeAg-negative patients, n=5) who were subsequently enrolled in the open-label rollover cohort Trial 901. Virological breakthrough defined as 1 log 10 increase from nadir by PCR. Calculated as the cumulative probability through 240 weeks. All nucleoside-naïve patients detectable HBV DNA ( 300 copies/ml) at Week 48, Week 96, Week 144, Week 192, Week 240 or end of treatment were monitored for resistance. Different dosing regimen after 96 weeks; for more information please refer to SPC. The Baraclude-treated NA-naïve resistance cohort consisted of 663, 278, 149, 120 and 108 patients at Week 48, 96 144, 192 and 240, respectively, initially treated in Trials 022 (HBeAg-positive patients) and 027 (HBeAg-negative patients) who were subsequently enrolled in the open-label rollover cohort Trial 901. January 2010 NLBC-K0001 686HQ09PM037(10) Please see prescribing information overleaf. Standing strong against resistance in NA-naïve patients

betrokken zijn bij de ontwikkeling, overleving en functie van verschillende humane dendritische celsubsets. Mede dankzij een Veni/ZonMw doe ik ook nu nog steeds onderzoek aan deze meer fundamentele vragen. Het was Harry Janssen die mij benaderde voor een stafpositie binnen het laboratorium van de afdeling MDL van het Erasmus MC. De afdeling sprak me direct aan vanwege het internationaal kwalitatief hoog aangeschreven chronisch hepatitis B onderzoek. Daarnaast waren voor mij natuurlijk de inhoud van het onderzoek, de aanwezigheid van goede senior (basaal) onderzoekers, een goede infrastructuur en een prima sfeer op het laboratorium van doorslaggevend belang. Het onderzoek. Dankzij diverse beurzen heb ik mijn onderzoeksgroep flink kunnen uitbreiden. Recent heb ik Marjolein Op den Brouw als mijn eerste promovendus de doctorstitel zien behalen. Het was natuurlijk voor haar in de eerste plaats een bijzondere dag, maar ook ik heb ervan genoten. Dat er nog vele mogen volgen! Nu bestaat de groep uit 1 post-doc, 3 promovendi, 1 gastmedewerkster uit China en 3 analisten. De sfeer is wat mij betreft uitstekend. Het zijn stuk voor stuk leuke mensen met een goede drive en een gezonde ambitie. We werken aan vragen zoals Welke moleculaire mechanismen spelen een rol bij de anti-virale functies van dendritische cellen?, Wat en hoe beïnvloedt HBV de anti-virale afweerrespons? en Hoe kunnen we de behandeling van chronische hepatitis B verbeteren?. Het onderzoek is een combinatie van in vitro, in vivo en ex vivo werk. De samenwerking met de klinische leverunit onder leiding van Harry Janssen is uitstekend en uitermate belangrijk voor het translationele werk. Dankzij deze nauwe samenwerking met de kliniek, maar bijvoorbeeld ook met de GGD Rotterdam-Rijnmond en andere nationale en internationale samenwerkingsverbanden, en een eigen onderzoeksburo binnen de afdeling dat verschillende klinische trials organiseert en coördineert, is het hier relatief makkelijk mooie studies te verrichten met patiëntmateriaal. We weten nu dat de functie van zowel myeloide als plasmacytoide dendritische cellen is verstoord in patiënten met chronische hepatitis B. Deze verstoorde functie uit zich in een verlaagde capaciteit tot het produceren van pro-inflammatoire cytokinen en het activeren van andere belangrijke anti-virale immuuncellen, zoals natural killer (NK) cellen en T-lymfocyten. Van ons in vitro werk weten we dat HBV in dendritische cellen niet repliceert, maar wel een negatief effect heeft op de functie van deze cellen en daardoor ook een negatief effect heeft op de inductie en regulatie van andere immuuncellen die van belang zijn in virale afweer. Niet alleen het hele virus, maar ook de circulerende virale eiwitten/subvirale deeltjes beïnvloeden hun functie. Receptor(en) voor HBV zijn echter nauwelijks bekend. Terwijl veel geglycosyleerde virussen zoals HCV en HIV, binden aan DC-SIGN en zo de functie van dendritische cellen beïnvloeden, hebben we aangetoond dat HBV ondanks zijn sterke glycosylering, niet aan DC-SIGN bindt. Een ander C- type lectine, de mannose receptor, speelt in vitro een rol in de opname van het envelopeiwit HBsAg door dendritische cellen. Interessant is de bevinding van Marjolein Op den Brouw dat in chronische hepatitis B patiënten een correlatie bestaat tussen de expressie van de mannose receptor op intrahepatische dendritische cellen en de hoeveelheid binding/opname van HBsAg/HBV door deze cellen. Niet onlogisch lijkt me dat het immuunregulerende effect van HBV op dendritische cellen zich met name uit op de plaats van infectie. In welke mate in vivo de mannose receptor verantwoordelijk is voor de interactie tussen HBV en afweercellen en de immuunregulerende effecten van het virus zijn we momenteel aan het onderzoeken. Deze verstoorde functie kan zeker bijdragen aan het persisteren van de infectie, maar veroorzaakt gelukkig geen totale immuundeficiëntie. Behandeling van patiënten met virusreplicatieremmers verbetert de functie van dendritische cellen en laat ook met betrekking tot NK-celfunctie en T-celfuncties een verbeterde immuunstatus van de patiënt zien. Dit is waarschijnlijk toe te schrijven aan een combinatie van reductie van de leverschade/ontsteking en een direct effect van de verlaagde viral load. Dit geeft aan dat behandeling met virusreplicatieremmers vóór start van een behandeling met een immuunstimulerend middel, zoals bijv. PEG-IFN of eventuele toekomstige therapeutische vaccinatiestrategieën, een gunstig effect zou kunnen hebben op de effectiviteit van het middel. De toekomst. Ik begin me steeds meer thuis te voelen in dit veld van onderzoek. Het lab bevalt prima en ik ben ook blij met de interne samenwerkingen. Al met al een heel stimulerende omgeving. Ik hoop met de combinatie van fundamenteel en translationeel onderzoek een bijdrage te kunnen leveren aan de behandeling van chronische hepatitis B. Hoewel onderzoek soms meer tegenslag dan succes lijkt te kennen, zijn het toch de succesmomenten en de kleine ontdekkingen die de nieuwsgierigheid en de uitdaging voeden en daarmee de onderzoeksverslaving in stand houden. Er zijn slechtere verslavingen, toch? Belangrijkste publicaties tot nu toe: 1. Van de Laar L, Buitenhuis M, Wensveen FM, Janssen HLA, Coffer PJ, Woltman AM. Human CD34-derived myeloid dendritic cell development requires intact PI3K-PKB-mTOR signaling. J. Immunol. in press 2. Woltman AM, Boonstra A, Janssen HLA. Dendritic cells in viral hepatitis: victims or guardian angels? Gut 59(1):115-25, 2010 3. Stoop JN, Woltman AM, Biesta PJ, Kusters JG, Kuipers EJ, Janssen HLA, van der Molen RG. Tumor necrosis factor-α inhibits the suppressive effect of regulatory T cells on the HBV-specific immune response. Hepatology 46:699-705, 2007 4. Woltman AM, van der Kooij SW, Coffer PJ, Offringa R, Daha MR, van Kooten C. Rapamycin specifically interferes GM-CSF signaling in human dendritic cells leading to apoptosis via increased p27kip1 expression. Blood 101:1439-1445, 2003 5. Woltman AM, de Fijter JW, Kamerling SWA, van der Kooij SW, Paul LC, Daha MR, van Kooten C. Rapamycin induces apoptosis in monocyte- and CD34-derived dendritic cells but not in monocytes and macrophages. Blood 98: 174-180, 2001 11

Dr. Janneke Stapelbroek, winnaar van de basale NVH Young Hepatologist Award 2009 De afgelopen jaren heb ik als AGIKO (arts geneeskunde in opleiding tot klinisch onderzoeker) de mogelijkheid gehad me verder te verdiepen in de ziekte ATP8B1 deficiëntie. Dit heb ik gedaan in het kader van een promotie onderzoek onder begeleiding van Roderick Houwen en Leo Klomp in het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Patiënten met ATP8B1 deficiëntie presenteren zich met intrahepatische cholestase, dan wel in aanvallen (benigne recurrente intrahepatische cholestase (BRIC1)), dan wel als continue cholestase wat leidt tot leverfalen (progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC1)). Op dit moment is er geen medicamenteuze behandeling en is een galwegdiversie of een levertransplantatie vaak de enige uitweg. In ons onderzoek hebben we aangetoond dat nasobiliaire drainage, een tijdelijke vorm van galwegdiversie, bij patiënten met BRIC1 meestal ook effectief is. Daarom is dit bij BRIC1 patiënten nu de eerste keuze om een cholestatische aanval te doorbreken. Daarnaast doen we onderzoek naar de mogelijkheden voor een medicamenteuze behandeling. De eerste positieve resultaten met behandeling door middel van chaperonnes in ATP8B1 deficiënte cellen zijn inmiddels behaald, wat een klein begin is op weg naar de ontwikkeling van een effectief medicijn voor patiënten met ATP8B1 deficiëntie. Verder ben ik geïnteresseerd in de rol van ATP8B1 in extrahepatische organen zoals het binnenoor en de darm. Net als in de lever lijkt ATP8B1 ook in deze organen een belangrijke rol te hebben in de stabiliteit van de epitheliale celmembraan. Zo lieten de haarcellen in het binnenoor van ATP8B1 deficiënte muizen een progressieve degeneratie zien, met gehoorsverlies als gevolg. Ook patiënten met ATP8B1 deficiëntie blijken vaak een significant gehoorsverlies te hebben. Deze resultaten staan beschreven in het artikel ATP8B1 is essential for maintaining normal hearing waarvoor ik deze prijs heb gewonnen. In oktober 2009 ben ik gepromoveerd op bovenbeschreven onderzoek. Momenteel ben ik bezig mijn opleiding tot kinderarts af te ronden, waarna ik me verder wil specialiseren in de kinder-mdl. Tijdens mijn promotie onderzoek is voor mij bevestigd hoe waardevol een nauwe samenwerking tussen basaal onderzoek en het werken in de kliniek kan zijn. Het laboratorium kan belangrijke inzichten bieden over de etiologie en behandeling van een klinisch probleem, informatie die we dan weer terug kunnen koppelen naar de kliniek. In de toekomst hoop ik daarom de lijnen tussen kliniek en laboratorium kort te houden, en zo een bijdrage te kunnen blijven leveren aan de behandeling van patiënten. Sectie Klinische Hepatologie coördinatoren: - Dr. R.J. de Knegt - Dr. L.C. Baak DLW en Cursus Klinische Hepatologie 2010 Alle NVH leden hebben in april het programma ontvangen van de Dutch Liver Week DLW2010; deze vindt plaats van 8 t/m 11 juni 2010, in NH Carlton Amsterdam. Op de website www.dlw2010.nl kunt u nadere informatie vinden en kunt u zich inschrijven. Op dinsdag 8 juni vindt de cursus Abdominale Echografie plaats. Evenals in voorgaande jaren in samenwerking met de Medizinische Hochschule Hannover. In kleine groepjes (4 cursisten en 1 docent) zal kennis gemaakt worden met echografie aan de hand van gezonden proefpersonen. Daarna komen alle belangrijke ziektebeelden aan bod op zogenaamde echo-simulatoren. De cursus Klinische Hepatologie wordt gehouden van woensdag 9 t/m vrijdag 11 juni. Alle grote ziektebeelden van de hepatologie komen aan bod, inclusief de therapie. Alles wordt zoals altijd samengevat in een cursusboek, zodat de informatie vanuit de cursus ook daarna beschikbaar blijft. De organisatie van de DLW is in handen van de NVH en de Werkgroep Leverchirurgie samen met CC&M. Inlichtingen m.b.t. uw inschrijving: care Cure & More communication services Tel. 035-625 24 60 E-mail: info@cc-en-m.nl of het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie te Haarlem, M.J. van Gijtenbeek, tel. 023-5513016, email: secretariaat@nvh.nl 12

Hoge dosis ribavirine en EPO (VIRID): ernstige anemie blijft uit! In juni 2008 is de VIRID studie van start gegaan. In deze Nederlandse multicenter studie wordt de standaard dosis ribavirine (13.3 mg/kg) vergeleken met een dubbele dosis ribavirine (26.2 mg/kg) in combinatie met peginterferon alfa-2a voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C genotype 1 of 4 [1]. Van deze moeilijk te behandelen groep behaalt minder dan 50% van de patiënten een blijvende virologische respons (SVR). Er zijn echter zeer sterke aanwijzingen dat een hogere dosering ribavirine het SVR percentage zou kunnen verhogen [2, 3]. Verder is er een sterke correlatie aangetoond tussen de ribavirine concentratie in het bloed en de kans op SVR[4]. Helaas kleven er ook nadelen aan een hogere dosering ribavirine. Bij de standaard dosering ribavirine (800-1200mg) in combinatie met peginterferon alfa ontwikkelt ongeveer 10-15% van de patiënten een Hb <6.2 mmol/l en minder dan 1% ontwikkelt Hb waarden onder de 5.0 mmol/l [5-7]. Bij hogere doseringen ribavirine wordt niet alleen meer anemie verwacht maar ook een toename in de ernst van de anemie. Daarom werd besloten om het gebruik van epoëtin bèta (EPO) in de vorm van NeoRecormon 30.000 IU/ml, in het VIRID studieprotocol op te nemen [8]. EPO wordt in beide armen gegeven wanneer het Hb onder de 6.8 mmol/l zakt. Voor deze Hb grens is gekozen omdat het moeilijk is om het Hb weer te laten stijgen in het geval van een diepe anemie. Wel kan men met EPO tijdens de antivirale therapie een verdere daling voorkomen en zelfs een lichte stijging van het Hb teweegbrengen wanneer tijdig wordt gestart met EPO. Inmiddels doen er 29 Nederlandse ziekenhuizen mee aan deze nationale studie waarvan 6 academische centra. Tot maart 2010 waren er 56 patiënten geïncludeerd. De inclusie had om verschillende redenen een wat trage start. Eén van die redenen was het verkrijgen van goedkeuring van de verschillende lokale ethische commissies. Gelukkig nam de inclusiesnelheid gestaag toe nadat alle centra goedkeuring hadden van de lokale ethische commissie. Een andere belangrijke reden was de vrees van verschillende onderzoekers voor hemolytische anemie bij de hoge dosis ribavirine. Gelukkig kunnen we die vrees nu wegnemen! Het valt namelijk enorm mee met de ernst van de anemie! Van de 26 patiënten gerandomiseerd in de hoge dosis groep zijn er 21 reeds langer dan 12 weken behandeld. Van deze patiënten zijn de veiligheidsgegevens inmiddels bekend. Dertien van 21 patiënten kwamen onder 6.8 mmol/l en werden dus behandeld met EPO. Slechts 2 van de 21 patiënten ontwikkelden een graad 2 anemie (Hb 5.0-6.2 mmol/l). De overige patiënten bleven allen boven de 6.2 mmol/l. Geen enkele bloedtransfusie was tot op heden nodig. Ook andere ribavirine gerelateerde klachten zoals rash en maag-, darmklachten zijn vergelijkbaar met de standaard dosering. nationale multicenter studie tot een succesvol einde kunnen brengen! Vriendelijke groet namens de VIRID onderzoekers! Robert Roomer, Serena Slavenburg, Joost Drenth en Rob de Knegt Referenties: 1. Bergmann, J.F., et al., Rationale and design of the virological response and ribavirin dosage (VIRID) study in hepatitis. Neth J Med, 2008. 66(1): p. 44-5. 2. Shiffman, M.L., et al., Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology, 2007. 46(2): p. 371-9. 3. Lindahl, K., et al., High-dose ribavirin in combination standard dose peginterferon for treatment of patients chronic hepatitis C. Hepatology, 2005. 41(2): p. 275-9. 4. Loustaud-Ratti, V., et al., Ribavirin exposure after the first dose is predictive of sustained virological response in chronic hepatitis C. Hepatology, 2008. 47(5): p. 1453-61. 5. Fried, M.W., et al., Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med, 2002. 347(13): p. 975-82. 6. Hadziyannis, S.J., et al., Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med, 2004. 140(5): p. 346-55. 7. Manns, M.P., et al., Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet, 2001. 358(9286): p. 958-65. 8. Afdhal, N.H., et al., Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology, 2004. 126(5): p. 1302-11. Momenteel zijn we qua patiënteninclusie op ongeveer 1/3 van het einddoel. Hoewel de snelheid van de inclusie de afgelopen maanden flink is toegenomen, zijn we er nog lang niet. We hopen dan ook dat alle deelnemende onderzoekers zullen blijven zoeken voor de benodigde patiënten zodat we deze 13

HEPATOLOGY ALERT - Een nieuwe leverziekte Prof. Peter Jansen, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam De ziekte progressieve familiaire intrahepatische cholestase type 2 wordt veroorzaakt door een mutatie van het ABCB11 gen. Dit gen is verantwoordelijk voor de aanmaak van de galzuurpomp in het canaliculaire membraan van de hepatocyt. Dit leidt al vroeg in het leven tot cholestase. Kinderen met een ABCB11 mutatie worden in het eerste jaar van hun leven geel, ze krijgen jeuk en ze hebben een groeiachterstand want ze kunnen de vetten in hun voedsel niet goed verteren. De klinische symptomen worden voor een deel veroorzaakt door een ophoping van galzuren in lever, bloed en weefsels. Een voor de diagnostiek nuttig kenmerk is de normale serum gamma-glutamyltransferase activiteit. Dit is ongewoon voor een cholestastische ziekte. Sommige patiëntjes vertonen symptomatische verbetering na externe partiële drainage van gal. Kinderen die hier niet goed op reageren komen in aanmerking voor een levertransplantatie. Dit lijkt een vrij ondubbelzinnige recht-toe-recht-aan benadering: de lever met een genetisch defect wordt vervangen door een lever waarbij het ontbrekende eiwit wel aanwezig is. De natuur blijkt toch iets complexer en weerbarstiger. Onlangs verschenen twee artikelen waarin vier patiënten worden beschreven waarbij na transplantatie de oorspronkelijke ziekteverschijnselen teruggekomen zijn 1, 2. Hoe kan dat? Behalve patiënten met een autoimmuunziekte maakt men geen antistoffen tegen lichaamseigen eiwitten. Men is dus tolerant voor lichaamseigen eiwitten. Echter het immuunsysteem van patiënten met een genetische aanlegstoornis is niet in staat immunologische tolerantie voor het ontbrekende eiwit te ontwikkelen. Komt het immuunsysteem na een levertransplantatie ineens wel in aanraking met dit eiwit dan kunnen antistoffen ontstaan die de werking van het eiwit beïnvloeden. Dit is bij de vier beschreven patiënten gebeurd. Bij drie patiënten ontstonden jaren na een levertransplantatie, toen de anti-rejectie therapie werd afgebouwd, antistoffen die gericht waren tegen de canaliculaire galzuurpomp met als gevolg een terugkeer van de oorspronkelijke symptomen1. Bij de vierde patiënt was het beloop ontstuimiger: de eerste lever werd afgestoten, de tweede lever moest vervangen worden door terugkeer van de oorspronkelijke ziekte en ook bij de derde lever is sprake van terugkeer van de cholestase 2. Deze waarneming geeft aanleiding tot een aantal vragen: 1. Waarom gebeurt dit niet bij alle patiënten die voor een genetische aandoening getransplanteerd worden? 2. Is dit ook niet een geducht obstakel bij gentherapie, waarbij men door middel van het inbrengen van een nieuw gen een ontbrekend eiwit wil vervangen? Laten we eerst vraag 1 proberen op te lossen. Allereerst is bij genmutaties lang niet altijd het volledige eiwit afwezig. Het kan zijn dat een eiwit wel wordt aangelegd maar dat door een kleine fout in de aminozuurvolgorde het bijvoorbeeld niet op de plaats van bestemming in de cel komt. Het eiwit is er dus wel en het lichaam kan immuuntolerantie ontwikkelen. Als het immuunsysteem later met het volledige eiwit in aanraking komt zal het niet herkend worden en zullen er dus geen antistoffen ontstaan. Er zit ook nog een celbiologische kant aan deze vraag. Hoe kan het immuunsysteem een eiwit herkennen dat keurig in het binnenste van een cel zit opgeborgen. Blijkbaar wordt een epitoop van de galzuurpomp ge-exposeerd in het canaliculaire lumen of in de met bloed gevulde sinussen. Dendritische cellen kunnen daar een naar buiten stekende epitoop als vreemd herkennen met als gevolg een antistofreaktie. Epitoop herkenning in de canaliculus brengt met zich mee dat antilichamen aan de basolaterale (bloed) kant opgenomen worden waarna ze door de hepatocyt getransporteerd worden naar het canaliculaire membraan. Een tweede mogelijkheid is epitoop herkenning in de sinus, dit omdat de intracellulaire route van een eiwit soms onverwachte wendingen kent. Eiwitten worden in het endoplasmatisch reticulum aangemaakt en worden dan via het Golgi systeem naar het canaliculaire membraan getransporteerd. Dit is echter geen direct transport maar dit gaat via de basolaterale celmembraan. Dit is het deel van de hepatocyt dat met de bloedcirculatie in kontakt staat. In een van de twee artikelen kon de epitoop, waartegen de antistof was gericht, nauwkeurig worden geïdentificeerd en het bleek inderdaad om een aan de buitenkant van de cel gelegen deel van het eiwit te gaan2. Overigens had deze patiënt al in een eerder stadium een ernstige rejectie van het transplantaat doorgemaakt waarbij het immuunsysteem met een grote hoeveelheid leverantigenen in aanraking moet zijn geweest waaronder het antigen van het oorspronkelijk niet-aangelegde eiwit. Waarschijnlijk is het immuunsysteem van deze patiënt al in deze fase geactiveerd en is dit de reden dat er bij deze patiënt snel (5 maanden) na het derde transplantaat al weer sprake was van antistof-geïndueerde cholestase. De vraag met betrekking tot gentherapie moet bevestigend beantwoord worden. Als door middel van geslaagde gentherapie een door het lichaam nog niet eerder gezien eiwit tot expressie komt, dan zal het immuunsysteem daar antistoffen tegen vormen zoals dat ook bij deze getransplanteerde patiënten gebeurd is. Tot slot een gewaarschuwd mens.. Men zal inderdaad op zijn hoede moeten zijn bij patiënten die voor een genetische leveraandoening getransplanteerd worden, de oorspronkelijke ziekte kan terugkomen in de vorm van een de novo autoimmuunziekte. Referenties 1. Jara P, Hierro L, Martinez-Fernandez P et al. Recurrence of bile salt export pump deficiency after liver transplantation. N Engl J Med 2009;361(14):1359-1367. 2. Keitel V, Burdelski M, Vojnisek Z, Schmitt L, Haussinger D, Kubitz R. De novo bile salt transporter antibodies as a possible cause of recurrent graft failure after liver transplantation: a novel mechanism of cholestasis. Hepatology 2009;50(2):510-517. 14

Dr. Loes van Keimpema, winnaar van de klinische NVH Young Hepatologist Award 2009 Kun je een protocol schrijven voor een onderzoek? Dat is wat Joost Drenth mij vroeg, nadat hij terug was van de AASLD van 2006. Op dat moment was ik studentassistent op de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekte van het UMC St Radboud. Na wat tekst en uitleg over het onderzoek dat Joost voor ogen had - patiënten met een polycysteuze lever behandelen met een somatostatine-analoog -, leek het me wel een uitdaging een protocol te schrijven. Het protocol wisten we redelijk snel vorm te geven en begin 2007 lag het bij de medisch ethische commissie. Na het aanbrengen van wat correcties werd het protocol door de METC goedgekeurd. Gedurende het jaar werden patiënten al ingelicht over het onderzoek. Het was helaas wat langer wachten op de medicatie. Menig patiënt belde dan ook verontrust op of de studie nog niet gestart was en of hij/zij niet vergeten was. Eind oktober 2007 kon de studie eindelijk van start. In drie maanden tijd werden 54 patiënten geïncludeerd en moesten we een aantal patiënten teleurgestellen, omdat er geen studiemedicatie meer was. De patiënten werden een half jaar (24 weken) behandeld met lanreotide 120 mg, danwel met placebo. Voor start en aan het eind van de studie werd er een CT-scan gemaakt om het levervolume te kunnen meten en werden vragenlijsten ingevuld om klachten te monitoren. Nadat alle patiënten de tweede CT-scan hadden gehad, werden deze geanonimiseerd. Na wat technische problemen om de CT-scans in het meetprogramma te laden, kon dan eindelijk de marathon van het levervolume en niervolume meten starten: 106 polycysteuze levers en 63 polycysteuze nieren, een klus van zo n 120 uur, verricht in minder dan 4 weken, vanwege de naderende deadline van de EASL 2009. Nadat de sleutels waren verbroken, kon de statistiek op de resultaten van de studie worden losgelaten Waar we in het begin alleen van hadden durven dromen, bleek nu waar te zijn: lanreotide had een verkleining van het levervolume veroorzaakt, terwijl de patiënten die met placebo waren behandeld een groei van de lever hadden. Hetzelfde geldt ook voor de nieren. We besloten de resultaten nog niet in een abstract voor de EASL 2009 te zetten, maar eerst de statistische analyses allemaal uit te voeren en het artikel te schrijven. Ons artikel Lanreotide reduces the volume of polycystic liver: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial werd al snel geaccepteerd voor publicatie bij Gastroenterology en daarnaast geaccepteerd als oral presentation op de AASLD 2009, twee kronen op ons werk. Als student-assistent het onderzoek ingestapt en nu gepromoveerd. Toen het protocol geschreven was, vroeg Joost Drenth mij of ik ook het onderzoek wilde uitvoeren. Een moeilijke vraag, omdat het niet de meest logische stap is voor een 4e jaars student geneeskunde, die eigenlijk binnen een half jaar start met de co-schappen. Na de voors en tegens tegen elkaar weggestreept te hebben, waarbij de positieve punten het wonnen van de negatieve, heb ik besloten het onderzoek uit te voeren. Een beslissing waar ik geen spijt van heb gekregen en wat heeft geleid tot mijn proefschrift: Analysis of multiple invasive and non-invasive therapeutic options for polycystic livers. Call for a Yielding Single Treatment Strategy. en de verdediging hiervan op 19 februari jongstleden. Lever Casus Klebsiella pneumoniae leverabces M.M. Tielemans, M.C.A. van Kouwen Een 81-jarige vrouw werd naar ons ziekenhuis verwezen in verband met een groot ruimte-innemend proces in de lever, geduid als een hematoom. Patiënte was thuis door haar zonen op de grond gevonden, nadat ze in haar slaap van de bank was gerold. Bij analyse in het verwijzende ziekenhuis toonde laboratoriumonderzoek forse levertestafwijkingen en verhoogde ontstekingsparameters. Aanvullende echo en CT-abdomen lieten een hypodense bolvormige structuur van ruim 12 centimeter doorsnede centraal in de lever zien, uitbreidend naar subdiafragmaal tot aan de leverhilus. Patiënte werd naar ons verwezen voor nadere diagnostiek en therapie. Bij opname vertelde patiënte dat zij sinds een week last had van algehele malaise, met sterk verminderde eetlust zonder andere gastrointestinale klachten. Ze had geen koorts. Wij zagen een niet acuut zieke vrouw met een bloeddruk van 130/80 mmhg, een pols van 80 slagen per minuut en een temperatuur van 37.8 C. Tijdens het lichamelijk onderzoek werden behoudens een demping in de rechter bovenbuik en een 4 cm onder de ribbenboog palpabele lever met lokaal milde drukpijn geen afwijkingen gevonden. Laboratorium onderzoek toonde een lichte anemie (Hb 6,3 mmol/l), een acute fase respons (C-reactieve proteïne 345 mg/l, bezinking 100 mm/uur), en levertestafwijkingen (AF 431 U/L, ASAT 85 U/L, ALAT 43 U/L, gamma-gt 188 U/L, bilirubine totaal 58 umol/l, bilirubine direct 46 umol/l). Een alhier vervaardigde echo lever bevestigde het beeld van een 13 bij 13 centimeter grootte cysteuze laesie met septatie. Radiologisch werd differentiaal diagnostisch met name gedacht aan een pre-existente cyste gecompliceerd door een bloeding, amoebenabces, echinococcen cyste, dan wel een cystadenoom. Een amoeben-abces of echinococcen cyste was zeer onwaarschijnlijk, 15

(A) Afbeelding van CT-abdo- men van beschreven patiënt waarop centraal in de lever een grote abcesholte te zien is. (B) Echo-afbeelding van lever van beschreven patiënt waarop abcesholte met daarin septaties te zien is. (C) Aspiraat van de holte in de lever wijzend op pus. aangezien patiente niet in het buitenland geweest was. Vanwege de acute fase respons was er klinisch een sterke verdenking op een pyogeen leverabces. Enkele dagen na opname ontwikkelde patiënte koorts waarop empirisch piperacilline/tazobactam werd gestart. De laesie in de lever werd uiteindelijk door de MDL-arts aangeprikt waarbij purulente vloeistof werd verkregen. Vervolgens werd echografisch een percutane drain geplaatst, waarop ruim 2 liter pus afliep. Kweek toonde een Klebsiella pneumoniae, gevoelig voor ciproxin. Na drainage knapte patiënte klinisch snel op en verbeterden de bloedwaarden. Focus onderzoek naar de oorzaak van het Klebsiella pneumoniae abces volgde. Diabetes mellitus is een belangrijke risicofactor voor een Klebsiella pneumoniae leverabces (1-5). Ook maligniteit, galwegpathologie en een recente endoscopie of operatie worden als risicofactoren voor een Klebsiella pneumoniae leverabces aangemerkt (1;3-5). Voor alle bovengenoemde omstandigheden was bij deze patiente geen sprake. Wel toonde een X-thorax een verbreed mediastinum en een aanvullende PET-CT liet een aankleurende intrapulmonale leasie in de rechterbovenkwab zien, sterk verdacht voor maligniteit. Bij bronchoscopie met broncho-alveolaire lavage werden geen maligne cellen gevonden. Omdat de verdenking op een maligniteit hoog bleef en patiente ondanks haar leeftijd in goede conditie was, werd besloten tot een lobectomie van de rechter bovenkwab inclusief een lymfklier dissectie. Histologie toonde een matig gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom, met 9 lymfklieren vrij van tumor, pt2an0m0, stadium 1b. Er is geen indicatie voor adjuvante therapie. Patiënte werd in totaal 6 weken antibiotisch behandeld. Controle middels laboratoriumonderzoek en een echo lever toonden geen restanten van het leverabces. Een leverabces veroorzaakt door Klebsiella pneumoniae is zeldzaam. De meeste gevallen zijn beschreven in Azië (1;6-8) maar de laatste decennia neemt de incidentie in het Westen toe (1;5;8). In Nederland zijn eerder twee patiënten bekend met diabetes mellitus met een Klebsiella pneumoniae leverabces beschreven (9). Een associatie tussen longcarcinoom en een Klebsiella pneumoniae leverabces is niet eerder beschreven in de literatuur. Het is echter onzeker of het longcarcinoom een rol heeft gespeeld bij het ontstaan van het Klebsiella pneumoniae leverabces. Referenties 1. Lederman ER, Crum NF. Pyogenic liver abscess a focus on Klebsiella pneumoniae as a Primary Pathogen: An Emerging disease unique characteristics. Am J Gastroenterol, 2005; 100:322-331. 2. Thomsen RW, Jepsen P, Sørensen HT. Diabetes mellitus and pyogenic liver abscess: risk and prognosis. Clin Infect Dis 2007;44:1194-201. 3. Rahimian J, Wilson T, Oram V, Holzman RS. Pyogenic liver abscess: recent trends in etiology and mortality. Clin Infect Dis 2004;39:1654-9. 4. Han SHB. Review of hepatic abscess from Klebsiella pneumoniae - an association Diabetes Mellitus and septic endopthalmitis. West J Med 1995; 162:220-224. 5. Pope JV, Teich DL, Clardy P, McGillicuddy DC. Klebsiella pneumoniae liver abscess: an emerging problem in North America, J Emergency Med 2008. [Epub ahead of print]. 6. Chong VH. Changing spectrum of microbiology of liver abscess: now Klebsiella, next Burkholderia pseudomallei, J Emergency Med 2009 [Epub ahead of print]. 7. Kohayagawa Y, Nakao K, Ushita M et al. Pyogenic liver abscess caused by Klebsiella pneumoniae genetic serotype K1 in Japan, J Infect Chemother 2009;15:248-251. 8. Braiteh F, Golden MP. Cryptogenic invasive Klebsiella pneumoniae liver abscess syndrome. Int J Infect Dis 2007;11:16-22. 9. Moffie BG, Wijbenga JAM. Liver abscess due to Klebsiella pneumoniae showing the mucoid phenotype, J Inf Dis 2008, 57;44:353-354. 16

Lever van eigen bodem Weer een prima kwartaal voor de Nederlandse en Vlaamse Hepatologie! De volgende papers voldeden dit kwartaal aan de geautomatiseerde PubMED zoekopdracht met deze eisen: Eerste dan wel laatste auteur van het betreffende paper is lid van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Het artikel heeft een duidelijke link met hepatologische onderwerpen Impact factor is > 4 Op deze manier kunnen we de belangrijkste bevindingen van onze Nederlandse basaal en klinisch georiënteerde collega s op de voet volgen. Wij willen ons verontschuldigen wanneer onze zoekcriteria ontoereikend zijn en uw artikel wel aan bovengenoemde voorwaarden voldoet, maar onverhoopt niet door ons is geselecteerd. Graag horen wij dit van u zodat wij onze zoekcriteria kunnen aanscherpen. Dit speciaal met het oog op de Young Hepatologist prijzen die ieder voorjaar worden uitgereikt. De winnaars van deze prijzen worden gekozen op basis van de PubMed search die gebruikt wordt in deze rubriek. Saskia van Mil Acceleration of the gastrointestinal transit by polyethylene glycol effectively treats unconjugated hyperbilirubinaemia in Gunn rats. Cuperus FJ, Iemhoff AA, van der Wulp M, Havinga R, Verkade HJ. Gut. 2010 Mar;59(3):373-80. Epub 2009 Nov 5.PMID: 19893023 Ernstige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie wordt niet alleen gezien in de neonatale periode, maar komt ook voor bij patiënten met de ziekte van Crigler-Najjar. Om bilirubine-geïnduceerde hersenschade te voorkomen wordt deze patiëntengroep levenslang behandeld met fototherapie. Dit is sociaal belastend en minder effectief naarmate de patiënt ouder wordt. Wij tonen nu aan in een diermodel (de Gunn rat) dat ongeconjugeerde hyperbilirubinemie succesvol oraal behandeld kan worden met polyethyleen glycol. Dit middel versnelt de gastrointestinale transit tijd, wat leidt tot een toegenomen bilirubine diffusie vanuit het plasma naar het darmlumen. Chronic Prednisolone Treatment Reduces Hepatic Insulin Sensitivity while Perturbing the Fed-to-Fasting Transition in Mice. Laskewitz AJ, van Dijk TH, Bloks VW, Reijngoud DJ, van Lierop MJ, Dokter WH, Kuipers F, Groen AK, Grefhorst A. Endocrinology. 2010 Feb 25. PMID: 20185761 Glucocorticosteroïden worden veelvuldig therapeutisch gebruikt, maar hun bijwerkingen zijn berucht. Uit klinische studies is glucocorticoïd-geïnduceerde insuline resistentie bekend, maar helaas ontbreekt gedegen proefdieronderzoek hiernaar. We behandelden daarom muizen met prednisolon en vonden een afgenomen insuline gevoeligheid van de hepatische glucose productie en onveranderde insuline gevoeligheid van de glucose opname. Tevens leidde prednisolon behandeling tot een gevast fenotype in gevoede muizen, wat onder andere bleek uit verhoogde plasma FGF21 concentraties. Gelucire(R)44/14 improves fat absorption in rats impaired lipolysis. Lukovac S, Gooijert KE, Gregory PC, Shlieout G, Stellaard F, Rings EH, Verkade HJ. Biochim Biophys Acta. 2010 Mar 15. PMID: 20298808 Patiënten met cystisch fibrosis (CF) vertonen ernstige tekenen van verminderde vetopname. Vaak is dit het gevolg van beperkte beschikbaarheid van pancreas enzymen, die normaal gesproken de lipolyse van de vetopname faciliteren. Onze studies in een rattenmodel met verminderde lipolyse laten zien dat toediening van Gelucire 44/14 de vetopname bevordert. Verder onderzoek moet aantonen of toediening van Gelucire 44/14 aan CF patiënten kan leiden tot de bevordering van de vetopname. Abundant numbers of regulatory T cells localize to the liver of chronic hepatitis C infected patients and limit the extent of fibrosis. Claassen MA, de Knegt RJ, Tilanus HW, Janssen HL, Boonstra A. J Hepatol. 2010 Mar;52(3):315-21. Epub 2009 Dec 24.PMID: 20129690 Er is weinig bekend over de rol van regulatoire T-cellen in de lever van HCV-geinfecteerde patienten. Gebruikmakend van multi-color flowcytometrie van leverbiopten tonen wij aan dat sterk geactiveerde regulatoire T-cellen de lever van chronisch HCV-geinfeceerde patienten infiltreren, en beschrijven wij hun fenotype in detail. De intrahepatische regulatoire T-cel frequenties correleren met de mate van fibrose. Onze bevindingen suggereren dat CD4+FoxP3+ regulatoire T- cellen in de lever een belangrijke rol spelen in het remmen van leverpathologie door de HCV-specifieke immuunresponsen in de lever te onderdrukken. 17

Congenital disorders of glycosylation in hepatology: the example of polycystic liver disease. Janssen MJ, Waanders E, Woudenberg J, Lefeber DJ, Drenth JP. J Hepatol. 2010 Mar;52(3):432-40. Epub 2009 Dec 24.PMID: 20138683 Er is weinig bekend over het ontstaan van polycysteuze levers maar op zowel moleculair als klinisch niveau bestaat er overlap met erfelijke glycosyleringsziekten. Zo is het gen PRKCSH, dat bij veel polycysteuze leverziekte patiënten gemuteerd is, direct betrokken bij de modificatie van N-glycanen in het endoplasmatisch reticulum. Zo hebben patiënten met bepaalde glycosyleringsdefecten ook levercysten. In dit overzichtsartikel beschrijven we de verschillende ziektebeelden en hoe de moleculaire mechanismen hierbij betrokken zijn. Postprandial lipid and apolipoprotein responses following three consecutive meals associate liver fat content in type 2 diabetes and the metabolic syndrome. Tushuizen ME, Pouwels PJ, Bontemps S, Rustemeijer C, Matikainen N, Heine RJ, Taskinen MR, Diamant M. Atherosclerosis. 2010 Feb 10. PMID: 20227695 Levervetting is geassocieerd met dislipidemie en hart-en vaatziekten. Bij mannen met type 2 diabetes, mannen met het metabool syndroom en gezonde mannen bestudeerden wij de relatie levervet met verschillende plasma lipoproteinen na het nuttigen van 3 maaltijden (ontbijt, lunch en avondeten) gedurende 24 uur. De hoeveelheid levervet, noninvasief gemeten middels MR-spectroscopie, bleek onafhankelijk geassocieerd met atherogene postprandiale triglyceriden, apolipoproteine B en cholesterolrijke remnants, maar niet met apolipoproteine B-48 concentraties. Bilirubin Standardization in the Netherlands: Alignment in and between Manufacturers. Cobbaert C, Weykamp C, Hulzebos CV. Clin Chem. 2010 Feb 25. [Epub ahead of print] No abstract available. PMID: 20185619 [PubMed - as supplied by publisher] Het juist meten van bilirubine is problematisch. Traceerbaarheid van bilirubine meetresultaten naar een mondiaal erkend referentiesysteem is noodzakelijk om (inter)nationale uitwisselbaarheid van referentiewaarden en beslisgrenzen te bewerkstelligen. Dat blijkt uit een Nederlands onderzoek verricht door klinisch chemici en neonatologen. Twee monsters met verschillende concentraties bilirubine (ca 30 en 70 µmol/l) werden in 183 laboratoria gemeten alsook in het Europese referentielaboratorium. Er werd een te grote interlaboratorium spreiding vastgesteld; daarnaast was er ook sprake van onjuistheid (calibratiebias) waarbij de beide monsters zowel onder- als overschat werden. Bij pasgeborenen kan de waargenomen variabiliteit verstrekkende gevolgen hebben voor de behandeling van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie. Bij patiënten met leverfalen kan bilirubine herstandaardisatie eveneens gevolgen hebben (bijvoorbeeld voor het bepalen van de MELD- en PELD-scores). In het artikel pleiten de auteurs voor interdisciplinaire samenwerking tussen klinisch chemici en clinici teneinde de klinische implicaties van herstandaardisatie te onderzoeken. Cellular immune responses during high-dose interferon-alpha induction therapy for hepatitis C virus infection. Barnes E, Gelderblom HC, Humphreys I, Semmo N, Reesink HW, Beld MG, van Lier RA, Klenerman P. J Infect Dis. 2009 Mar 15;199(6):819-28. Het is niet duidelijk of behandeling met interferon alfa en ribavirin leidt tot verbetering van de hepatitis C specifieke T-cel functie. Hier laten we zien dat dat niet zo was tijdens behandeling met interferoninductie, gevolgd door peginterferon, gecombineerd met ribavirin en amantadine, bij 31 niet eerder behandelde patiënten. De HCV specifieke T-cel functie nam zelfs af tijdens de behandeling, onafhankelijk van de uitkomst van de behandeling. Antiviral effect of entecavir in chronic hepatitis B: Influence of prior exposure to nucleos(t)ide analogues. Reijnders JG, Deterding K, Petersen J, Zoulim F, Santantonio T, Buti M, van Bömmel F, Hansen BE, Wedemeyer H, Janssen HL; for the VIRGIL Surveillance Study Group. J Hepatol. 2010 Feb 4. [Epub ahead of print]pmid: 20185191 [Pub- Med - as supplied by publisher] In deze internationale, multicenter, prospectieve cohortstudie, waarin in totaal 161 chronische hepatitis B patiënten behandeld werden met entecavir monotherapie, wordt aangetoond dat entecavir een zeer effectief middel is, indien patiënten nooit eerder behandeld werden met nucleosideanalogen. Voorgaande behandeling met adefovir of resistentie tegen adefovir lijkt geen invloed op de effectiviteit van entecavir te hebben. Daarentegen was de antivirale respons lager bij patiënten die in het verleden lamivudineresistentie ontwikkeld hebben. Normal to increased thrombin generation in patients undergoing liver transplantation despite prolonged conventional coagulation tests. Lisman T, Bakhtiari K, Pereboom IT, Hendriks HG, Meijers JC, Porte RJ. J Hepatol. 2010 Mar;52(3):355-61. Epub 2009 Dec 24.PMID: 20132999 [PubMed - in process] De algemeen geaccepteerde gedachte dat patiënten met leverfalen een bloedingsneiging hebben die toe te schrijven is aan een verminderd actief bloedstelpingssysteem lijkt achterhaald. Patiënten met leverfalen behouden een hemostatische balans door gelijktijdig falen van pro- en antihemostatische systemen. In dit artikel tonen we aan dat het bloedstollingssysteem ook tijdens en na levertransplantatie in balans blijft of zelfs hyperreactief wordt, ondanks dat laboratoriumtesten zoals de PT een verminderd actieve stolling suggereren. 18

Mededelingen Call for abstracts najaarsvergadering - online inzenden mogelijk vanaf 3 mei, sluitingsdatum 7 juni, 17.00 uur. Abstracts voor de komende najaarsvergadering kunnen vanaf bovengenoemde datum online worden ingezonden via www.nvge.nl. (-> abstracts). Voor deze vergadering kunnen zoals u waarschijnlijk inmiddels bekend alléén klinische NVH abstracts worden ingediend. Bij problemen met inzenden kan ondersteuning worden aangevraagd bij het secretariaat. Deze ondersteuning wordt gegeven tot één week voor de sluitingstermijn. Neem dus geen risico en stuur uw abstract tijdig in. Al ruim voor de najaarsvergadering is er een interactief programma-overzicht beschikbaar is, waarbij kan worden doorgeklikt van titel naar abstracttekst. Veel succes met het inzenden van uw abstract! Inschrijving najaarsvergadering 2010 Het aanstaande najaarscongres van onze vereniging zal plaatsvinden op 7 en 8 oktober a.s. in Congrescentrum NH Koningshof in Veldhoven. Voor de najaarsvergadering kan voor het eerst digitaal worden ingeschreven. Als NVH-lid ontvangt u in de zomer een link naar de website. U kunt zich dan tevens inschrijven voor het cursorisch onderwijs in maag-darm-leverziekten op woensdag 6 oktober, dus voorafgaand aan het congres. Nieuwe ledenlijst NVH Bij deze Lever vindt u de nieuwe ledenlijst van onze vereniging gesloten. Wij streven ernaar om deze lijst zo correct en volledig mogelijk te laten zijn. Daarom hierbij het vriendelijke verzoek om uw gegevens te controleren en eventuele correcties c.q. ontbrekende gegevens - bijvoorbeeld indien uw functie of werkadres ontbreekt - door te geven via ledenadministratie@nvh.nl Hartelijk dank voor uw medewerking! Agenda casuïstische conferenties 2010 te Utrecht De eerstvolgende door de Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie georganiseerde conferenties zullen in 2010 plaatsvinden op dinsdag 7 september en op dinsdag 9 november. Deze (geaccrediteerde bijeenkomsten) worden gehouden in de Jaarbeurs te Utrecht (Beatrixgebouw) van 19.00 tot 21.00 uur. Vanaf 18.00 uur zullen de firma s AstraZeneca en Tramedico een oriëntaals buffet verzorgen. Wellicht kunt u deze bijeenkomsten in uw agenda noteren, ook leden van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie zijn van harte uitgenodigd! Lidmaatschap Nederlandse Vereniging voor Hepatologie De contributie bedraagt 35,00 per jaar, aanmelding van nieuwe leden bij de secretaris, prof. dr. K.N. Faber, Postbus 657, 2003 RR Haarlem, fax (023) 5513087. Uitvoerige informatie over de voordelen van het lidmaatschap vindt u op de website: www.hepatologie.org Het lidmaatschap wordt automatisch verlengd tenzij schriftelijk bericht van opzegging is ontvangen vóór 1 november van het lopende jaar. Voorwaarden sponsoring proefschriften door NVH De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie levert, onder bepaalde voorwaarden, een bijdrage aan de drukkosten van proefschriften. De maatregel is bedoeld om AIO s/oio s te ondersteunen. Hieronder zijn de voorwaarden voor sponsoring weergegeven. Deze voorwaarden zullen strikt worden nageleefd. Voorwaarden: 1. De begunstigde moet op de datum van de promotie tenminste twee jaar lid zijn van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Als ingangsdatum van het lidmaatschap geldt de datum van inschrijving. 2. De begunstigde moet AIO/OIO zijn of een positie bekleden met een vergelijkbaar salaris. 3. Het proefschrift dient over een basaal of klinisch hepatologisch onderwerp te gaan. Beoordeling hiervan geschiedt in gezamenlijkheid door secretaris en penningmeester. 4. De aanvraag dient vergezeld te gaan van een korte samenvatting (ca. 300 woorden), in persberichtstijl en begrijpelijk voor niet-ingewijden. Na toekenning vindt betaling van het sponsorbedrag plaats indien de samenvatting voor de Nieuwsbrief is ontvangen door het secretariaat. De sponsoring door de NVH dient in het proefschrift vermeld te worden. De aanvrager kan het hepatologisch karakter van het proefschrift aannemelijk maken indien: - hoofdstukken van het proefschrift zijn gepubliceerd in hepatologische tijdschriften of in hepatologische secties van gastroenterologische tijdschriften; - resultaten beschreven in het proefschrift gepresenteerd zijn op hepatologische congressen (AASLD, EASL) of in hepatologische ses-sies van gastroenterologische congressen (AGA/ DDW, UEGW); - presentatie van (delen van) het onderzoek heeft plaatsgevonden in sessies van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie tijdens de bijeenkomsten te Veldhoven. NVGE-NVH reisstipendia De Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie stelt jaarlijks een aantal reisbeurzen ter beschikking voor leden van de NVGE en NVH. Aanvraagformulieren kunnen worden gedownload via de site: http://www.nvge.nl/reisbeurzen. Voorwaarden Gastrostart-subsidie Gastrostart kent één subsidievorm, nl. een startsubsidie met een maximumbedrag van 7.500,00. Deze subsidie is uitsluitend bedoeld voor beginnend en innoverend onderzoek op gastroenterologisch-hepatologisch 19

gebied en alleen ten behoeve van leden (projectleider of hoofdaanvrager) van de NVGE, NVGIC of NVH. Het heeft geen zin om een aanvraag in te dienen indien het startelement niet aanwezig is. Aanvragers wordt gevraagd om specifiek behalve het innoverende karakter van het project, ook het risicodragende aspect (redenen waarom het onderzoek niet kansrijk is bij andere subsidiegevers) te becommentariëren. De subsidie is bedoeld om onderzoekers in de gelegenheid te stellen voorbereidend onderzoek te verrichten, c.q. technieken operationeel te maken, op grond waarvan een goed onderbouwd subsidieverzoek bij de MLDS of een andere subsidiegever, kan worden ingediend. Er worden geen subsidies toegekend voor het verrichten van onderzoek of volgen van stages in buitenland. Beoordeling geschiedt door de Gastrostart-commissie. Indien nodig worden externe deskundigen geraadpleegd. De aanvrager is verplicht binnen een jaar na toekenning van een eventuele subsidie schriftelijk verslag aan de Gastrostart-commissie uit te brengen over het resultaat c.q. het verloop van het onderzoek. Ieder jaar zijn er drie subsidierondes, sluitingsdata: 1 april, 1 september en 1 januari. Inlichtingen: Commissie Gastrostart Mevr. M.J. van Gijtenbeek Postbus 657 2003 RR Haarlem telefoon (023) 551 3016, fax (023) 551 3087, E-mail: secretariaat@nvge.nl Het aanvraagformulier voor Gastrostart subsidie kunt u downloaden via www.nvge.nl De aanvraag dient digitaal te worden ingezonden naar secretariaat@nvge.nl en daarnaast een getekende kopie per post aan het hierboven vermelde secretariaatsadres. Adres van het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie: Postbus 657, 2003 RR HAARLEM Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys Samenstelling: Pegasys bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met gebruiksklare Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys Samenstelling: oplossing voor injectie Pegasys met 180 bevat of 135 peginterferon μg peginterferon alfa-2a, alfa-2a gevormd per 0,5 ml. door Indicatie: conjugatie 1. Chronische van PEG-reagens hepatitis C (molecuulmassa (CHC) bij volwassen 40 KD) patiënten aan interferon die positief alfa-2a. zijn Pegasys voor HCV-RNA is beschikbaar in het in serum, voorgevulde inclusief wegwerpspuit patiënten met gebruiksklare gecompenseerde oplossing cirrose voor en/of injectie co-infectie met met 180 klinisch of 135 stabiele μg peginterferon HIV. De optimale alfa-2a behandeling per 0,5 ml. is in Indicatie: combinatie 1. met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met Chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische patiënten hepatitis B met (CHB) gecompenseerde bij volwassen cirrose patiënten en/of met co-infectie gecompenseerde met klinisch leverziekte stabiele HIV. en bewijs De optimale van virale behandeling replicatie, is in verhoogt combinatie ALT en met histologisch ribavirine. bevestigde Deze combinatie leverontsteking is geïndiceerd en/of fi bij brose. naïeve Contra-indicaties: patiënten en patiënten Overgevoeligheid bij wie eerdere voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande -negatieve hartaandoening chronische in de anamnese hepatitis B (CHB) en HIV-CHC bij volwassen patiënten patiënten met cirrose met en gecompenseerde een Child-Pugh leverziekte score 6. en Dosering bewijs van en virale wijze replicatie, van toediening: verhoogt De ALT aanbevolen en histologisch dosering bevestigde Pegasys leverontsteking bedraagt 180 en/of μg eenmaal fibrose. per Contra-indicaties: week subcutaan Overgevoeligheid toegediend in buik of Verkorte samenvatting voor dij. De van alfa therapieduur de interferonen is o.a. productkenmerken of afhankelijk een van van Pegasys de van hulpstoffen, het genotype, auto-immuun basale viral load hepatitis, en de respons. ernstige Belangrijkste waarschuwingen: Ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, leverdisfunctie Samenstelling: of Pegasys gedecompenseerde bevat peginterferon levercirrose, alfa-2a, neonaten gevormd en door kinderen conjugatie tot 3 jaar van oud PEG-reagens vanwege de (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit gebruiksklare hulpstof suïcidegedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog benzylalcohol, tot 6 maanden ernstige na Pegasys-behandeling. al bestaande hartaandoening Pegasys-behandeling anamnese werd en in HIV-CHC verband patiënten gebracht met met cirrose anemie en een (in oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. Chronische hepatitis C Child-Pugh combinatie score met ribavirine), 6. Dosering trombocytopenie, wijze van leukopenie, toediening: neutropenie De aanbevolen en lymfopenie. dosering Pegasys Bij gebruik bedraagt van alfa 180 (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, μg gecompenseerde eenmaal per week cirrose subcutaan en/of co-infectie toegediend met in buik klinisch of dij. stabiele De therapieduur HIV. De optimale is o.a. behandeling afhankelijk van is in het combinatie genotype, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht basale met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten patiënten bij wie eerdere behandeling met met alfa-interferontherapie. viral load en de respons. Indien tijdens Belangrijkste behandeling waarschuwingen: aanwijzingen voor Ernstige leverdecompensatie effecten op het ontstaan, centrale interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische zenuwstelsel, alsmede indien voornamelijk bij CHC/HIV- depressie, patiënten suïcide een Child-Pugh gedachten score en pogingen van 7 wordt tot suïcide, bereikt, zijn dient waargenomen Pegasys onmiddellijk bij enkele hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, patiënten gestaakt te verhoogt ALT tijdens worden. histologisch soms Ernstige, nog acute bevestigde tot 6 maanden overgevoeligheidsreacties leverontsteking na Pegasys-behandeling. zijn zelden en/of fi brose. Contra-indicaties: Pegasys-behandeling waargenomen tijdens Overgevoeligheid werd behandeling verband voor met alfa interferonen. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn gebracht alfa interferonen met anemie of een (in van combinatie de hulpstoffen, met ribavirine), auto-immuun trombocytopenie, hepatitis, ernstige leukopenie, leverdisfunctie neutropenie of gedecompenseerde en lymfopenie. diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen, cardiomyopathie, vasculitis en nierinsuffi ciëntie Bij levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande waargenomen. gebruik van alfa Tevens interferonen is exacerbatie zijn schildklierfunctie-afwijkingen en provocatie van psoriasis en sarcoïdose verergering waargenomen. van schildklieraandoeningen Pegasys mag hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score 6. Dosering en gemeld. alleen tijdens Hypertensie, de zwangerschap supraventriculaire gebruikt aritmieën, worden wanneer decompensatio het mogelijke cordis, voordeel pijn op het de mogelijke borst en myocardinfarct risico voor de wijze van toediening: De aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: zijn toegediend in verband in buik of gebracht dij. De therapieduur met alfa-interferontherapie. is o.a. afhankelijk van Indien het genotype, tijdens behandeling basale viral load aanwijzingen de respons. voor In studies bleek het veiligheidsprofi el van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was leverdecompensatie Belangrijkste waarschuwingen: Ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, frequentie van de meerderheid ontstaan, alsmede van de indien bijwerkingen bij CHC/HIV-patiënten opmerkelijk lager bij een patiënten Child-Pugh met CHB score dan van bij patiënten 7 wordt suïcidegedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog bereikt, met CHC. dient Bij patiënten Pegasys onmiddellijk met HIV-CHC gestaakt co-infectie te worden. waren de Ernstige, klinische acute bijwerkingprofi overgevoeligheidsreacties elen gemeld voor zijn Pegasys, zelden tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in waargenomen alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak ( 1/10) combinatie met tijdens ribavirine), behandeling trombocytopenie, met alfa interferonen. leukopenie, Ernstige neutropenie infecties en zijn lymfopenie. gemeld tijdens Bij gebruik behandeling van alfa met voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie bij CHB of CHC of in combinatie met ribavirine in het alfa interferonen. zijn schildklierfunctie-afwijkingen Bij Pegasys zijn diabetes mellitus, of verergering retinopathie, van schildklieraandoeningen pulmonale symptomen, gemeld. cardiomyopathie, Hypertensie, geval van CHC zijn anorexie, gewichtsafname, hoofdpijn, slapeloosheid, angst, prikkelbaarheid, depressie, vasculitis supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst myocardinfarct zijn in verband gebracht duizeligheid, nierinsufficiëntie verminderde concentratie, waargenomen. dyspnoe, Tevens hoesten, is exacerbatie misselijkheid, en provocatie diarree, van buikpijn, psoriasis alopecia, en sarcoïdose pruritus, met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, waargenomen. dermatitis, droge Pegasys huid, myalgie, mag alleen artralgie, tijdens vermoeidheid, de zwangerschap koorts, gebruikt rillingen, worden reacties wanneer op de injectieplaats, het mogelijke asthenie voordeel alsmede indien bij CHC/HIV- patiënten een Child-Pugh score van 7 wordt bereikt, dient Pegasys onmiddellijk en pijn. Afl everstatus: U.R. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., het gestaakt mogelijke te worden. risico voor Ernstige, de foetus acute rechtvaardigt. overgevoeligheidsreacties Borstvoeding zijn moet zelden voorafgaand waargenomen aan de behandeling tijdens behandeling worden Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (05/2009) gestopt. met alfa Bijwerkingen: interferonen. Ernstige In studies infecties bleek zijn het gemeld veiligheidsprofiel tijdens behandeling van Pegasys met alfa bij interferonen. CHB gelijk aan Bij Pegasys dat bij CHC. zijn diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen, cardiomyopathie, vasculitis en nierinsuffi ciëntie Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager waargenomen. Tevens is exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Pegasys mag bij alleen patiënten tijdens met de zwangerschap CHB dan bij patiënten gebruikt met worden CHC. wanneer Bij patiënten het mogelijke met HIV-CHC voordeel co-infectie het mogelijke waren risico de klinische voor de bijwerkingprofielen Roche foetus rechtvaardigt. Nederland gemeld B.V. Borstvoeding voor Pegasys, moet voorafgaand alleen of in combinatie aan de behandeling met ribavirine, worden gelijk gestopt. aan die Bijwerkingen: bij patiënten Postbus In studies bleek 44, 3440 het veiligheidsprofi AA Woerden met CHC mono-infectie. Zeer vaak el van ( 1/10) Pegasys bij voorkomende CHB gelijk aan bijwerkingen dat CHC. Met tijdens uitzondering Pegasys van monotherapie pyrexie was Tel. de frequentie 0348-438060, van de meerderheid www.roche.nl van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten bij CHB of CHC of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, gewichtsafname, hoofdpijn, met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofi elen gemeld voor Pegasys, slapeloosheid, alleen of hepatitis in combinatie angst, prikkelbaarheid, met ribavirine, vraagt gelijk depressie, aan die om duizeligheid, bij patiënten een verminderde met krachtige CHC mono-infectie. concentratie, dyspnoe, Zeer aanpak vaak hoesten, ( 1/10) misselijkheid, voorkomende bijwerkingen diarree, buikpijn, tijdens alopecia, Pegasys pruritus, monotherapie dermatitis, bij CHB droge of CHC huid, of in myalgie, combinatie artralgie, met ribavirine vermoeidheid, in het geval van CHC zijn anorexie, gewichtsafname, hoofdpijn, slapeloosheid, angst, prikkelbaarheid, depressie, koorts, rillingen, reacties op de injectieplaats, asthenie en pijn. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig duizeligheid, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, misselijkheid, diarree, buikpijn, alopecia, pruritus, vergoed. dermatitis, Volledige droge huid, productinformatie myalgie, artralgie, vermoeidheid, is beschikbaar koorts, bij rillingen, Roche reacties Nederland op de B.V., injectieplaats, Postbus asthenie 44, 3440 AA en pijn. WOERDEN. Afl everstatus: Telefoon: U.R. 0348-438171, Volledige www.roche.nl productinformatie (05/2009) is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (05/2009) 05086_bijsluiter 90x132.indd 1 04-08-2009 08:37: Roche Nederland B.V. Postbus 44, 3440 AA Woerden Tel. 0348-438060, www.roche.nl hepatitis vraagt om een krachtige aanpak 20 05086_bijsluiter 90x132.indd 1 04-08-2009 08:37: