SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. Ronde, biconvexe, gele tabletten omhuld met suiker met een nominale diameter van 5,7 mm.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN CLAUDIA-35, 2mg/0,035mg omhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 2 000 microgram (µg) cyproteronacetaat en 35 microgram (µg) ethinylestradiol. Voor de hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3. FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tabletten. Ronde, biconvexe, gele tabletten omhuld met suiker met een nominale diameter van 5,7 mm. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties CLAUDIA-35 omhulde tabletten zijn aangewezen voor vrouwen die zich in de volgende gevallen bevinden: ernstige acne resistent tegen langdurige behandelingen met orale antibiotica; tamelijk ernstig hirsutisme. Alhoewel CLAUDIA-35 ook werkzaam is als een oraal contraceptief mag het niet gebruikt worden bij vrouwen enkel en alleen als contraceptivum maar moet gebruikt worden bij vrouwen die een behandeling nodig hebben als gevolg van een beschreven androgeenafhankelijke afwijking. Het is aanbevolen dat de behandeling gestopt wordt 3 tot 4 cycli nadat de symptomen volledig verdwenen zijn zodat CLAUDIA-35 niet alleen genomen wordt als contraceptivum. Herhaalde behandelingen met CLAUDIA-35 mogen gegeven worden indien de androgeenafhankelijke symptomen terugkeren. 4.2 Dosering en wijze van toediening CLAUDIA-35 inhibeert de ovulatie en weerhoudt hierdoor conceptie. Patiënten die CLAUDIA- 35 gebruiken mogen hierdoor geen enkel bijkomend hormonaal anticonceptivum gebruiken omdat dit de patiënt zou blootstellen aan excessieve hormoondosissen en dit is niet nodig voor een effectieve contraceptie. Eerste fase van de behandeling: Elke dag een tablet innemen gedurende 21 dagen, vanaf de eerste dag van de menstruatiecyclus (de eerste dag van de maandstonden stemt overeen met dag 1). Vrouwen met amenorroe moeten onmiddellijk met de behandeling starten. De eerste dag van inname wordt in dit geval beschouwd als de eerste dag van de cyclus. Volgende fasen: Zodra de 21 tabletten ingenomen zijn, gedurende zeven dagen niets innemen. In deze tussentijd treedt een onttrekkingsbloeding op. p. 1 /12

Vier weken na het begin van de behandeling op dezelfde dag van de week beginnen met een nieuwe doos CLAUDIA-35. De anticonceptieve werking begint met de inname van het tablet op de eerste dag van de cyclus en duurt voort tijdens de tabletvrije periode van zeven dagen. Het is niet toegestaan om tegelijkertijd een ander hormonaal voorbehoedsmiddel te gebruiken. Algemeen genomen is het nodig om CLAUDIA-35 gedurende verschillende maanden in te nemen. Na de volledige verdwijning van de symptomen van acne en hirsutisme, de behandeling gedurende minstens drie tot vier cycli voortzetten. Indien na minstens zes maanden behandeling bij patiënten met ernstige acne of na minstens twaalf maanden behandeling bij patiënten met hirsutisme er onvoldoende effect is opgetreden, de behandeling herzien. Opnieuw een behandeling met CLAUDIA-35 starten als de symptomen weer verschijnen. Als CLAUDIA-35 ook gebruikt wordt om de vrouw tegen zwangerschap te beschermen, is het van essentieel belang om de gebruiksaanwijzing te volgen. Als de vrouw in de tabletvrije periode geen bloeding heeft, moet zwangerschap uitgesloten worden voordat met de volgende doos begonnen wordt. Als een patiënte van een oraal contraceptivum op CLAUDIA-35 overstapt en tegen zwangerschap beschermd wil worden, moet onderstaande handleiding gevolgd worden: Na de inname van gecombineerde orale contraceptiva gedurende 21 dagen: Het eerste CLAUDIA-35 tablet innemen op de eerste dag onmiddellijk na het einde van de behandeling met het vorige oraal contraceptivum. Geen enkele bijkomende contraceptieve voorzorgsmaatregel is nodig. Na de inname van gecombineerde orale contraceptiva gedurende 28 dagen: Het eerste CLAUDIA-35 tablet innemen op de dag na de inname van de laatste actieve pil uit de doos van het contraceptivum. Geen enkele bijkomende contraceptieve voorzorgsmaatregel is nodig. Na een pil op basis van alleen progestageen (POP): Het eerste CLAUDIA-35 tablet innemen op de eerste dag van de bloeding, zelfs als op die dag al een POP werd ingenomen. Geen enkele bijkomende contraceptieve voorzorgsmaatregel is nodig. De rest van de pillen weggooien. Gebruik post partum of post abortum: Na een zwangerschap kan de behandeling met CLAUDIA-35 21 dagen na de vaginale bevalling gestart worden op voorwaarde dat de patiënte kan stappen en niet aan puerperale complicaties lijdt. Tijdens de eerste zeven dagen van inname van de tabletten zijn bijkomende contraceptieve voorzorgsmaatregelen nodig. Aangezien de eerste postnatale ovulatie voor de eerste bloeding kan plaatshebben, moet tussen de bevalling en de eerste cyclus van inname van de tabletten een andere contraceptieve methode gebruikt worden. Na een abortus uitgevoerd tijdens het eerste trimester van de zwangerschap kan de behandeling met CLAUDIA-35 onmiddellijk gestart worden en is geen enkele bijkomende contraceptieve voorzorgsmaatregel nodig. Bijzondere gevallen waarin het nodig is een bijkomend contraceptivum te gebruiken: Onregelmatige inname: Als een tablet vergeten werd, het zo snel mogelijk innemen. Als dit tablet binnen de 12 uur na de voorziene inname wordt genomen, blijft de anticonceptieve werking behouden. Als het p. 2 /12

tablet meer dan 12 uur te laat wordt ingenomen, is een bijkomend contraceptivum nodig. Alleen het laatst vergeten tablet innemen; de vorige vergeten tabletten overslaan. De volgende zeven dagen een ander niet-hormonaal contraceptivum gebruiken (uitgezonderd de kalender- en temperatuurmethode) tegelijkertijd met de inname van de volgende zeven tabletten. Als een of meerdere tabletten vergeten werden tijdens de laatste zeven dagen van een doos, niet wachten om met de volgende doos te beginnen. In dit geval zal een onttrekkingsbloeding uitblijven tot aan het einde van de tweede doos. Een intermenstruele bloeding kan optreden tijdens de periode van inname, maar dit verschijnsel is klinisch niet significant. Als de patiënte geen enkele onttrekkingsbloeding heeft in de tabletvrije periode na de tweede doos, moet een eventuele zwangerschap uitgesloten worden voordat met de volgende doos begonnen wordt. Maag-darm klachten: Braken of diarree kunnen de efficiëntie van orale contraceptiva verminderen doordat volledige absorptie niet kan plaatsvinden. De tabletten van de gebruikte doos blijven innemen en een niet-hormonaal contraceptivum gebruiken (uitgezonderd de kalender- en temperatuurmethode) gedurende de maag-darm problemen en de zeven daarop volgende dagen. Indien deze zeven dagen nog niet voorbij zijn aan het einde van de doos, moet meteen met de volgende doos worden doorgegaan. In dit geval zal een onttrekkingsbloeding uitblijven tot aan het einde van de tweede doos. Als de patiënte in deze periode geen enkele onttrekkingsbloeding heeft, moet een eventuele zwangerschap uitgesloten worden voordat met de volgende doos begonnen wordt. Als de gastro-intestinale klachten aanhouden, moet het gebruik van andere contraceptiva overwogen worden. 4.3 Contra-indicaties Zwangerschap of borstvoeding Ernstige functiestoornissen van de lever, geelzucht of aanhoudende jeuk tijdens een vroegere zwangerschap, syndroom van Dubin-Johnson, syndroom van Rotor, vroegere of bestaande levertumoren. Vroegere of bestaande, arteriële of veneuze trombo-embolische aandoeningen of eender welke toestand die deze kan veroorzaken (bijv. stollingsstoornissen, valvulaire hartaandoening en atriumfibrillatie). Sikkelcelanemie. Reële aanwezigheid, vermoeden of antecedenten van borst- of endometriumkanker. Ernstige diabetes mellitus die angiopathie teweegbrengt. Stoornis van het vetstofmetabolisme. Herpes gestationis in de anamnese. Verslechtering van osteosclerose tijdens de zwangerschap. Niet-gediagnosticeerde abnormale vaginale bloedingen. Ernstige hypertensie. Migraine voorafgegaan door focale verschijnselen. Overgevoeligheid voor cyproteronacetaat, ethinylestradiol of een van de andere hulpstoffen. p. 3 /12

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik CLAUDIA-35 is samengesteld uit het progestageen cyproteronacetaat en het oestrogeen ethinylestradiol en wordt ingenomen gedurende 21 dagen van één maandcyclus. Het heeft hierdoor een zelfde samenstelling ten opzichte van een gecombineerd oraal contraceptivum (COC). Het gebruik van eender welke COC of CLAUDIA-35 draagt een verhoogd risico op venale trombo-embolie (VTE), inclusief diepe venale trombose en longembolie in vergelijking met geen gebruik ervan. De verhoogde risico s van VTE is het hoogst in het eerste jaar ooit dat een vrouw COC s inneemt. Het risico is hierbij lager ten opzichte van het risico op VTE samengaand met een zwangerschap. Dit wordt geschat op 60 per 100000 zwangerschappen. Volledig herstel van zulke aandoeningen treed niet altijd op; VTE is fataal in 1 2% van de gevallen. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat de incidentie op VTE bij het gebruik van een oraal contraceptivum met een lage oestrogeeninhoud (<50µg ethinylestradiol) oploopt tot 40 gevallen op 100000 vrouwenjaren. Dit komt overeen met 5 tot 10 gevallen op 100000 vrouwenjaren voor niet-gebruikers. Enkele factoren kunnen het risico op veneuze trombose verhogen, vb. erge obesitas ( Body mass index > 30kg/m²) oudere leeftijd, een genetische voorbeschiktheid op klonters of een familiaal verleden met een bevestigde idiopatische VTE (waarbij familiale historiek verwijst naar een VTE bij broer of zus of ouder met een hoge relatieve leeftijd, zie rubriek 4.3 contraindicaties), Bijkomend is het risico op VTE tijdelijk verhoogd bij langdurige immobilisatie, na een ernstige heelkunde ingreep of een operatie aan de benen alsook na een ernstig trauma. (zie : Gevallen waarin de behandeling met CLAUDIA-35 onmiddellijk gestaakt moet worden). Er is enig epidemiologisch verband bij het gebruik van CLAUDIA-35 en een verhoogde kans op VTE in vergelijking met gebruikers van andere COC s met een lage oestrogeeninhoud (<50µg). Patiënten die CLAUDIA-35 innemen ter behandeling van ernstige acne of een tamelijk ernstig hirsutisme kunnen patiënten zijn met een verhoogd risico op cardiovasculaire stoornissen zoals deze veroorzaakt door het polycystisch ovarium syndroom. Epidemiologische studies tonen aan dat bij gebruik van COC s er een gestegen risico op arteriële tromboembolisme (myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval). Enkele factoren zoals roken, obesitas, cardiovasculaire aandoeningen, hypertensie, diabetes en migraine kunnen het risico op arteriële tromboembolisme doen toenemen. Het risico op arteriële trombose gepaard aan orale contraceptiva stijgt met de leeftijd en wordt versterkt bij rokers. Studies stellen dat langdurige inname van gecombineerde orale contraceptiva het risico op baarmoederhalskanker zou verhogen, maar er blijft controverse bestaan over de mate waarin dit risico toe te schrijven is aan onder andere de effecten van seksueel gedrag zelf. Epidemiologische studies tonen aan dat bij vrouwen die op dit moment gecombineerde orale contraceptiva nemen, er een iets verhoogd relatief risico op borstkanker bestaat. De gevallen van borstkanker die gediagnosticeerd werden bij vrouwen die COC s namen of in de afgelopen tien jaar genomen hebben, kunnen talrijker zijn dan bij vrouwen die nooit COC s genomen hebben. p. 4 /12

De voornaamste risicofactor voor borstkanker bij patiënten die COC s nemen, is de leeftijd waarop zij met de inname stoppen. Hoe later zij ermee stoppen, des te hoger is het aantal gevallen van gediagnosticeerde borstkanker. De duur van de inname is minder belangrijk en het verhoogde risico neemt geleidelijk aan af in de tien jaar na de stopzetting. Op het einde van deze periode blijkt er geen verhoogd risico meer te bestaan. Het risico dat bepaalde chronische ziektes tijdens de inname van CLAUDIA-35 verergeren, mag niet uitgesloten worden (zie voorzorgen). Gevallen waarin de behandeling met CLAUDIA-35 onmiddellijk gestaakt moet worden: Optreden of verergering van migraine, abnormaal zware of frequente hoofdpijn. Plotse visuele of auditieve stoornissen of andere waarnemingsstoornissen. Motorische stoornissen (bijv. paresie). Zij kunnen de voorbode zijn van een cerebrovasculair accident. Eerste tekenen van tromboflebitis of symptomen van trombo-embolie (bijv. abnormale pijnen of zwelling van een of twee benen, stekende pijn of onverklaarbare hoest). Pijn of beklemd gevoeld op de borst. Zes weken voor een grote vrijwillige chirurgische ingreep (bijv. abdominaal, orthopedisch), een ingreep ter hoogte van de benen, een medische behandeling tegen spataders of een langdurige immobilisatie (bijv. na een ongeval of operatie). De behandeling met CLAUDIA-35 pas hervatten twee weken nadat de patiënte weer kan wandelen. In geval van een dringende ingreep is een antitrombotische profylaxe meestal aangewezen (bijv. subcutane heparine). Begin van geelzucht, hepatitis of jeuk over het hele lichaam. Toename van de frequentie van epileptische aanvallen. Aanzienlijke toename van de arteriële druk. Begin van een ernstige depressie. Zware pijn in de bovenbuik of hypertrofie van de lever. Duidelijke verergering van toestanden waarvan geweten is dat zij tijdens de inname van orale contraceptiva of tijdens de zwangerschap toenemen. Zwangerschap. Bepaalde studies suggereren dat de inname van orale contraceptiva aan het begin van de zwangerschap het risico op aangeboren afwijkingen iets kan verhogen. Andere studies hebben deze resultaten niet kunnen ondersteunen. Daarom kan de mogelijkheid niet uitgesloten worden. Het risico lijkt echter zeer klein te zijn. Voorzorgen: Het medisch rapport dat wordt opgesteld voorafgaand aan de inname van orale contraceptiva (en later op regelmatige tijdstippen) moet de persoonlijke of familiale anamnese van de patiënten vermelden. Het lichamelijk onderzoek moet gebeuren in functie van het medisch rapport, de contra-indicaties (rubriek 4.3) en de waarschuwingen (rubriek 4.4) van dit product. De frequentie en de aard van deze medische check-ups moeten gebaseerd zijn op relevante richtlijnen en aan elk afzonderlijk geval worden aangepast, maar de arteriële druk moet steeds gemeten worden en, indien de arts het nuttig acht, moet een p. 5 /12

borst-, buik- en bekkenonderzoek met een uitstrijkje van de baarmoederhals uitgevoerd worden. De volgende toestanden vereisen een strikt medisch toezicht gedurende de inname van orale contraceptiva. De verergering of het verschijnen van een van deze toestanden kan een aanwijzing zijn dat de behandeling met CLAUDIA-35 gestopt moet worden: Diabetes mellitus of neiging om diabetes mellitus te krijgen (bijv. onverklaarbare glucosurie). Goedaardige endometriumkanker, endometriose, mastopathie, hypertensie, spataders, flebitis in de anamnese, otosclerose, multipele sclerose, epilepsie, porfyrie, tetanie, leverinsufficiëntie, Sydenham's chorea, nierinsufficiëntie, familiale anamnese van stollingsstoornissen, obesitas, familiale anamnese van borstkanker en persoonlijke anamnese van goedaardige borstaandoeningen, systemische lupus erythematosus, myoma uteri, overgevoeligheid voor contactlenzen, migraine, galstenen, cardiovasculaire ziektes, chloasma, astma of elke toestand die kan verergeren tijdens de zwangerschap. Bovendien moeten vrouwen ouder dan 40 jaar en vrouwen met flebitis in de anamnese alsook neiging tot diabetes mellitus, gevolgd worden. Post-marketing studies hebben zware depressies aangetoond bij het gebruik van cyproteronacetaat/ethinylestradiol bevattende geneesmiddelen. CLAUDIA-35 mag niet verder ingenomen worden en een alternatieve methode voor contraceptie moet aangewend worden indien er zich een zware depressie ontwikkeld. Patiënten die reeds een depressie doorgemaakt hebben vereisen een zorgvuldige supervisie tijdens de behandeling met CLAUDIA-35. Stopzetting moet overwogen worden met het oog op een vermindering van de bestaande depressie of het verschijnen van een eerste depressie. De behandeling met CLAUDIA-35 heeft een contraceptieve werking als de tabletten regelmatig worden ingenomen. Onregelmatige inname kan de menstruatiecycli ontregelen. Het is van essentieel belang om de tabletten regelmatig in te nemen om een ontregeling van de menstruatiecycli en een zwangerschap te voorkomen (wegens de eventuele risico s van cyproteronacetaat op het embryo of de foetus). Het gebruik van UV-lampen voor de behandeling van de acne of een langdurige blootstelling aan de zon verhoogt het risico dat het chloasma verergert. Sommige vrouwen kunnen na het beëindigen van de behandeling amenorroe of oligomenorroe ervaren, in het bijzonder wanneer deze toestanden al bestonden voor de inname van de tabletten. Vrouwen moeten over dit risico ingelicht worden. Gezien het risico op ernstige verslechtering van de gezondheidstoestand door tromboembolie (zie rubriek 4.8) moet een volledige check-up van de verergerende factoren (bijv. spataders, flebitis in de anamnese, trombose en hartaandoening, obesitas, stollingsstoornis) plaatsvinden voor de toediening van CLAUDIA-35. Vrouwen ouder dan 30 jaar die deze behandeling volgen, zouden niet mogen roken omdat dit het risico op trombo-embolie zou kunnen verhogen (in het bijzonder arteriële tromboembolie). Voor vrouwen met een virale leverinfectie wordt het aangeraden om te wachten tot zes maanden na de hervatting van de leverfunctie alvorens met de behandeling met CLAUDIA- 35 te beginnen. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet nemen. p. 6 /12

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase deficiëntie mogen dit geneesmiddel niet nemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Geneesmiddelen die de leverenzymen induceren zoals barbituraten, fenobarbital, fenylbutazon, rifampicine, anti-epileptica (bijv. carbamazepine, fenytoïne, primidon) en griseofulvine kunnen de anticonceptieve werking van CLAUDIA-35 nadelig beïnvloeden. Vrouwen die langdurig geneesmiddelen nemen die de leverenzymen induceren, moeten een andere anticonceptieve methode overwegen. Ook het gebruik van antibiotica kan de anticonceptieve werking van CLAUDIA-35 nadelig beïnvloeden. Vrouwen die een korte behandeling ondergaan met enzyminducerende geneesmiddelen en breed-spectrum antibiotica, moeten een andere niet-hormonale anticonceptieve methode gebruiken (uitgezonderd de kalender- en temperatuurmethode) tijdens de periode van dubbele behandeling en tijdens de zeven volgende dagen. Indien deze zeven dagen nog niet voorbij zijn aan het einde van de doos, moet meteen met de volgende doos worden doorgegaan. In dit geval zal een onttrekkingsbloeding uitblijven tot aan het einde van de tweede doos. Als de patiënte in de tabletvrije periode na het einde van de tweede doos geen enkele onttrekkingsbloeding heeft, moet een eventuele zwangerschap uitgesloten worden voordat met de volgende doos begonnen wordt. CLAUDIA-35 mag niet tegelijk toegediend worden met eender welk ander hormonaal contraceptivum. Er moet rekening gehouden worden met het feit dat orale tetracyclines die tegelijkertijd met CLAUDIA-35 worden ingenomen, de anticonceptieve werking nadelig kunnen beïnvloeden. Als er geneesmiddelen uit deze klasse worden toegediend, is het aangeraden om een ander niet-hormonaal contraceptivum te gebruiken (uitgezonderd de kalender- en temperatuurmethode) omdat tijdens de behandeling een hoog beschermingsniveau moet worden voorzien. In het geval van rifampicine moet een bijkomende anticonceptieve methode gebruikt worden tot vier weken na de behandeling, ook wanneer slechts een korte kuur voorgeschreven is. De instructies betreffende orale antidiabetica of insuline kunnen veranderen ten gevolge van het effect op de glucose-intolerantie. Het geneeskrachtige kruid hertshooi (Hypericum perforatum) mag niet gelijktijdig met CLAUDIA-35 genomen worden omdat het de anticonceptieve werking nadelig beïnvloedt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap is een absolute contra-indicatie voor het gebruik van CLAUDIA-35. Voor het starten van de behandeling moet zwangerschap uitgesloten worden. Studies uitgevoerd op dieren tonen aan dat een vervrouwelijking van mannelijke foetussen kan optreden als cyproteronacetaat werd toegediend tijdens de embryogenese (de fase waarin de externe geslachtsorganen differentiëren). Hoewel deze waarnemingen niet noodzakelijk gelden voor de mens, is zwangerschap een absolute contra-indicatie voor het gebruik van CLAUDIA-35. Voor het starten van de behandeling moet zwangerschap uitgesloten worden. Deze behandeling is ook gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding. p. 7 /12

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er werden geen studies uitgevoerd over de invloed van het geneesmiddel op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Psychiatrische aandoeningen: in uitzonderlijke gevallen kan depressie optreden. Postmarketingstudies hebben zware depressies aangetoond door het gelijktijdig gebruik van cyproteronacetaat/ethinylestradiol bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Aandoeningen van het zenuwstelsel: in uitzonderlijke gevallen werd hoofdpijn en een toename van het aantal epileptische aanvallen gerapporteerd. Oog- en ooraandoeningen: visuele of auditieve stoornissen of andere waarnemingsstoornissen kunnen optreden. Vasculaire aandoeningen: alle vrouwen die cyproteronacetaat en ethinylestradiol nemen, lopen een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie. Er werden gevallen gerapporteerd van arteriële trombose, in het bijzonder een herseninfarct of myocardinfarct, alsook subarachnoïdale bloedingen. Tot de vroegtijdige tekenen van tromboflebitis of tromboembolie horen abnormale pijn of zwelling van de benen, pijn bij het ademhalen of pijnlijke hoest, pijn of beklemd gevoel op de borst. Er kan een stijging van de arteriële bloeddruk optreden. Maag- of darmaandoeningen: in uitzonderlijke gevallen kunnen maagirritatie, misselijkheid en braken optreden. Lever- en galaandoeningen: Uitzonderlijke gevallen van goedaardige levertumoren en zeer uitzonderlijke gevallen van kwaadaardige levertumoren die soms leiden tot intra-abdominale bloedingen die fataal kunnen aflopen, werden waargenomen na de inname van hormonale stoffen zoals cyproteronacetaat en ethinylestradiol. Als de patiënte klaagt van ernstige pijnen in de bovenbuik of in het geval van een hypertrofie van de lever of het optreden van tekenen van een intra-abdominale bloeding, de mogelijkheid van een levertumor tijdens de differentiële diagnostiek in overweging nemen. Aandoeningen van de huid en het onderhuidse weefsel: de inname van cyproteronacetaat en ethinylestradiol kan soms chloasma veroorzaken bij vrouwen die daarvoor aanleg hebben. Dit kan verergeren door een langdurige blootstelling aan de zon. Aandoeningen van de voortplantingsorganen en de borsten: de behandeling doet de kans op borstkanker een beetje stijgen. Bij sommige vrouwen kan een uitscheiding door de borsten en /of een vergroting van de borsten optreden. In uitzonderlijke gevallen zal de patiënte een gespannen gevoel in de borsten hebben of veranderingen van de libido ervaren. Veranderingen van de maandstonden: Vermindering van de menstruatiebloeding Dit verschijnsel is niet abnormaal en kan bij sommige patiënten optreden. Uitblijven van de maandstonden De onttrekkingsbloedingen kunnen soms volledig uitblijven. Als de tabletten volgens de voorschriften ingenomen werden, is het risico op zwangerschap weinig waarschijnlijk. Als er geen bloeding optreedt tijdens de tabletvrije periode, moet zwangerschap worden uitgesloten voordat met de volgende doos wordt begonnen. Een intermenstruele bloeding spotting of een meer overvloedige intermenstruele bloeding kan optreden tijdens het innemen van de tabletten, vooral tijdens de eerste cycli. Meestal stopt dit verschijnsel vanzelf. De behandeling met CLAUDIA-35 moet worden voortgezet, zelfs als er sprake is van onregelmatige bloedingen. Als de onregelmatige bloedingen blijven optreden, zijn gepaste diagnostische maatregelen, met inbegrip van curettage, aangewezen om een organische oorzaak uit te sluiten. Dit is ook het geval als gedurende verscheidene p. 8 /12

opeenvolgende cycli met onregelmatige tussenpozen spotting optreedt of als na langdurig gebruik van CLAUDIA-35 voor de eerste maal spotting optreedt. In uitzonderlijke gevallen kan een verandering van het lichaamsgewicht optreden. Er werden enkele gevallen gerapporteerd waarin contactlenzen slecht verdragen werden tijdens de inname van orale contraceptiva. Patiënten die contactlenzen dragen en merken dat zij deze minder goed verdragen, moeten een oogarts raadplegen. Gevolgen voor de bloedchemie: De inname van orale contraceptiva kan de resultaten van bepaalde laboratoriumtesten beïnvloeden, met inbegrip van biochemische parameters van de lever, de schildklier, de nieren de bijnierfunctie, de plasmaspiegel van carriërproteïnen en de lipiden- en lipoproteïnefracties, de parameters van het koolhydraatmetabolisme en de parameters van coagulatie en fibrinolyse. De sedimentatiesnelheid van het bloed kan toenemen. Er werd een verhoogde concentratie van koper en ijzer in het serum, en van alkalisch fosfatase in de leukocyten waargenomen. In uitzonderlijke gevallen kan een stoornis van het foliumzuur- of tryptofaanmetabolisme optreden. Daarom moet de patiënte bij aanvraag van een test aan het laboratoriumpersoneel laten weten dat zij orale contraceptiva neemt. Zie rubriek 4.4 voor bijkomende informatie. 4.9 Overdosering Overdosering kan misselijkheid, braken en bij vrouwen onttrekkingsbloedingen veroorzaken. Er bestaat geen bijzonder tegengif zodat een symptomatische behandeling is aangewezen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische klasse: anti-androgenen en oestrogenen ATC-code: G03HB01 Cyproteronacetaat en ethinylestradiol blokkeren de androgeenreceptoren. Zij verminderen ook de androgeenaanmaak door middel van remmende feedback van de hypothalamushypofyse-eierstokken assen en remming van de enzymen voor androgeenaanmaak. Hoewel cyproteronacetaat en ethinylestradiol ook als oraal contraceptivum werken, is hun inname niet aangewezen als louter contraceptieve methode, maar is uitsluitend bestemd voor vrouwen die een behandeling nodig hebben voor de androgeen-afhankelijke huidproblemen die in deze bijsluiter vermeld worden. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Cyproteronacetaat: Na orale toediening wordt cyproteronacetaat binnen een breed doseerbereik volledig geabsorbeerd. De inname van 2 mg cyproteronacetaat in combinatie met 0,035 mg ethinylestradiol levert na 1,6 uur een maximale serumspiegel van 15 ng/ml. Daarna neemt de serumspiegel in twee fasen af met halfwaardetijden van respectievelijk 0,8 uur en 2,3 dagen. De totale klaring van cyproteronacetaat uit het serum werd bepaald op 3,6 ml/min/kg. Cyproteronacetaat wordt via verscheidene wegen, inclusief hydroxylaties en conjugaties, gemetaboliseerd. De belangrijkste metaboliet in het plasma bij de mens is het 15- hydroxyderivaat. p. 9 /12

Een gedeelte van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden met de gal. Het grootste deel wordt echter uitgescheiden in de vorm van metabolieten. Van deze uitscheiding bedraagt de urine/gal-ratio 3:7. De excretie via de nier en de gal verloopt met een halfwaardetijd van 1,9 dagen. Metabolieten in plasma werden met ongeveer dezelfde snelheid verwijderd (halfwaardetijd van 1,7 dagen). Cyproteronacetaat wordt bijna uitsluitend gebonden aan plasma-albumine. Slechts 3,5 à 4% van de totale geneesmiddelspiegels zijn ongebonden aanwezig. Omdat de eiwitbinding niet-specifiek is, zijn de veranderingen in SHBG-spiegels (Sex Hormone Binding Globulin) niet van invloed op de farmacokinetiek van cyproteronacetaat. Ten gevolge van de lange terminale halfwaardetijd uit plasma (serum) en de dagelijkse inname accumuleert cyproteronacetaat tijdens de behandelingscyclus. De gemiddelde maximale serumspiegels van het geneesmiddel nemen toe van 15 ng/ml (dag 1) tot 21 ng/ml en 24 ng/ml op het einde van respectievelijk behandelingscycli 1 en 3. Het oppervlak onder de plasmaconcentratietijdcurve (AUC) neemt respectievelijk 2,2 keer (op het einde van cyclus 1) en 2,4 keer (op het einde van cyclus 3) toe. Een steady-state werd na ongeveer 16 dagen bereikt. Gedurende een lange-termijnbehandeling accumuleert cyproteronacetaat tijdens de cycli met een factor 2. De absolute biologische beschikbaarheid van cyproteronacetaat is bijna volledig (88% van de dosis). De relatieve biologische beschikbaarheid van cyproteronacetaat (in combinatie met 0,035 mg ethinylestradiol) was 109% in vergelijking met een waterige microkristallijne suspensie. Ethinylestradiol: Oraal toegediend ethinylestradiol wordt snel en volledig geabsorbeerd. Na inname van 0,035 mg ethinylestradiol in combinatie met 2 mg cyproteronacetaat wordt de maximale serumspiegel van het geneesmiddel na 1,7 uur bereikt. Daarna nemen de plasmaspiegels van ethinylestradiol af in twee fasen, die gekarakteriseerd worden door halfwaardetijden van 1 à 2 uur en van 20 uur. Wegens analytische redenen kunnen deze parameters alleen voor hogere doseringen worden berekend. Voor ethinylestradiol werden een schijnbaar verdelingsvolume van ongeveer 5 l/kg en een metabole klaringssnelheid uit plasma van ongeveer 5 ml/min/kg bepaald. Ethinylestradiol wordt sterk maar niet-specifiek gebonden aan serum-albumine. Slechts 2% van de geneesmiddelspiegels zijn ongebonden aanwezig. Gedurende de absorptie en de eerste passage door de lever wordt ethinylestradiol gemetaboliseerd wat resulteert in een verminderde variabele en absolute orale biologische beschikbaarheid. Het geneesmiddel wordt niet onveranderd uitgescheiden. Ethinylestradiol-metabolieten worden uitgescheiden in een urine/gal-ratio van 4:6, met een halfwaardetijd van ongeveer één dag. Ten gevolge van de terminale halfwaardetijd uit plasma en de dagelijkse inname worden steady-state-plasmaspiegels bereikt na 3 à 4 dagen, die 30 à 40% hoger zijn in vergelijking met een enkele dosis. De relatieve biologische beschikbaarheid (met als referentie: waterige microkristallijne suspensie) van ethinylestradiol is bijna volledig. De systemische biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol zou door andere geneesmiddelen zowel negatief als positief beïnvloed kunnen worden. Er bestaat echter geen enkele interactie met de inname van hoge doses vitamine C. Bij langdurig gebruik induceert ethinylestradiol de aanmaak van SHBG en CBG (Corticoid Binding Globulin) in de lever. De mate waarin de SHBG-aanmaak geïnduceerd wordt, is p. 10 /12

echter afhankelijk van de chemische structuur en de dosis van progesteron die gelijktijdig wordt toegediend. 5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek Erkende eerste-lijns genotoxiciteitstesten uitgevoerd met cyproteronacetaat gaven over het algemeen negatieve resultaten. Andere testen toonden echter aan dat cyproteronacetaat in staat is DNA-adducten voort te brengen (en de DNA-herstelactiviteit te verhogen) in levercellen van ratten en apen, alsook in vers geïsoleerde humane hepatocyten. Deze DNAadductvorming deed zich voor bij blootstellingen die men kan verwachten bij de aanbevolen doseringen voor cyproteronacetaat. In vivo werd waargenomen dat een cyproteronacetaatbehandeling bij de rat leidde tot een verhoogde incidentie van focale, zelfs preneoplastische leverbeschadigingen waarbij cellulaire enzymen in vrouwelijke ratten gewijzigd werden. Op dit ogenblik is de klinische betekenis van deze resultaten onzeker. Er zijn tot op heden geen aanwijzingen dat de incidentie van levertumoren bij de mens verhoogd is. Verder bestaat er geen enkel preklinisch gegeven over de onschadelijkheid dat voor de voorschrijvende arts nuttig kan zijn en dat nog niet in de andere rubrieken van deze bijsluiter vermeld werd. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van het tablet: Lactose monohydraat Maïszetmeel Povidon K25 Talk Magnesiumstearaat Film van het tablet: Sucrose Calciumcarbonaat Talk Polyethyleenglycol 6000 Povidon K90 Titaandioxide (E171) Glycerol 85 % Montanglycolwas IJzeroxide geel (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de originele verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking p. 11 /12

Doordrukstrips in PVC/aluminium of PVC/PVCD/aluminium met 21 tabletten in elke strip. Iedere doos bevat ofwel één, drie, zes of dertien doordrukstrips. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten. 7. REGISTRATIEHOUDER Sandoz NV Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. REGISTRATIENUMMER BE 265255 9. AFLEVERINGSWIJZE Geneesmiddel op medisch voorschrift 10. DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van de eerste vergunning: 01.09.2006 B. Datum van de hernieuwing van de vergunning: XXX 11. DATUM VAN DE LAATSTE HERZIENING/GOEDKEURING VAN DE SKP A. Datum van de laatste herziening van de samenvatting van de productkenmerken 05.09.2008 B. Datum van de goedkeuring van de productkenmerken. maart 2009 p. 12 /12