Nieuwe inzichten in AIDS-behandeling Selwyn Lowe MD, PhD internist-infectioloog Afd Medische Microbiologie Afd. Interne Geneeskunde Maastricht University Medical Center (MUMC)
Nieuwe inzichten? What about degenen die geen inzicht hebben?
Titel ombuiging: Anno 2010 rationale voor behandeling van HIV infectie bij niet eerder behandelde (ART-naieve) patienten
Enkele begrippen: - HIV is een retrovirus - HIV-remmers antiretroviral therapy (ART) ART werd in 1987 geintroduceerd - HAART = Highly Active Antiretroviral Therapy = krachtige ART - HAART werd geintroduceerd in 1996 - HIV infecteert de CD4+ afweercel waardoor een toenemende afweerstoornis ontstaat
Funtioneel: HAART = een antiretroviraal regiem dat HIV effectief en langdurig onderdrukt. Een parameter hiervoor is een bloedplasma virus concentratie (pvl) van < 50 virusdeeltjes / ml
HAART Natural history of human immunodeficiency virus (HIV) infection in the absence of therapy in a hypothetical patient. (From Fauci AS, Pantaleo G, Stanley S, Weissman D. Immunopathogenic mechanisms of HIV infection. Ann Intern Med. 1996;124:654-663.)
Keuze van HAART anno 2010 (Highly Active Antiretroviral Therapy) voor ART naieve patienten
2010: 6 klassen van antiretrovirale drugs 8 NRTI s: Nucleoside/nucleotide analogue reverse transcriptase inhibitors 4 NNRTI s: Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors 10 PI s: Protease inhibitors 1 FI: Fusion inhibitor 1 INSTI: Integrase strand transfer inhibitor 1 CCR5 co-receptor antagonist
Classes of antiretroviral drugs 2010 8 NRTI s: Nucleoside/nucleotide analogue reverse transcriptase inhibitors abacavir (abv), didansoine (ddi), emtricitabine (FTC), lamivudine (3TC), stavudine (d4t), tenofovir (TDF), zalcitabine (ddc), zidovudine (AZT) 4 NNRTI s: Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors delavirdine (DLV), efavirenz (EFV), etravirine (ETV), nevirapine (NVP) 10 PI s: Protease inhibitors amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, Kaletra*, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir 1 FI: Fusion inhibitor enfuvirtide (T20) 1 INSTI: Integrase strand transfer inhibitor raltegravir, (eltegravir, elvitegravir) 1 CCR5 co-receptor antagonist maraviroc, (vicriviroc)
T20 CCR5 PI NRTI NNRTI INSTI Furtado M.R., N Eng J Med 1999;340:1614-22.
R5 / X4 MVC not vs X4! T20
NRTI s: 1987 2003 Historie FDA goedkeuring ARV s AZT, ddi, ddc, d4t, 3TC, ABV, ddi-ec, TDF, FTC PI s: 1995 2007 SQV200, RTV, IDV, NFV, APV, KLT caps, ATV, F-APV, KLT tabs, TPV, DRV, SQV500. NNRTI s: 1996-1998: FI: 2003: INSTI: 2007: CCR5 a: 2007: NVP, DLV, EFV 2008: Etravirine enfuvirtide (T20) Raltegravir (RTG) Maraviroc (MVC) Outdated of alternatieve drugs
Fixed drug combinations (FDC) of antiretrovirals NRTI s: 1997: Combivir (lamivudine + zidovudine) 2000: Trizivir (abacavir + lamivudine + zidovudine) 2004: Kivexa (abacavir + lamivudine) 2004: Truvada (tenofovir + emtricitabine) PI: 2000: Kaletra (lopinavir + low dose ritonavir) Multi-class: 2006: Atripla (efavirenz + tenofovir + emtricitabine) (NNRTI) (2 NRTI s)
Outdated en alternatieve antiretrovirale drugs Waarom: Meer toxicity, minder krachtig, veel pillen, subcutane toediening
Lipodystrofie syndrome (LDS) Centrale vet-accumulatie PI s Perifere lipoatrofie NRTI s: d4t, AZT Buffalo hump Vetophoping buik Vetverlies gelaat, armen, benen, billen From Lo et al, Lancet 1998;351:876 Lecture Chiron, november 22nd, 2000 From Carr et al, NEJM 1998;339:1296
NRTI en perifere vet-atrofie d4t > AZT > Tdf / ABV / 3TC / FTC 2010 1e keus NRTI backbone Truvada: Tdf + FTC Kivexa: ABV + 3TC Tdf + 3TC
Effectiviteit: pvl<50 op week 48 naar jaar v studiepublicatie: HAART: 2 NRTI backbone + NNRTI of (boosted) PI Bartlett J.A. et al. AIDS 2006;20:2051-64
6 RCT: bij naïeve pts LPV/r vs andere protease remmer 48 en 96 weeks resultaten (ITT analyse) Studie acronym Type studie Protease remmer Backbone % VL <50 kop 48w en 96w CD4 stijging cholesterol/tg graad 2-4 BW drempelwaarde Uitval % BW %Virolog falen Castle 2008, 2010 R, open ATV/r vs LPV/r TDF/ FTC 78 vs 76 74 vs 68 203 vs 219 chol 12% vs 24% TG 13% vs 51% 2% vs 3% 6% vs 6% Artemis 2008, 2009 R, open DRV/r vs LPV/r TDF/ FTC 84 vs 78 79 vs 71 137 vs 141 chol 13% vs 23% TG 6% vs 7% 3% vs 7% 10% vs 14% Klean 2006 R, open famp/r vs LPV/r ABC/ 3TC 66 vs 65 -nb 176 vs 191 chol 11% vs 9% TG 8% vs 8% 12% vs 10% 6% vs 7% Gemini 2009 R, open SQV/r vs LPV/r TDF/ FTC 65 vs 64 -nb 201 vs 178 chol 0,8 vs 0,7mmol TG 0,2 vs 0,6 mmol 14% vs 26% 7% vs 3% M98-863 2002 R, DB NFV vs LPV/r TDF/ FTC 52 vs 67* -nb 207 vs 195 chol 9% vs 5% TG 9% vs 1% 3% vs 4% 1% vs 9% ATV QD 300/100 DVR/r QD=800/100, LPV BID 400/100, LPV QD 800/200 CASTLE :Lancet 2008;372:646 (48w) en JAIDS 2010;53:323 ( 96w). ARTEMIS: AIDS 2008;22:1389 (48w) AIDS 2009;23:1679 (96w) Klean: Lancet 2006;368476 Gemini: JAIDS 2009;50:367 M98-863: NEJM 2002;346:2039
7 RCT: trials bij naive pts met 2NRTIs resultaten 48 weken Studie acronym Type studie 2NRTIs 3 de middel ITT analyse %VL <50 kop Toename CD4 % uitval door BW HEAT# R, DB, placebo ABC/3TC vs TDF/FTC LPV/r 68% vs 67% VF 2% vs 2% 214 vs 193 W96 6% vs 6% ACTG 5202 R, DB ABC/3TC vs TDF/FTC ATV/r of EFV Gelijk 75% vs 80%*+ 194 vs 199 W112 5% vs 6% Gilead 934 R, Open TDF/FTC vs ZVD/3TC EFV 77% vs 68%* VF 1% vs 3% 190 vs 158 5% vs 19% CNA 30024# R, DB ABC/3TC vs ZVD/3TC EFV 70% vs 69% VF 6% vs 4% 209 vs 155 14% vs 18% Gesida R, Open ddi/3tc vs ZVD/3TC FTC 301 R, DB DdI/FTC vs d4t/ddi EFV 67% vs 63% VF 3% vs <1% EFV 78% vs 59%* VF 4% vs 11%* 158 vs 163 14% vs 26% 168 vs 134 7% vs 15% Gilead 903 R, DB, placebo TDF/FTC vs d4t/3tc EFV 82% vs 81% VF 3% vs 3% 169 vs 167 9% vs 9% HEAT Smith AIDS 2009;23:1547-56 ACTG 5202 NEJM 2009;361:2230 Gilead 934 Gallant N Engl J Med 2006;354:251-60 CNA 30024 DeJesus Clin Infect Dis 2004;48:1038-46 GESIDA Berenguer Clin Infec Dis 2008:47:1083-32 FTC 301 Saag JAMA 2004;292:180-90 Gilead 903 Cassetti HIV Clin Trials 2007;8:164-72 +pvl> 100.000 k/ml
Nieuwe drugs klassen: Integrase remmer en CCR5 antagonist (2007) Beperkte ervaring in ART-naieve patienten Van elk 1 studie
Integrase inhibitor study in ART naive patients: STARTMRK: Raltegravir vs Efavirenz (NNRTI); Backbone: tenofovir/emtricitabine (Truvada) pvl <50: Week 48: 86 vs 82% Week 96: 81 vs 79% (Lennox JL et al. JAIDS 2010;55:39-48)
CCR5 antagonist study in ART naive patients MERIT: Maraviroc vs Efavirenz (NNRTI) Backbone: lamivudine/zidovudine (Combivir) pvl <50: Week 48: 65,3 vs 69,3% (not non-inferior) Week 96: 58,8 vs 62,7% (Cooper DA et al: CID 2010;201:803-12) (Sierra-Madero J et al. HIV Clin Trials 2010;11:125-32) Co-receptor (CCR5/CXCR4) tropisme assay Studie uitgevoerd met Trofile assay Enhanced Sensitivity Trofile Assay (ESTA) sluit CXCR4 virus beter uit re-analyse betere effectiviteit
Tropism assay
CCR5 receptor antagonist werk niet tegen X4 virus HIV fenotype: CCR5 (R5) CXCR4 (X4) Dual-trope (R5 / X4) Gemengd (R5 and X4) HIV fenotype (tropisme) assay Trofile assay (TA) Enhanced sensitivity (ESTA) ESTA: betere uitsluiting van X4 virus
Effectiviteit: pvl<50 op week 48 naar jaar v studiepublicatie: HAART: 2 NRTI backbone + NNRTI of (boosted) PI Bartlett J.A. et al. AIDS 2006;20:2051-64
Verbeterde farmacokinetiek van protease inhibitors door boosting met lage dosis ritonavir Motwani B et al. Am J Therapeutics 2006;13:57-63
Patterson DL Ann Intern Med 2006;133:21-30
Lagere pillen-last Bartlett J.A. et al. AIDS 2001;15:1369-77
Recente studies (> 2006) met nieuwere drugs Effectiviteit: pvl < 50 op 1 jaar = 60-80% Backbone: Truvada, Kivexa, Combivir PI: NNRTI: INSTI: atazanavir, darunavir, Kaletra, saquinavir, fos-amprenavir Efavirenz raltegravir (CCR5 antagonist: maraviroc)
HAART anno 2010 Nog steeds een combinatie van een backbone van 2 NRTI s, maar wel die, die het minst lipo-atrofie veroorzaken (Kivexa, Truvada, tenofovir+lamivudine) en een drug uit een andere klasse: NNRTI Boosted PI INSTI (CCR5 antagonist)
HAART regiems van de nabije toekomst? - NRTI sparend (vanwege perife lipo-atrofie) - Monotherapie met high resistance barrier drugs (darunavir?) - Quad (elvitegravir, cobicistat, tenofovir, emtricitabine) (INSTI) (booster) (backbone) Eerstelijns HAART kan in 2012 heel anders zijn
Huidige richtlijnen voor starten en keuze van antiretrovirale therapie (ART) IAS International AIDS society (2010) EACS European AIDS Clinical Society (2009) DHHS Dept Health and Human Services (AIDSinfo.nih.gov) (2009) NVAB Ned Ver AIDS Behandelaren (www.nvab.info) (adapted from DHHS) Kleine verschillen tussen de richtlijnen, gebaseerd op toxiciteit, viral load, pillen-last, risicogroepen.
NVAB: Ned. Ver. AIDS Behandelaren
DHHS INSTI
NVAB 2010 2.2. Keuze van antiretrovirale therapie bij naïeve volwassen patiënten De Amerikaanse aanbevelingen (=DHHS 2009) (zie pagina 39) kunnen voor de keuze van de verschillende combinaties en antiretrovirale middelen als leidraad overgenomen worden op een uitzondering na: De combinatie Raltegravir+tenofovir+emtricitabine wordt niet aanbevolen omdat: deze combinatie tweemaal daags voorgeschreven moet worden en in Nederland de voorkeur bestaat voor eenmaal daagse regimes. Eenmaal daagse therapie leidt tot een betere therapietrouw dan tweemaal daagse regimes [Parienti, 2009]; er een beperkt aantal studies bij naïeve patiënten is gedaan [Lennox, 2009; Markowitz, 2009]; er te weinig bekend is over de lange termijn bijwerkingen van deze nieuwe klasse van antiretrovirale middelen.
Eenmaaldaagse drugs NRTI: abacavir, (didanosine), tenofovir, emtricitabine, lamivudine, Kivexa (abacavir, lamivudine), Truvada (emtricitabine, tenofovir) NNRTI: Efavirenz, (nevirapine)* PI: Atazanavir, darunavir*, Kaletra* Duo-class: Atripla: efavirenz, emtricitabine, tenofovir
Huidige praktijk (ART-naief) *Eenmaaldaags regiem *Individualiseren o.g.v.: - viral load, virus resistentie - toxicity: drug specifiek CVD/risico, lipide profiel, diab mellitus, lipodystrofie HAND? Osteopenie? - lever / nier functie - co-medication - co-infection (HCV, HBV, TBC)
Wanneer starten met HAART 2010 CD4 > 350 en bij bepaalde risicogroepen, vanwege een morbiditeits- en overlevingsvoordeel SMART study (NEJM 2006 Nov; 355:2283-96) NA-ACCORD (NEJM 2009 Apr;360:1815-26) When to start consortium (Lancet 2009 Apr;373:1352-63)
Behandeling van multiclass resistente virus Gebaseerd op - behandelings-geschiedenis - genotypische en/of fenotypische resistantie - zoveel mogelijk actieve middelen (>2)
Behandeling van multiclass resistente virus Last resort regimen: PI Darunavir 600 mg 2 dd 1 Ritonavir 100 mg 2 dd 1 NNRTI Etravirine 100 mg 2 dd 2 NRTI Combivir 300/150 mg 2 dd 1 Tenofovir 245 mg 1 dd 1 FI Enfuvirtide 90 mg 2 dd s.c. INSTI Raltegravir 400 mg 2 dd 1 CCR5* Maraviroc 300 mg 2 dd 1 Veel pillen he!
Speciale aandachtspunten voor (huis)artsen bij gebruik van HAART
Drug-drug interacties www.drug-interactions.org www.uptodate.com Overleg met apotheker of HIV-behandelaar Cytochrome P450: Statines: geen simvastatin Absorptie: atazanavir: geen proton pump inhibitors
Onderbreken van HAART Not done, omdat CD4 aantal snel daalt, het CD4 herstel na herstart van HAART traag is en er meer HIV-geassocieerde complicaties optreden. Cave discongruent staken van HAART t.g.v. verschil in (intracellulaire) halfwaarde tijd de drugs. (Lange T1/2: efavirenz, nevirapine, tenofovir, lamivudine, emtricitabine ( elk voordeel heeft z n nadeel ) Cave induceren van drug resistentie.
Median (y) 51.1 32.5 22.5 7.6 Lohse N et al, Ann Int Med 2007;146:87-95
Samenvatting eerstelijns HAART anno 2010: - Geevolueerd tot een goed verdraagbare 1 of 2 dd regiem met een lage pillenlast - Nog steeds triple drug combinatie met een NRTI backbone - NRTI sparende regimes zijn in studie - Lange termijn bijwerkingen - Drug drug interacties - Niet discontinueren HIV virus moet misschien nog krachtiger worden onderdrukt (lange termijn complicaties)?
Take home message - Het is relevant om HIV vroeg te diagnosticeren - Therapietrouw is nog steeds erg belangrijk - Draag er voor zorg dat HAART niet wordt onderbroken - Let op drug drug interacties
Vragen?
When to start HAART anno 2010
Wanneer starten met HAART 2010 CD4 > 350 en bij bepaalde risicogroepen, vanwege een morbiditeits- en overlevingsvoordeel SMART study (NEJM 2006 Nov; 355:2283-96) NA-ACCORD (NEJM 2009 Apr;360:1815-26) When to start consortium (Lancet 2009 Apr;373:1352-63)
Range of CD4 lymphocyte counts at the time of diagnosis of opportunistic diseases in patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection.
NVAB 2007: When to start
SMART. NEJM 2006;355:2283-96 Continued vs interrupted HAART Benefit >350
When to start consortium Lancet 2009 373:1522-63
Moore RD et al. CID 2007;44:441
CD4 >500 vs < 350
Current guidelines to initiate and select antiretroviral therapy (ART) IAS International AIDS society (2010) EACS European AIDS Clinical Society (2009) DHHS Dept Health and Human Services (AIDSinfo.nih.gov) (2009) NVAB Ned Ver AIDS Behandelaren (www.nvab.info) (adapted from DHHS) Advice differ slighty between guidelines concerning when to initiate HAART and first choice and alternative regimens, based on toxicity, viral load, pill burden and risk groups.
NVAB: Ned. Ver. AIDS Behandelaren
NVAB 2010: Advies voor start HAART bij volwassenen Patienten met HIV gerelateerde symptomen: CDC klasse B en C R\ aanbevolen zonder uitstel Patienten zonder HIV-gerelateerde symptomen: CDC klasse A CD4 < 200: R\ aanbevolen zonder uitstel CD4 200 350: R\ aanbevolen CD4 350 500: R\ aanbevolen bij Hep B en C met behandel indicatie HIV associated nephropathy CD4 350 500: R\ overwegen bij pvl > 100.000 en/of CD4 daling > 50 100/jaar Leeftijd > 50 j; hoog cardiovasc risico; maligniteit CD4 > 500: R\ niet aanbevolen tenzij 2 factoren van CD4 350 500 aanwezig
DHHS 2009
IAS-USA. JAMA 2010;304(3):321-33
EACS 2010
IAS-USA JAMA 2010; 304(3):321-33
EACS 2010
DHHS 2009
DHHS 2009