Denosumab bij botmetastasen van mammacarcinoom

8 Denosumab bij botmetastasen van mammacarcinoom Effect of denosumab in bone metastases of breast cancer H.P. Sleeboom Samenvatting Botcomplicaties ( skeletal-related events ; SRE s) ten gevolge van botmetastasen dragen bij tot een substantiële afname van de kwaliteit van leven bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom. Bij patiënten met botmetastasen hebben bisfosfonaten, zoals intraveneus zoledroninezuur en denosumab, een volledig human monoklonaal antilichaam tegen RANK-ligand, aangetoond SRE s te kunnen uitstellen of zelfs te voorkomen. In 3 studies, 1 bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom, was denosumab superieur in het uitstellen of voorkomen van SRE s bij patiënten met botmetastasen van een solide tumor, in vergelijking met zoledroninezuur. Farmaco-economische studies moeten uitwijzen welke behandeling te verkiezen is om de totale kosten van de behandeling van patiënten met botmetastasen te verminderen. (Ned Tijdschr Oncol 2012;9:362-7) Summary Skeletal-related events (SREs) due to bone metastases contribute to a substantial decline in quality of life for patients with metastatic breast cancer. In patients with bone metastases bisphosphonates, like intravenous zoledronic acid, and denosumab, a fully human monoclonal antibody against RANKligand, have proven to delay or even to prevent SREs. In 3 studies, 1 in patients with metastic breast cancer, denosumab was superior in delaying or preventing SREs in patients with bone metastases from solid tumors, compared with zoledronic acid. Pharmacoeconomic studies have to prove which treatment is preferable to decrease the total economic burden of treating patients with bone metastases. Inleiding Ruim tweederde van de patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom krijgt in de loop van hun ziekte botmetastasen. 1 Hoewel de prognose van botmetastasen vergeleken met bijvoorbeeld levermetastasen in het algemeen veel beter is, bepalen zij met name de kwaliteit van leven. Bij patiënten met botmetastasen van mammacarcinoom kunnen osteolytische, osteoblastische en een mengvorm van zowel osteolytische als osteoblastische componenten binnen een metastase voorkomen. Alle 3 de vormen hebben gemeen dat zij, wanneer onbehandeld, een verhoogde botombouw hebben, waarbij zowel de botafbraak als de botaanmaak is verhoogd (zie Figuur 1, pagina 363). Toen met name de bisfosfonaten als botresorptieremmende medicamenten bij de behandeling van osteoporose hun intrede deden, was het dan ook niet verwonderlijk dat er al snel onderzoek werd gedaan naar hun waarde bij de behandeling van patiënten met botmetastasen afkomstig van onder andere mammacarcinoom. Hoewel het verstandig lijkt om onderscheid te maken tussen de effectiviteit van botresorptieremmende medicamenten voor wat betreft osteoblastische en osteolytische metastasen, wordt dit in de praktijk zelden gedaan. De belangrijkste reden om dit wel te doen is dat de mechanismen die tot osteoblastische dan wel osteolytische metastasen leiden, verschillen. Hierdoor kan niet op voorhand worden aangenomen dat de effectiviteit Auteur: dhr. dr. H.P. Sleeboom, internist-oncoloog, afdeling Interne Geneeskunde, HagaZiekenhuis, Leyweg 275, 2545 CH Den Haag, tel.: 070 210 26 05, e-mailadres: h.sleeboom@hagaziekenhuis.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: botmetastasen, denosumab, mammacarcinoom, skeletgerelateerde gebeurtenissen Key words: bone metastases, breast cancer, denosumab, skeletal related events 362

Figuur 1. Vicieuze cirkel van botdestructie. van de botresorptieremmende medicamenten bij de verschillende soorten van botmetastasen vergelijkbaar is. Rosen et al. toonden aan dat, hoewel pamidronaat (APD) en zoledroninezuur bij osteoblastische metastasen dezelfde effectiviteit hebben bij het voorkomen van skeletal-related events (SRE s), de effectiviteit van zoledroninezuur groter is bij osteolytische metastasen. 2 Denosumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen receptor activator of nuclearfactor kappa b ligand (RANK-L), remt via een ander mechanisme de botresorptie dan bisfosfonaten (zie Figuur 2). 3 Bisfosfonaten remmen de botresorptie via het mevalonaat-pad of een direct toxisch effect op osteoclasten. Denosumab bindt zich aan het RANK-L dat wordt geproduceerd door osteoblasten om met name de voorlopercellen van de osteoclasten te stimuleren zich tot osteoclasten te transformeren. Door hechting aan het RANK-L verhindert denosumab de binding en dus de activering van de RANK-receptor op de osteoclast (voorlopercellen). Terwijl er bij de behandeling van osteoporose geen vergelijkende studies zijn tussen bisfosfonaten en denosumab, zijn er bij de behandeling van patiënten met botmetastasen ter preventie van botcomplicaties 3 registratiestudies waaronder 1 studie bij mammacarcinoom. 4-6 De resultaten bij het gemetastaseerde mammacarcinoom worden besproken. 4 Skeletal-related events SRE s bepalen voor een groot gedeelte de kwaliteit van leven bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom. SRE s zijn een samengesteld studie-eindpunt van botcomplicaties ten gevolge van botmetastasen: fracturen, radiotherapie, chirurgie en myelumcompressie. In sommige studies worden hypercalciëmie en pijn ten gevolge van botmetastasen ook als SRE s geteld. In een grote internationale studie zijn denosumab en zoledroninezuur met elkaar vergeleken, toegevoegd aan de standaard antitumorbehandelingen, voor wat betreft het vertragen van het optreden van SRE s en het voorkomen ervan. 4 Studie van Stopeck et al. 4 Studie-opzet In totaal namen 322 klinieken in Europa, Noord- en Zuid-Amerika, Japan, Australië, India en Zuid-Afrika aan deze studie deel. De behandeling bestond uit een infuus met zoledroninezuur 4 mg in minimaal 15 minuten toegediend of een subcutane injectie met denosumab 120 mg elke 4 weken en was placebogecontroleerd. Voor zoledroninezuur was er doseringsaanpassing voor wanneer de basis-creatinineklaring lager of gelijk was aan 60 ml/min. Wanneer het serumcreatinine ten opzichte van de uitgangswaarde met meer dan 10% steeg, dan werd het infuus met zole- 363

8 Figuur 2. Aangrijpingspunten van denosumab en bisfosfonaten. droninezuur niet gegeven totdat het serumcreatinine tot beneden deze toename van 10% was gedaald. Voor denosumab was er geen doseringsaanpassing, omdat dit medicament niet door de nieren wordt geklaard. De keuze van reguliere antitumorbehandeling (hormoon- en chemotherapie) was vrij. Dagelijkse suppletie van calcium (>500 mg) en vitamine D ( 400 eenheden) was aanbevolen, doch niet verplicht. Bij randomisatie vond er een stratificatie plaats voor voorafgaand SRE, oraal bisfosfonaat-gebruik, reeds behandeling met chemotherapie en geografische regio (Japan versus andere regio s). De patiënten die met de studiemedicatie stopten, maar wel hun reguliere controles bleven volgen, werden voor wat betreft SRE s in de primaire analyse opgenomen. Alle patiënten, behalve degenen die hun toestemming introkken of voor follow-up verloren gingen, werden in de overlevingsanalyse opgenomen. In totaal werden 2.049 patiënten in de studie geïncludeerd (1.026 in de denosumab-groep en uiteindelijk 1.020 in de zoledronine-groep, omdat 3 patiënten werden uitgesloten daar er geen informed-consent formulier was getekend). De belangrijkste in- en exclusiecriteria zijn weergegeven in Tabel 1 en 2, pagina 365 en 366. Eindpunten van de studie Het primaire eindpunt was de tijd tot het eerste SRE (zie Tabel 3, pagina 366) tijdens de studie ( non-inferiority test ). Secundaire eindpunten waren de tijd tot het eerste SRE gedurende de studie ( superiority test ) en de tijd tot het eerste en de volgende SRE s ( multiple event analysis ). Om vervuiling van de resultaten te voorkomen, zoals chirurgie na een fractuur of meerdere bestralingen, moest een volgend SRE minstens 21 dagen na het voorgaande SRE plaatsvinden om apart te worden geteld. Patiëntenpopulatie De patiëntengroepen waren goed vergelijkbaar wat betreft leeftijd, postmenopauzale status en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)- performance status. Hetzelfde gold voor de hormoonreceptor- en HER2-neureceptorstatus, de percentages patiënten met meer dan 2 botmetastasen, recente (binnen 6 weken voor randomisering) of voorgaande chemotherapie, hormoonbehandelingen, behandeling met orale bisfosfonaten en de gemiddelde tijd tussen de diagnose van mammacarcinoom en die van botmetastasen (en ook tot randomisering). Ten slotte waren er geen verschillen in percentages van patiënten met een SRE voor opname in de studie of de aanwezigheid van viscerale metastasen. Resultaten Denosumab vertraagde de tijd tot het eerste SRE tijdens de studie met 18% (hazardratio (HR) 0,82; 364

Tabel 1. Inclusiecriteria. mammacarcinoom cytologisch, histologisch bewezen leeftijd 18 jaar botmetastase(n) (röntgen, CT, MRI) 1 serumcalcium (gecorrigeerd, mmol/l) 2,0 2,9 ECOG- performance Status 0, 1, 2 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,71-0,95; p<0,001 ( non-inferiority ); p=0,01 ( superiority ). De mediane tijd tot het eerste SRE was voor de met zoledroninezuur behandelde patiëntengroep 26,4 maanden. In de publicatie was die voor de met denosumab behandelde patiëntengroep nog niet bereikt. Deze bevinding werd bevestigd door de analyse naar het eerste en de volgende SRE s. In deze analyse was de reductie 23% (HR 0,77; 95%-BI 0,66-0,89; p=0,001). Trad er bij de groep patiënten die met zoledroninezuur werd behandeld 0,58 SRE per behandelingsjaar op, voor de met denosumab behandelde patiënten was dit 0,45 SRE (p=0,004). Geen statistische significante verschillen werden waargenomen in totale overleving en progressie van ziekte. De curves die deze gegevens weergeven vallen over elkaar. Bijwerkingen In het oogspringende verschillen in bijwerkingen tussen beide behandelingsgroepen zijn het optreden van een acutefasereactie (27,3% bij patiënten behandeld met zoledroninezuur versus 10,4% bij de met denosumab behandelde patiënten), ernstige nierinsufficiëntie (2,2% bij patiënten behandeld met zoledroninezuur versus 0,4% voor de patiënten behandeld met denosumab, waaronder acuut nierfalen bij 7 patiënten behandeld met zoledroninezuur tegen 1 patiënt behandeld met denosumab), en hypocalciëmie (5,5% bij de met denosumab behandelde patiënten en 3,4% bij de met zoledroninezuur behandelde patiënten). Geen significante verschillen waren er in de totale percentages adverse events >graad 3 en serious adverse events. Dit geldt met name voor het optreden van osteonecrose van de kaak, dat 14 keer optrad bij patiënten die met zoledroninezuur werden behandeld en 20 keer bij patiënten behandeld met denosumab. De osteonecrose van de kaak herstelde zich bij respectievelijk 6 (van de 14) en 10 (van de 20) patiënten. Neutraliserende antilichamen tegen denosumab werden niet aangetroffen. Discussie Wanneer de percentages patiënten die hun informed consent introkken (11-12%) of verzochten hun deelname aan de studie te beëindigen (6%) in ogenschouw worden genomen, blijkt de behandeling met zoledroninezuur of denosumab, toegevoegd aan de systemische reguliere behandeling bij patiënten met botmetastasen van mammacarcinoom, bij de overgrote meerderheid een acceptabele behandeling om SRE s te voorkomen dan wel te vertragen. Dit valt te verklaren door het acceptabele bijwerkingenprofiel van beide behandelingen. De acutefasereactie treedt in het algemeen alleen op na de eerste intraveneuze toediening van een bisfosfonaat. Het meer frequent optreden van hypocalciëmie bij de behandeling met denosumab is meer een laboratoriumgegeven door per protocol voorgeschreven serumcalciumbepalingen, dan een klinisch manifeste bijwerking en kwam frequenter voor bij patiënten die de aangeraden suppletie met calcium en vitamine D niet hadden genomen. Suppletie met ten minste 500 mg calcium en 400 IE vitamine D is daarom bij alle patiënten noodzakelijk, tenzij hun voeding voldoende calcium bevat en de 25OH-vitamine-D-spiegel in hun bloed normaal is. Te hoge vitamine-d-spiegels kunnen nadelige effecten hebben. Hoewel bij beide behandelingen nierfunctiestoornissen zijn waargenomen, waarvan een deel dient te worden toegeschreven aan het gebruik van bepaalde chemotherapeutica en analgetica, zoals NSAID s, en ook aan de verslechtering van de klinische conditie van de patiënten, lijken deze zich vooral voor te doen tijdens de behandeling met zoledroninezuur. Dit valt te verklaren doordat denosumab niet door de nieren wordt geklaard. Toch lijkt de nefrotoxiciteit van zoledroninezuur in het algemeen goed te hanteren 365

8 Tabel 2. Exclusiecriteria kreatinineklaring* <30 ml/minuut voorgaande behandeling met intraveneus bisfosfonaat oraal bisfosfonaat voor botmetastase(n) huidig voorheen niet-genezen tand/mondchirurgie andere maligniteit <3 jaar geleden * Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd bij een kreatinineklaring <30 ml/min. wanneer de richtlijnen worden gehanteerd. Dit betekent dosisreductie bij een klaring van 60 ml/min of lager en geheel geen toediening bij een klaring van 30 ml/min of minder. Osteonecrose van de kaak treedt bij beide behandelingen in vrijwel gelijke mate op (denosumab 2,0%; zoledroninezuur 1,4%; p=0,39). Vergeleken met de Nederlandse situatie is dit vrij hoog. Een mogelijke verklaring kan zijn dat de tandheelkundige zorg in ons land beter is dan de gemiddelde zorg in de aan het onderzoek deelnemende landen. In deze en ook andere studies is denosumab superieur gebleken aan zoledroninezuur bij het voorkomen en uitstellen van SRE s. 5,7 Omdat de ziekteprogressie en totale overleving in beide behandelingsgroepen niet van elkaar verschilden, lijkt het verschil in effectiviteit bij het voorkomen en uitstellen van SRE s te moeten worden gezocht in de kracht van remming van de botresorptie en niet in verschillen in antitumoreffecten van beide medicamenten. Uit onderzoek is gebleken dat denosumab een krachtiger remmer van de botresorptie is bij patiënten met botmetastasen. 4-6 Mogelijk verklaart dit ook waarom denosumab een groter effect op pijnklachten heeft dan zoledroninezuur bij patiënten met botmetastasen van onder andere mammacarcinoom. 8 Nu zoledroninezuur waarschijnlijk (binnenkort) generiek verkrijgbaar is, dringt zich de vraag op of ook uit kostenoogpunt denosumab een meerwaarde heeft boven zoledroninezuur. Numbers needed to treat geven aan dat om het eerste SRE te voorkomen 16 borstkankerpatiënten met denosumab in plaats van met zoledroninezuur dienen te worden behandeld. Voor het eerste en de volgende SRE s is dit aantal 7. Studies zijn onderweg die de vraag moeten beantwoorden of het medisch en economisch verantwoord is de voorkeur aan een van beide behandelingsmogelijkheden te geven. 9 Conclusie Denosumab is superieur aan zoledroninezuur bij het uitstellen en het voorkomen van SRE s bij patiënten met botmetastasen van mammacarcinoom. Het veiligheidsprofiel van denosumab is vergelijkbaar met dat van zoledroninezuur. In tegenstelling tot zoledroninezuur hoeft er bij een verminderde nierfunctie geen dosisaanpassing plaats te vinden. Referenties 1. Galasko CS. Skeletal metastases. Clin Orthop Relat Res 1986; (210):18-30. 2. Rosen LS, Gordon DH. Dugan W Jr, et al. Zoledronic acid is superior tot pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer 2004;100(1):36-43. 3. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423(6937):337-42. 4. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastasis in patients with advanced breast cancer: a randomized, double blind study. J Clin Oncol 2010;28:5132-9. 5. Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomized, double blind study. Lancet 2011;377: Tabel 3. Botcomplicaties ( skeletal-related events ; SRE s)* pathologische fractuur (uitgezonderd groot trauma) radiotherapie op bot chirurgie voor botmetastasen myelumcompressie * Hypercalciëmie werd apart geregistreerd. 366

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Denosumab vertraagt en voorkomt het optreden van aan botmetastasen gerelateerde skeletgerelateerde gebeurtenissen significant beter dan zoledroninezuur bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom. 2. Nierfunctiestoornissen hebben geen invloed op de dosering van denosumab. 813-22. 6. Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29(9):1125-32. 7. Henry D, Von Moos R, Hungria V, et al. Delaying skeletal related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of solid tumors. J Clin Oncol 2010;28:15s (suppl; abstr 9133). Poster presented at American Society of Clinical Oncology, Chicago, VS, 2010. 8. Cleeland C, Patrick D, Fallowfield L, et al. Effects of denosumab vs zoledronic acid on pain in patients with advanced cancer and bone metastases; an integrated analysis of 3 pivotal trials. Ann Oncol 2010;21(8):viii380. Abstract 1248P. Poster presented at 35th Congress of the European Society of Medical Oncology, Milaan, Italië, 2010. 9. Gunther O, Body JJ, Sleeboom H et al. Health resource utilisation (HRU) associated with skeletal-related events (SREs) in patients with bone metastases (BM): results from a retrospective multinational European study. Value Health 2011;14(7):A455-A456 (abstract submitted HTAi congres). Ontvangen 21 februari 2012, geaccepteerd 5 oktober 2012. 367