Farmacotherapie Preventie van vasculaire complicaties na een TIA of beroerte: bloeddruk- en cholesterolverlagende therapie d.w.j.dippel en h.b.van der worp* Tot voor kort bleef de medicamenteuze preventie van hart- en vaatziekten bij patiënten die recent een TIA of herseninfarct hadden doorgemaakt, in het algemeen beperkt tot het voorschrijven van een trombocytenaggregatieremmer of een anticoagulans. Het ontbreken van bewijs voor de effectiviteit van het verlagen van de bloeddruk of de serumcholesterolconcentratie bij patiënten met een beroerte was daarbij een belangrijk argument. Daar is echter onlangs verandering in gekomen. Bewijs voor de effectiviteit van een middel bij patiënten met een TIA of beroerte behoort te berusten op onderzoek bij die groep patiënten en niet op onderzoeken bij patiënten met een andere vasculaire aandoening die als uitkomst beroerte hebben. In dit overzicht bespreken wij daarom recente gerandomiseerde interventieonderzoeken bij patiënten met een TIA of beroerte en onderzoeken bij patiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekten die een subgroep van patiënten met een TIA of beroerte bevatten. Daarnaast gaan wij in op de vraag welke patiënten met een TIA, recent herseninfarct of recente hersenbloeding in aanmerking komen voor behandeling met een middel om de serumcholesterolconcentratie of de bloeddruk te verlagen. cholesterolverlagende behandeling Cholesterol als risicofactor. In tegenstelling tot de bloeddruk lijkt de serumcholesterolconcentratie niet gerelateerd te zijn aan de kans op het ontstaan van een beroerte in de algemene bevolking. 1 Toch leidde verlaging van de serumcholesterolconcentratie door het gebruik van een 3-hydroxy-3-methylglutarylcoënzym- A-reductaseremmer (statine) bij patiënten met coronairlijden in diverse onderzoeken tot een verlaging van de kans op een beroerte met ongeveer een kwart. 2 Inmiddels is bekend dat ook bij patiënten die een TIA of een beroerte hebben doorgemaakt, maar niet bekend zijn met coronairlijden, behandeling met een statine de kans op een vasculaire complicatie aanzienlijk vermindert. *Namens de Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, waarvan de leden aan het einde van dit artikel staan vermeld. Erasmus Medisch Centrum, afd. Neurologie, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam. Hr.dr.D.W.J.Dippel, neuroloog. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Neurologie, Utrecht. Hr.dr.H.B.van der Worp, neuroloog. Correspondentieadres: hr.dr.d.w.j.dippel (d.dippel@erasmusmc.nl). samenvatting Bij patiënten die recent een TIA of beroerte hebben doorgemaakt, vermindert de kans op een nieuwe, ernstige vasculaire aandoening door medicamenteuze verlaging van de serumcholesterolconcentratie en van de bloeddruk; dit is overtuigend aangetoond in gerandomiseerde klinische onderzoeken. Er is voldoende bewijs dat cholesterolverlagende behandeling effectief is bij patiënten met een TIA of herseninfarct en een serumtotaalcholesterolconcentratie van 3,5 mmol/l. De resultaten van een trial onder alleen patiënten met een TIA zullen een antwoord moeten geven op de vraag of er ook een effect zal zijn bij patiënten ouder dan 80 jaar en of simvastatine in een hogere dosering een groter effect zal geven bij deze patiënten. Bloeddrukverlagende therapie is een effectieve behandeling ter voorkoming van nieuwe vasculaire accidenten bij patiënten met recent een TIA, herseninfarct of -bloeding. Het ligt voor de hand te starten met een diureticum, en indien nodig een tweede middel toe te voegen. Ook bij een normale of licht verhoogde bloeddruk is op epidemiologische gronden een voortvarende behandeling gerechtvaardigd; bij de individuele patiënt zijn voorzichtigheid en maatwerk geboden. Interventiestudies. Het bewijs van de effectiviteit van het gebruik van een statine bij patiënten met een cerebrovasculaire aandoening werd voor het eerst overtuigend geleverd door de Heart protection study (HPS). 34 In dit dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoek werden 20.536 patiënten van 40-80 jaar met coronairlijden, ander atherosclerotisch vaatlijden, diabetes of hypertensie gerandomiseerd voor behandeling met simvastatine 40 mg per dag of placebo. Patiënten met een niet-nuchtere serumcholesterolconcentratie lager dan 3,5 mmol/l werden van deelname aan het onderzoek uitgesloten. De omvang van de studie was zó gekozen dat analyse van subgroepen mogelijk zou zijn. De patiënten werden gemiddeld 5 jaar gevolgd. Bij patiënten die gerandomiseerd waren voor behandeling met simvastatine was gedurende het verloop van het onderzoek de serum-ldlcholesterolconcentratie gemiddeld 1,0 mmol/l lager dan bij patiënten die gerandomiseerd waren voor placebo. In de intention-to-treat -analyse was de kans op het ontstaan van een ernstige vasculaire complicatie (fataal en niet-fataal myocardinfarct, fatale en niet-fatale beroerte en revascularisatieprocedures) door het gebruik van simvastatine afgenomen met 24% (95%-BI: 19-28). In deze studie hadden 1820 patiënten (9%) een TIA of herseninfarct doorgemaakt zonder dat zij bekend waren 820 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 24 april;148(17)
wegens coronairlijden. Bij deze patiënten verminderde simvastatine het risico van een ernstige vasculaire complicatie met 21% (95%-BI: 5-34). Het gunstige effect van simvastatine op het ontstaan van vasculaire complicaties was onafhankelijk van de leeftijd en de serumcholesterolconcentratie bij het begin van de behandeling. Met andere woorden: bij patiënten die bij aanvang van de studie een totaalserumcholesterolconcentratie hadden van minder dan 5,0 mmol/l was het effect van behandeling met simvastatine even groot als bij patiënten met een hogere serumcholesterolconcentratie. Uit dit onderzoek bleek tevens dat behandeling met simvastatine veilig is en in tegenstelling tot wat eerder vermoed werd niet leidt tot een verhoging van de kans op het ontstaan van een maligniteit. Omdat gedurende het onderzoek 85% van de patiënten die gerandomiseerd waren voor behandeling met simvastatine dit middel ook daadwerkelijk gebruikte en omdat van de patiënten die gerandomiseerd waren voor behandeling met placebo 17% toch een statine gebruikte, zijn de gunstige resultaten van de intention-totreatanalyse waarschijnlijk een onderschatting van het effect van simvastatine. De HPS-onderzoekers hebben berekend dat behandeling met simvastatine 40 mg over een periode van 5 jaar per 1000 patiënten 70 tot 100 ernstige vasculaire complicaties voorkómt. 5 Het effect van behandeling met een statine bij oudere patiënten werd onderzocht in de Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER)- trial. 6 In dit onderzoek werden 5804 patiënten met een leeftijd van 70-82 jaar gerandomiseerd voor behandeling met 40 mg pravastatine per dag of een placebo. De patiënten hadden voor deelname aan het onderzoek een cardiovasculaire aandoening doorgemaakt of hadden een verhoogd risico op het ontstaan van een dergelijke aandoening door roken, hypertensie of diabetes. Van hen hadden 649 (11%) een TIA of beroerte doorgemaakt. De totaalserumcholesterolconcentratie bij aanvang van het onderzoek was 4,0-9,0 mmol/l. De gemiddelde duur van follow-up was 3,2 jaar. Behandeling met pravastatine verlaagde de serum- LDL-cholesterolconcentratie met 34% en verminderde de kans op hartdood met 19% (95%-BI: 6-31). Een effect op het aantal beroerten werd niet aangetoond, maar de omvang van de studie was hiervoor ook niet toereikend. Onbekend is of de effecten van behandeling met pravastatine in de subgroep van patiënten met een doorgemaakte TIA of beroerte even groot waren als in de totale groep. Enkele praktische punten. Helemaal overtuigend zijn de resultaten van de HPS niet. Zo wordt niet duidelijk hoe de diagnose herseninfarct of TIA is gesteld, terwijl dit een moeilijke diagnose is, waarbij vaak fouten worden gemaakt. 78 Ook zou het goed zijn om te weten of de relatie tussen LDL-reductie en de reductie van het relatieve risico op vasculaire complicaties in de HPS óók voor de groep TIA- en herseninfarctpatiënten geldt, zeker omdat de relatie tussen cholesterolspiegel en herseninfarct in de algemene bevolking niet duidelijk is. Tot slot is nog onduidelijk of een nóg hogere dosis statine beter is, 9 of een bepaalde maximumwaarde van de serumcholesterolconcentratie moet worden nagestreefd en of patiënten met arterioloscerose van de kleine perforerende hersenarterieën ook en evenveel baat hebben bij deze behandeling. In de Stroke prevention by aggressive reduction of cholesterol level (SPARCL)-trial wordt momenteel bij 4200 patiënten het effect onderzocht van behandeling met atorvastatine 80 mg per dag. 10 Dit onderzoek, waaraan alleen patiënten deelnemen die een TIA of niet-invaliderend herseninfarct hebben doorgemaakt, zal waarschijnlijk een antwoord op de meeste van deze vragen mogelijk maken. Het is nog onbekend of statinen een gunstig effect zullen hebben bij patiënten die geen herseninfarct, maar een hersenbloeding hebben doorgemaakt. Mede omdat er aanwijzingen zijn dat een lage serumcholesterolconcentratie de kans op een hersenbloeding vergroot, 11 moet het voorschrijven van een statine bij deze patiënten vooralsnog worden ontraden. Voorlopig geven de resultaten van de HPS ons inziens voldoende aanleiding om aan patiënten die een TIA of niet-invaliderend herseninfarct hebben doorgemaakt een statine voor te schrijven. Statinen lijken geïndiceerd bij alle patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct door atherosclerose, met een totaalserumcholesterolconcentratie van 3,5 mmol/l of hoger. Over het effect van behandeling van patiënten ouder dan 80 jaar is nog onvoldoende bekend. Hoewel tot op heden alleen van simvastatine in een dosering van 40 mg per dag een gunstig effect op het aantal vasculaire complicaties bewezen is, lijkt het aannemelijk dat ook andere statinen de kans op een dergelijke aandoening verminderen. bloeddrukverlagende behandeling Bloeddruk als risicofactor. In het algemeen geldt: hoe hoger de bloeddruk, des te groter is de kans op een herseninfarct of een hersenbloeding. 12 13 Omgekeerd is aangetoond dat het verlagen van de bloeddruk een bijna even grote daling van dat risico geeft. 14 Uit het oogpunt van effectiviteit en kosten is bloeddrukverlaging de belangrijkste strategie om hart- en vaatziekten te voorkomen. 15 Voor patiënten met een recente TIA of beroerte lag de zaak tot voor kort gecompliceerd. Enerzijds was duidelijk dat het verband tussen hoge bloeddruk en recidieven bij hen ongeveer even sterk was als bij andere patiënten. Dit bleek onder andere uit de UK-TIA-studie: iedere 10 mmhg hogere systolische bloeddruk hing samen met 28% relatiefrisicoverhoging. 16 Anderzijds werd betwijfeld of antihypertensiva bij deze patiënten een gunstig effect zouden hebben. Het leek namelijk niet ondenkbaar dat de hoge bloeddruk tot irreversibele afwijkingen van de vaatwand had geleid, waardoor het te laat zou zijn voor bloeddrukverlagende therapie bij deze categorie patiënten. Zelfs een averechts effect zou mogelijk zijn, door vermindering van de perfusie van het hersenweefsel. Interventiestudies. Tot voor kort waren slechts enkele gerandomiseerde onderzoeken verricht bij patiënten met een eerdere TIA of herseninfarct, naar het effect van behandeling van de bloeddruk. In een meta-analyse Ned Tijdschr Geneeskd 2004 24 april;148(17) 821
van deze onderzoeken werden systolische en diastolische bloeddrukverlagingen van 6-8 mmhg en 3-4 mmhg gevonden en een relatiefrisicoreductie van ongeveer 20%, maar met een breed betrouwbaarheidsinterval. 17 Een grotere secundaire preventiestudie is de Poststroke antihypertensive treatment study (PATS), een Chinees onderzoek waaraan 5665 patiënten deelnamen. 18 De patiënten werden gerandomiseerd voor indapamide (een qua werking aan de thiaziden verwant diureticum) of placebo. De bloeddrukdaling in de behandelde groep ten opzichte met de placebogroep was 5/2 mmhg. Het relatieve risico op een beroerte daalde in de behandelde groep met 29%. Bij deze vrij onbekende studie waren er alleen Aziatische deelnemers, met een relatief groot aantal patiënten met een hersenbloeding. Enkele andere studies zijn al eerder in dit tijdschrift besproken. 19-21 De Heart outcomes prevention evaluation (HOPE)-studie was een grote gerandomiseerde, dubbelblinde multicentrastudie waarin het effect van ramipril, een angiotensineconverterend-enzym(ace)- remmer, op het optreden van vasculaire complicaties werd vergeleken met placebo, bij 9297 patiënten met een hoog risico op vasculaire complicaties. Ramipril bleek de kans op sterfte, myocardinfarct en beroerte te verlagen met 22% (95%-BI: 14-30). 22 Het effect bleek van dezelfde richting en grootte te zijn in alle belangrijke subgroepen van patiënten, ook in de subgroep van patiënten met cerebrovasculaire ziekte. Opvallend was dat het effect van ramipril op de bloeddruk erg klein leek te zijn (3/2 mmhg). Er werd dan ook gesteld dat deze resultaten, behalve door de daling van de bloeddruk, werden veroorzaakt door een extra beschermend effect van ACE-remmers. Later bleek dat de afwezigheid van een duidelijk bloeddrukverlagend effect van ramipril in dit onderzoek in ieder geval voor een deel kon worden verklaard door het tijdstip van bloeddrukmeting ten opzichte van inname van de medicatie. 23 De Perindopril protection against recurrent stroke study (PROGRESS) was een dubbelblinde gerandomiseerde multicentrastudie, waarin 6105 patiënten werden gerandomiseerd voor perindopril en eventueel, al naargelang de voorkeur van de behandelend arts, indapamide of placebo. 24 Patiënten konden aan deze studie deelnemen als zij in de voorafgaande 5 jaar een lichte beroerte of TIA hadden gehad. Andere medicatie, inclusief eventuele antihypertensiva, werd gecontinueerd. De duur van de follow-up bedroeg gemiddeld 3,9 jaar. De gemiddelde bloeddrukdaling, zowel systolisch als diastolisch, was groter voor patiënten die de combinatie van perindopril en indapamide kregen (12/5 mmhg) dan voor degenen met alleen perindopril (5/3 mmhg). Het relatieve risico voor een recidiefberoerte bij de patiënten die therapie kregen (perindopril met of zonder indapamide) daalde voor de uitkomst beroerte met 28% (95%-BI: 17-38), en voor de samengestelde uitkomst myocardinfarct of beroerte dan wel vasculaire dood met 26% (95%-BI: 16-34). Dit effect was onafhankelijk van de diagnose bij randomisatie (hersenbloeding, TIA of herseninfarct) en van de aanwezigheid van belangrijke risicofactoren. Enkele praktische punten. De relatiefrisicoreductie door behandeling met antihypertensiva stijgt lineair met de geïnduceerde bloeddrukdaling. Dit betekent dat niet de absolute hoogte van de bloeddruk, maar vooral de mate van bloeddrukverlaging van belang is. Het absolute risico van de patiënt bepaalt dan hoe groot de gezondheidswinst door antihypertensieve behandeling zal zijn. Dit absolute risico is niet alleen afhankelijk van de bloeddruk zelf, maar ook van de leeftijd en andere cardiovasculaire risicofactoren. Het lijkt dus gewenst om patiënten na een beroerte te behandelen met een antihypertensivum, zelfs als zij een normale bloeddruk hebben. Bij een groot deel van de patiënten in PROGRESS was dit ook het geval: meer dan eenderde had bij randomisatie een systolische bloeddruk lager dan 140 mmhg en een diastolische bloeddruk lager dan 90 mmhg. Slechts een kwart had een systolische bloeddruk boven 160 mmhg en eenvijfde een diastolische bloeddruk boven 95 mmhg. 25 Direct na een herseninfarct is de bloeddruk in de meeste gevallen enige tijd (sterk) verhoogd. In het ischemische gebied is de autoregulatie gestoord. 26 Alhoewel aannemelijk is gemaakt dat het starten van perindopril 2 tot 7 dagen na het herseninfarct of de hersenbloeding de cerebrale perfusie niet nadelig beïnvloedt, 27 is het toch verstandig om pas te starten met bloeddrukverlagende behandeling als de patiënt gedurende 1-2 weken na de beroerte klinisch stabiel is. Alhoewel op epidemiologische gronden een voortvarende behandeling van patiënten met een licht verhoogde bloeddruk gerechtvaardigd is, zijn bij de individuele patiënt voorzichtigheid en maatwerk geboden: patiënten met focale uitval op hemodynamische basis en patiënten met een ernstige A.-carotisstenose zijn hier waarschijnlijk niet bij gebaat. Juist bij deze patiënten wil men orthostatische hypotensie als bijwerking vermijden, met als motto: start laag en verhoog traag. De beslissing van patiënten om de medicatie in te nemen en dit te blijven doen, hangt af van het vertrouwen dat zij in hun arts hebben en van een persoonlijke afweging van vooren nadelen. Bij patiënten met een slechts licht verhoogde of normale bloeddruk is een goede begeleiding dus 28 29 van groot belang. Omdat de meeste recente grote studies bij patiënten met een TIA of beroerte gebruikmaakten van een ACEremmer zal bij velen de neiging ontstaan om een dergelijk middel voor te schrijven, te meer daar in enkele studies een gunstig effect van ACE-remmers op de ontwikkeling van de atherosclerotische plaque zelf werd gesuggereerd. 25 30 Het gunstige effect in PROGRESS werd echter vooral gezien in de subgroep die tevens met indapamide werd behandeld, en een even groot effect werd gevonden in PATS (zie eerder). 21 Meta-analysen van trials waarin verschillende bloeddrukverlagende middelen worden vergeleken, laten geen groter effect van ACE-remmers ten opzichte van andere middelen zien. 31 Daarnaast zijn de effecten van verschillende middelen in placebogecontroleerde studies vergelijkbaar in grootte. 14 De resultaten van de zeer grote Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack 822 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 24 april;148(17)
trial (ALLHAT), waarin het thiazidediureticum chloortalidon werd vergeleken met de calciumantagonist amlodipine en de ACE-remmer lisinopril, bevestigen dit. 32 Het thiazidediureticum gaf minder klinische bijwerkingen, gaf iets betere therapietrouw dan de andere middelen in deze studie en was minstens even effectief. De resultaten van een recent onderzoek waarin een ACEremmer (enalapril) werd vergeleken met hydrochloorthiazide, suggereerden een beter effect van enalapril bij de primaire preventie van hart- en vaatziekten bij ouderen. 33 Wij verwachten dat dit onderzoek van 6000 patiënten niet zoveel gewicht in de schaal zal leggen dat de volgende meta-analyse van de effecten van antihypertensieve middelen heel andere resultaten zal opleveren. 14 31 Een interessante vraag voor de nabije toekomst is of de veelbelovende effecten van de angiotensine-iireceptorantagonist losartan ten opzichte van atenolol in de Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension (LIFE)-studie kunnen worden gerepliceerd, en of deze effecten ook voor patiënten met een eerdere beroerte gelden. 34 Directe aanwijzingen voor een bijzonder, niet van de bloeddruk afhankelijk effect van ACE-remmers zijn er niet. Wie voor een patiënt met een recente beroerte voor een ACE-remmer kiest, heeft weliswaar goede argumenten, maar het ligt meer voor de hand te starten met een diureticum en indien nodig een tweede middel toe te voegen. conclusie Juist bij patiënten met een recent herseninfarct of een hersenbloeding is verlagen van de bloeddruk belangrijk om nieuwe beroerten en andere vasculaire complicaties te voorkomen. Dit geldt ook voor patiënten met een bloeddruk lager dan 140/90 mmhg. Vooralsnog lijkt het gebruik van simvastatine in een dosering van 40 mg per dag bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van atherosclerose te leiden tot een vermindering van het aantal vasculaire complicaties. Vermoedelijk geldt dit ook voor andere statinen. Bij patiënten met een hersenbloeding worden deze middelen ontraden. Het bewijs dat ook patiënten met een beroerte baat hebben bij secundaire preventie met bloeddrukverlagende en cholesterolverlagende middelen is ons inziens voldoende overtuigend. Het is nu aan de behandelaars van deze patiënten zich hierin te bekwamen en deze zorg te organiseren. De leden van de Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep zijn: L.A.M.Aerden, Rode Kruis Ziekenhuis, Den Haag; dr.a.algra, Universitair Medisch Centrum Utrecht; dr.s.l.m. Bakker, Amphia Ziekenhuis, Breda; dr.j.s.p.van den Berg, Isala Klinieken, Zwolle, dr.h.j.j.a.bernsen, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen; H.P.Bienfait, Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn; dr.j.boiten, St. Jans Gasthuis, Weert; dr.e.l.e.m. Bollen, Leids Universitair Medisch Centrum; dr.p.j.a.m. Brouwers, Medisch Spectrum Twente, Enschede; M.H.Christiaans, Flevoziekenhuis, Almere; dr.d.w.j.dippel, Erasmus MC, Rotterdam; dr.r.c.j.m.donders, Diakonessenhuis, Utrecht; J.J.M.Driesen, Vlietland Ziekenhuis, Vlaardingen; dr.c.l. Franke, Atrium Medisch Centrum, Heerlen, dr.c.j.m.frijns, Universitair Medisch Centrum Utrecht; J.C.Gauw, Waterlandziekenhuis, Purmerend; J.P.Geervliet, IJsselmeerziekenhuizen, Lelystad; H.M.A.van Gemert, Meander Medisch Centrum, Amersfoort; dr.p.h.e.hilkens, Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem; dr.w.a.j.hoefnagels, Ziekenhuis Zeeuws-Vlaanderen; D.J. Hofstee, St Jansdal Ziekenhuis, Harderwijk; B.P.W.Jansen, TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg; dr.g.de Jong, Isala Klinieken, Zwolle; prof.dr.l.j.kappelle, Universitair Medisch Centrum Utrecht; dr.p.l.m.de Kort, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg; prof.dr.p.j.koudstaal, Erasmus MC, Rotterdam; dr.j.r.de Kruijk, Ziekenhuis Gooi-Noord, Blaricum; dr.r.a.van der Kruijk, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem; dr.v.i.h.kwa, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam; dr.h.f.de Leeuw, UMC St Radboud, Nijmegen; K.Lemmen, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem; dr.j.lodder, Academisch Ziekenhuis, Maastricht; dr.g.j.luijckx, Academisch Ziekenhuis, Groningen; dr.r.j.van Oostenbrugge, Academisch Ziekenhuis, Maastricht; R.M.J.A.Roebroek, Maasziekenhuis Pantein, Boxmeer; dr. Y.B.W.E.M.Roos, AMC, Amsterdam; A.W.F.Rutgers, Martini Ziekenhuis, Groningen; W.J.Schonewille, Universitair Medisch Centrum Utrecht en St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; dr.a.j.c.slooter, Universitair Medisch Centrum Utrecht; prof. dr.j.stam, AMC, Amsterdam; dr.g.a.sulter, Academisch Ziekenhuis, Groningen; J.W.A.Swen, Reinier de Graaf Groep, Delft; dr.g.t.o.vanhooren, België; dr.w.i.m.verhagen, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen; J.C.B.Verheij, Vlietland Ziekenhuis, Vlaardingen; S.E.Vermeer, Erasmus MC, Rotterdam; dr.m.c.visser, VUmc, Amsterdam; dr.h.c.weinstein, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam; J.N.Wessel, Wilhelmina Ziekenhuis, Assen; dr.h.b.van der Worp, Universitair Medisch Centrum Utrecht; L.Zegerius, Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk. Dr.A.H.van den Meiracker, internist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, gaf commentaar op een eerdere versie van dit artikel. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Prevention of cardiovascular complications after a stroke or TIA: hypotensive and hypocholesterolaemic therapy In patients who have recently had a TIA or stroke, the risk of new serious cardiovascular disease is decreased by the pharmacological reduction of the serum cholesterol level and blood pressure; this has been convincingly demonstrated by randomised clinical trials. There is sufficient evidence that cholesterol-lowering treatment is effective in patients with a TIA or cerebral infarction who have a total cholesterol 3.5 mmol/l. The results from a trial in patients with only a TIA or a minor stroke will have to answer the question whether cholesterol-lowering treatment will be effective in patients 80 years, and whether higher dosages of simvastatin will be more effective in these patients. Antihypertensive therapy is effective in preventing recurrent stroke and myocardial infarction in patients with a recent stroke or TIA. It is obvious that the treatment should be started with a diuretic and that a second agent should be added if necessary. On epidemiological grounds, vigorous treatment is also justified in patients with a normal or mildly elevated blood pressure; caution and a custom-tailored approach are essential, however, in each individual patient. Ned Tijdschr Geneeskd 2004 24 april;148(17) 823
literatuur 1 Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Prospective studies collaboration. Lancet 1995;346:1647-53. 2 Di Mascio R, Marchioli R, Tognoni G. Cholesterol reduction and stroke occurrence: an overview of randomized clinical trials. Cerebrovasc Dis 2000;10:85-92. 3 MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002;360:7-22. 4 Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterollowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004;363:757-67. 5 Stalenhoef AFH, Stuyt PMJ. Ruimere indicatie voor behandeling met statinen; de Heart protection study. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1921-3. 6 Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:1623-30. 7 Koudstaal PJ, Gijn J van, Staal A, Duivenvoorden HJ, Gerritsma JGM, Kraayeveld CL. Diagnosis of transient ischemic attacks: improvement of interobserver agreement by a check-list in ordinary language. Stroke 1989;17:723-6. 8 Ferro JM, Falcao I, Rodrigues G, Canhao P, Melo TP, Oliveira V, et al. Diagnosis of transient ischemic attack by the nonneurologist. A validation study. Stroke 1996;27:2225-9. 9 Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350: 1495-504. 10 Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan AS, Goldstein L, Hennerici M, Sillsen H, et al. Design and baseline characteristics of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) study. SPARCL investigators. Cerebrovasc Dis 2003; 16:389-95. 11 Sandercock P. Statins for stroke prevention? Lancet 2001;357: 1548-9. 12 MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335:765-74. 13 Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a metaanalysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Prospective studies collaboration. Lancet 2002;360:1903-13. 14 Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood pressure lowering treatment trialists collaboration. Lancet 2000;356: 1955-64. 15 Grobbee DE, Tuut M, Hoes A. CBO-richtlijn Hoge bloeddruk (herziening). Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:2071-7. 16 Rodgers A, MacMahon S, Gamble G, Slattery J, Sandercock P, Warlow C. Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease. The United Kingdom Transient Ischaemic Attack Collaborative Group. BMJ 1996;313:147. 17 MacMahon S, Rodgers A. Blood pressure, antihypertensive treatment and stroke risk. J Hypertens (Suppl) 1994;12:S5-14. 18 PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J 1995;108:710-7. 19 Lenders JWM, Thien Th. Minder kans op een recidiefberoerte door bloeddrukverlagende medicatie, ongeacht de uitgangsbloeddruk. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:398-9. 20 Leeuw PW de, Birkenhäger WH. Hypertensiebehandeling belangrijker dan het middel waarmee dit gebeurt; resultaten van de grootste klinische trial tot nu toe. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147: 685-9. 21 Boer RA de, Veldhuisen DJ van, Gans ROB, Gansevoort RT. Hypertensiebehandeling: angiotensine-ii-antagonisten mogelijk beter dan β-blokkers in het voorkómen van cardio- en cerebrovasculaire schade; de LIFE-studie in perspectief. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:96-9. 22 Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:145-53. 23 Svensson P, de Faire U, Sleight P, Yusuf S, Ostergren J. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE substudy. Hypertension 2001;38:E28-32. 24 Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41. 25 Progress Management Committee. PROGRESS Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study: characteristics of the study population at baseline. J Hypertens 1999;17:1647-55. 26 Meiracker AH van den. Hypertensie in de acute fase van het herseninfarct; meestal niet behandelen. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:1089-92. 27 Dyker AG, Grosset DG, Lees K. Perindopril reduces blood pressure but not cerebral blood flow in patients with recent cerebral ischemic stroke. Stroke 1997;28:580-3. 28 Benson J, Britten N. Patients decisions about whether or not to take antihypertensive drugs: qualitative study. BMJ 2002;325:873. 29 Svensson S, Kjellgren Kl, Ahlner J, Saljo R. Reasons for adherence with antihypertensive medication. Int J Cardiol 2000;76:157-63. 30 Hosomi N, Mizushige K, Ohyama H, Takahashi T, Kitadai M, Hatanaka Y, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with enalapril slows progressive intima-media thickening of the common carotid artery in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Stroke 2001;32:1539-45. 31 Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001;358: 1305-15. 32 ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97. 33 Wing LMH, Reid CM, Ryan P, Beilin U, Brown MA, Jennings GLR, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-convertingenzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. The Second Australian National Blood Pressure Study Group. N Engl J Med 2003;348:583-92. 34 Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. Aanvaard op 19 november 2003 824 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 24 april;148(17)