STAND VAN ZAKEN Transcraniële gelijkstroomstimulatie MOGELIJK NIEUWE BEHANDELING VOOR UNILATERAAL NEGLECT Miranda Smit, Dennis J.L.G. Schutter, Tanja C.W. Nijboer, H. Chris Dijkerman en L. Jaap Kappelle Een van de beperkendste cognitieve stoornissen als gevolg van een beroerte is verwaarlozing van 1 helft van het lichaam en de omgeving (unilateraal neglect ). Eenzijdige verwaarlozing komt vaak voor na een beroerte en is een van de belangrijkste voorspellers van verminderd functioneel herstel. In de afgelopen decennia zijn verschillende behandelingen onderzocht, maar de effecten lijken van korte duur of te taakspecifiek en zijn daarom moeilijk te generaliseren naar andere, niet getrainde situaties. Een mogelijk nieuwe interventie is transcraniële gelijkstroomstimulatie ( transcranial direct current stimulation, tdcs). tdcs kan de hersenactiviteit moduleren door het polariseren van zenuwcellen met zwakstroom. Recente studies met tdcs suggereren dat eenzijdige verwaarlozing kan worden verminderd door remming van de nietafwijkende hemisfeer of activatie van de beschadigde hemisfeer. tdcs lijkt een veelbelovende techniek voor de behandeling van eenzijdige verwaarlozing, maar verder onderzoek is noodzakelijk voordat het in de kliniek kan worden toegepast. Universiteit Utrecht, Helmholtz Instituut, faculteit Sociale Wetenschappen, Utrecht. M. Smit, MSc, neuropsycholoog (tevens: Kenniscentrum Revalidatiegeneeskunde Utrecht, De Hoogstraat, afd. Revalidatie, Verplegingswetenschap en Sport); dr. D.J.L.G. Schutter, psycholoog; dr. T.C.W. Nijboer, neuropsycholoog (tevens: Kenniscentrum Revalidatiegeneeskunde Utrecht, De Hoogstraat en UMC Utrecht, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, afd. Revalidatie, Verplegingswetenschap en Sport, en afd. Neurologie); prof.dr. H.C. Dijkerman, neuropsycholoog (tevens: UMC Utrecht, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, afd. Neurologie). UMC Utrecht, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, afd. Neurologie, Utrecht. Prof.dr. L.J. Kappelle, neuroloog. Contactpersoon: M. Smit, MSc (m.smit@uu.nl). Jaarlijks krijgen ongeveer 45.000 mensen in Nederland een beroerte. 1 Dit is een ingrijpende gebeurtenis die het leven van een patiënt drastisch verandert op persoonlijk, lichamelijk en cognitief vlak. Stoornissen in waarneming, beweging, taal, geheugen, planning en organisatie komen vaak voor na een beroerte en leiden tot veelal blijvende beperkingen. 2 Door een beroerte kan unilaterale verwaarlozing, kortweg neglect, ontstaan. Patiënten met deze aandoening negeren prikkels aan 1 zijde van hun lichaam, of ze zijn traag in het waarnemen van prikkels of voorwerpen die aangeboden worden in de ruimte tegenovergesteld aan de kant van het hersenletsel (vaak links na schade in de rechter hemisfeer). Meestal hebben patiënten deze problemen niet in de gaten. 3 In de ernstigste vorm gedragen patiënten zich alsof 1 helft van hun omgeving niet bestaat, en hebben ze vaak een gebrek aan inzicht in hun eigen functioneren en ziektebeeld; dit wordt omschreven als anosognosie. 4 Vanwege het gebrek aan inzicht in hun problematiek zijn patiënten niet in staat om compensatiestrategieën aan te wenden. Neglect betreft met name een stoornis van de aandacht en geen stoornis van de primaire waarneming of een stoornis van motorische aard. Gezichtsveldstoornissen leiden niet per se tot neglect; sommige patiënten kunnen NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6056 1
wel zien, maar worden zich niet bewust van deze prikkels. Recent onderzoek suggereert echter dat neglect meer behelst dan een aandachtstoornis die zich enkel aan 1 zijde manifesteert. Verschillende studies hebben relaties gevonden tussen de ernst van de problemen aan 1 kant van de ruimte en problemen in de selectieve aandacht, de volgehouden aandacht en het werkgeheugen. 5 Het is vooralsnog onduidelijk in hoeverre deze niet-gelateraliseerde problemen een integraal onderdeel zijn van het neglectsyndroom of als aparte stoornissen kunnen worden beschouwd. Wij concentreren ons in dit artikel op de behandeling van gelateraliseerde stoornissen, dat wil zeggen: het negeren van prikkels aan 1 zijde. Bij ongeveer 4 van de 10 patiënten met een afwijking in de rechter hemisfeer en 2 van de 10 patiënten met schade in de linker hemisfeer komt neglect voor in een vroeg stadium. 6 Een recente cohortstudie laat zien dat bij 54% van de patiënten neglect vermindert in de eerste 12-14 weken na hun beroerte. Dit percentage loopt op tot 60 tussen de 26 en 52 weken, maar betekent dat ongeveer 40% na een jaar nog steeds neglect laat zien. 7 In het dagelijks leven kan neglect verstrekkende gevolgen hebben. De patiënt kan bijvoorbeeld niet meer op een verantwoorde wijze aan het verkeer deelnemen of zichzelf in een ruimte verplaatsen. Naast het feit dat neglect beperkingen oplevert in het dagelijks leven, is het ook een van de belangrijkste voorspellers van verminderd functioneel herstel. 8 HUIDIGE BEHANDELINGEN VOOR NEGLECT De behandeling van neglect is doorgaans moeilijk. Dit is vooral het gevolg van het gebrek aan inzicht van de patient in het eigen functioneren. 4 Toch zijn in de afgelopen decennia een aantal behandelingen onderzocht die neglect op verschillende niveaus tijdelijk kunnen verminderen. Zo zijn er cognitieve strategieën als visuele scantraining, waarbij patiënten expliciete instructies krijgen om systematisch en actief aandacht te schenken aan de verwaarloosde kant. Daarnaast zijn er sensorische strategieën als limb activation, vestibulaire en optokinetische stimulatie, en nekvibraties. 9 De rationale van dit soort interventies is dat activatie en stimulatie van de aangedane zijde of de ledematen de automatische oriëntatie en bewustwording voor die zijde en ruimte zal vergroten. Prisma-adaptatie is een andere, veelvuldig onderzochte interventie. 9 Tijdens deze behandeling dragen patiënten gedurende 10-15 min (adaptatieperiode) een bril die het visuele veld ongeveer 10 verschuift waardoor ze een visueel-motorische correctie naar de genegeerde kant moeten maken. Deze correctie zorgt ervoor dat ook na de behandeling de aandacht van de patiënt meer naar de genegeerde zijde wordt getrokken. De effecten van bovengenoemde interventies zijn wisselend. Sensorische stimulatie heeft vaak een kortdurend effect en de training is vaak beperkt generaliseerbaar naar situaties in het dagelijks leven. Prisma-adaptatie heeft een meer gegeneraliseerd effect, maar blijkt niet bij alle patiënten effectief. 10 Het is daarom van belang dat onderzoek gedaan wordt naar effectievere behandelmethoden voor deze aandoening. TRANSCRANIËLE GELIJKSTROOMSTIMULATIE Een mogelijk alternatieve interventie is transcraniële gelijkstroomstimulatie ( transcranial direct current stimulation, tdcs). In tegenstelling tot de andere methoden richt tdcs zich direct op het moduleren van de hersenactiviteit door polarisatie van zenuwcellen met zwakstroom (1-2 ma). 11 Blootstelling van het centraal zenuwstelsel aan zwakstroom wordt al langere tijd toegepast, maar omdat de effecten vaak wisselden en in eerste instantie niet goed te objectiveren waren, is de techniek enige tijd op de achtergrond geraakt. In een artikel uit 2000 werd aangetoond dat tdcs veranderingen van neurale prikkelbaarheid kan bewerkstelligen. 12 In deze studie werd tdcs toegepast op de primaire motorische hersenschors van gezonde vrijwilligers, varierend in duur (4 s of 1-5 min) en in intensiteit (0,2-1,0 ma). Dit leidde tot een verandering in cerebrale prikkelbaarheid die langer aanhield dan de stimulatie. Deze verandering van cerebrale prikkelbaarheid werd vastgesteld door het meten van een grotere elektromyografische respons van de hand wanneer de primaire motorische hersenschors met transcraniële magnetische stimulatie (TMS) werd geactiveerd. 12 Door het gebruik van betere evaluatiemethoden van de effecten van tdcs is de interesse in fundamenteel en klinisch onderzoek weer toegenomen. 13 tdcs is een veilige interventietechniek, waarmee de hersenactiviteit kan worden beïnvloed met een zwakke elektrische stroom vanuit 2 elektroden op de schedel (figuur 1). 11 Met deze methode wordt de spontane neuronale activiteit gemoduleerd door middel van polariseren. De anode (positieve pool) verhoogt en de kathode (negatieve pool) verlaagt het rustpotentiaal van de zenuwcellen, waardoor de kans dat de gestimuleerde neuronen actief worden respectievelijk wordt vergroot en verkleind. Deze methode kan dus tegelijkertijd de activiteit op de ene locatie stimuleren en op de andere onderdrukken. 11 WERKINGSMECHANISME BIJ NEGLECT Verschillende theorieën suggereren dat neglect het gevolg is van een disbalans tussen de aandachtssystemen in de 2 hersenhelften (interhemisferische disbalans) door unilateraal letsel. 3,14 Een opvatting is dat iedere hersen- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6056
FIGUUR 1 Voorbeeld van een opstelling voor transcraniële gelijkstroomstimulatie voor het verlagen van de linkszijdige pariëtale activiteit en het verhogen van de rechtszijdige pariëtale activiteit van de hersenen. Blauw = kathode (negatieve pool); groen = anode (positieve pool). helft zijn eigen aandachtssysteem heeft en dat beide hersenhelften de aandacht richten op de contralaterale ruimte. Daarnaast kunnen de visuele aandachtsystemen in beide hemisferen elkaar remmen via callosale projecties. 15 Na letsel in de rechter hemisfeer bijvoorbeeld valt de remmende werking op de linker hersenhelft weg (figuur 2). Kortom, schade in de rechter hersenhelft leidt tot overactivatie van het aandachtsysteem in de linker hersenhelft met daardoor een aandachtsvoorkeur voor de rechterkant. Het werkingsmechanisme van tdcs sluit aan op de genoemde theorieën over een interhemisferische disbalans. 3,14,15 Het activeren van de beschadigde hemisfeer en het inhiberen van de niet-afwijkende hemisfeer met tdcs kan de balans tussen beide hemisferen verbeteren. De beschadigde hemisfeer wordt dus actiever, en de nietafwijkende hemisfeer wordt minder actief en dus ook minder dominant. Daardoor kan op gedragsniveau de aandacht evenrediger over de linker en rechter ruimte verdeeld worden. In eerdere studies werd dit principe in experimenten met katten gedemonstreerd. Hierbij werd neglect geïnduceerd door het afkoelen van de rechter pariëtale kwab en werd neglect opgeheven door deactivatie van de linker pariëtale kwab toe te voegen. 16 inhiberende repetitieve TMS (1 Hz) op de niet-afwijkende (linker) hemisfeer kregen toegediend, om de dag gedurende 2 weken. 17 De verschuiving van de aandacht naar links werd vastgesteld door het schatten van de lengte van een lijn en door het tekenen van een klok, en hield 15 dagen aan. 17 tdcs is een aantrekkelijke methode voor onderzoek naar de behandeling van neglect, omdat hiermee tegelijkertijd 2 hersengebieden beïnvloed kunnen worden en omdat het een gemakkelijke, veilige en relatief goedkope stimulatietechniek is. 11 2 studies maakten gebruik van eenmalige toepassing van tdcs bij patiënten met neglect. De onderzoekers van de 1e studie gebruikten eenmalige anodale stimulatie (2 ma, 80 ma/cm 2 ) gedurende 20 min op de beschadigde pariëtale cortex. Bij 15 patiënten met neglect in de subacute fase waren er verbeteringen op een taak waarbij het midden van een lijn moest worden aangegeven en op een letter-wegstreeptaak. 18 In de 2e studie werd gebruikgemaakt van eenmalige, maar tweezijdige tdcs (1 ma, 40 ma/cm 2, 10 min) met de anode op de rechter pariëtale kwab (beschadigde hemisfeer) en de kathode op de linker pariëtale kwab bij 10 patiënten met neglect, zowel in de acute als de chronische fase (0,5-12,4 maanden na het ontstaan van neglect). 19 Na stimulatie werd een vermindering van neglect gevonden op een lijnschattingstaak, maar niet op een taak waarbij patiënten zo snel mogelijk een doelletter op een beeldscherm aan moesten geven door een manuele respons. Interessant aan deze studie is dat bij gezonde proefpersonen symptomen van neglect tijdelijk konden worden geïnduceerd door de elektroden simpelweg om te KLINISCHE STUDIES tdcs en TMS zijn beide vormen van niet-invasieve hersenstimulatie. Diverse patiëntenstudies met TMS hebben aangetoond dat remming van de niet-afwijkende hemisfeer of activatie van de beschadigde hemisfeer inderdaad tot een vermindering van neglect leidt. 16 Zo zijn positieve effecten op neuropsychologische taken gevonden bij 3 patiënten die 3-5 maanden na hun beroerte a FIGUUR 2 (a) Aandachtssystemen van niet-afwijkende hemisferen; de visuele aandachtsystemen in beide hemisferen kunnen elkaar remmen via callosale projecties. (b) Door letsel in de rechter hemisfeer is er verlies van contralaterale projecties in deze hemisfeer, en verlies van transcallosale remmende projecties naar de nu dominante linker hemisfeer. Dit leidt tot linkszijdige verwaarlozing. b NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6056 3
LEERPUNTEN een beroerte en is een van de belangrijkste voorspellers van verminderd functioneel herstel. beperkt ziekte-inzicht bij de patiënt. beschadigde hemisfeer minder actief is en de nietafwijkende hemisfeer dominant, waardoor een interhemisferische disbalans ontstaat. current stimulation, tdcs) is een nieuwe, veilige, patiëntvriendelijke en relatief goedkope methode, waarmee de hersenactiviteit op meerdere plekken gemoduleerd kan worden door het polariseren van zenuwcellen. inhiberen van de niet-afwijkende hemisfeer met tdcs kan de balans tussen beide hemisferen verbeteren, en daarom lijkt tdcs een veelbelovende techniek voor de behandeling van unilateraal neglect. Stichting Nieuw Unicum en revalidatiecentrum De Hoogstraat onderzocht of multipele behandelingen met tweezijdige tdcs (2 ma, 80 ma/cm 2 ) gelateraliseerde neglectstoornissen kunnen verminderen. Het onderzoek bestaat uit een voormeting, behandelingsperiodes van ieder 5 dagen en een nameting. Patiënten worden tijdens de voor- en nameting getest op standaardtaken om neglect te meten en op motorische taken. Met vragenlijsten wordt het activiteitenniveau van het dagelijks leven in kaart gebracht. Tijdens de behandelingsperiode zal de patiënt dagelijks tdcs ondergaan gedurende 20 min over een aaneengesloten periode van 5 dagen. De patiënt wordt in deze periode iedere dag direct vóór en na stimulatie getest op standaardneglecttaken. Dit onderzoek heeft als doel de korte- en langetermijneffecten van tweezijdige tdcs op chronisch neglect te onderzoeken. Wij verwachten dat deze vorm van stimulatie leidt tot een vermindering van de klachten door een vermindering van de disbalans tussen beide hemisferen. CONCLUSIE draaien (anode op de linker hemisfeer en kathode op de rechter hemisfeer). Hoewel er tot op heden weinig studies met tweezijdige stimulatie zijn uitgevoerd bij patiënten met neglect, lijkt anodale stimulatie op de beschadigde motorische hersenschors en kathodale stimulatie op de niet-afwijkende motorische hersenschors te zorgen voor verbeteringen van motorische functies. 20 tdcs brengt weinig ongemak met zich mee en tot op heden zijn er geen hinderlijke bijwerkingen gerapporteerd. Toch wordt uit voorzorg aangeraden om tdcs niet toe te passen bij mensen met epilepsie, acuut eczeem of beschadigingen op de hoofdhuid, metalen onderdelen in het hoofd of een pacemaker. 11 Hoewel er aanwijzingen zijn voor werkzame behandelingen voor neglect zijn er meer studies nodig om de klinische effectiviteit te bepalen. Hierbij dienen onder andere methodologische vraagstukken als specifieke tdcsparameters (intensiteit, frequentie en duur), het specifieke gebied van stimulatie en het moment van interventie (subacuut versus chronisch) nader bestudeerd te worden. Het feit dat patiënten in de subacute fase de grootste gedragsmatige verbeteringen laten zien, 7 impliceert dat dit de gunstigste periode is om een interventie te starten. Het is echter nog niet onderzocht of patiënten deze behandeling kort na het ontstaan van een beroerte kunnen verdragen. Lopende studie in Nederland Momenteel wordt door de Universiteit Utrecht in samenwerking met het UMC Utrecht, de Stichting Zorggroep Noordwest-Veluwe, de Transcraniële gelijkstroomstimulatie (tdcs) is een veilige interventietechniek, waarmee de hersenactiviteit kan worden beïnvloed met een zwakke elektrische stroom vanuit 2 elektroden op de schedel. Hierdoor kan tegelijkertijd de activiteit op de ene hersenlocatie worden gestimuleerd en op een andere locatie geremd. Het werkingsmechanisme van tdcs sluit goed aan bij het concept van een interhemisferische disbalans die vermoedelijk ten grondslag ligt aan unilateraal neglect. Recent werd aangetoond dat remming van de niet-afwijkende hemisfeer of activatie van de beschadigde hemisfeer een vermindering van neglect teweegbrengt. Hoewel meer systematische studies nodig zijn om de positieve resultaten te kunnen reproduceren en verder in kaart te brengen, kan deze interventie een eerste stap zijn naar een nieuwe en effectievere methode om een van de beperkendste cognitieve stoornissen na een beroerte te behandelen. Dit kan het functionele herstel en de onafhankelijkheid van patiënten bevorderen. Belangenconflict en financiële ondersteuning: het onderzoek naar de therapeutische mogelijkheden van transcranial direct current stimulation wordt mogelijk gemaakt door de Hersenstichting Nederland en door een Vici-subsidie van het NWO nr. 453-10-003 van H.C. Dijkerman. Aanvaard op 4 april 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6056 > KIJK OOK OP WWW.NTVG.NL/KLINISCHEPRAKTIJK 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6056
LITERATUUR 1 Vaartjes I, van Dis I, Visseren FLJ, Bots ML. Incidentie en prevalentie van hart- en vaatziekten in Nederland. In: Vaartjes I, van Dis I, Visseren FLJ, Bots ML, redacteuren. Hart- en vaatziekten in Nederland 2010. Cijfers over leefstijl- en risicofactoren, ziekte en sterfte. Den Haag: Nederlandse Hartstichting; 2010. p. 29-52. 2 Mok VC, Wong A, Lam WW, et al. Cognitive impairment and functional outcome after stroke associated with small vessel disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:560-6. 3 Heilman KM, Valenstein E, Watson RT. The neglect syndrome. In: Vinken PJ, Bruyn GJ, Klawans HL, editors. Handbook of clinical neurology. Amsterdam: Elsevier; 1985. p. 152-83. 4 Appelros P, Karlsson GM, Seiger A, Nydevik I. Neglect and anosognosia after first-ever stroke: incidence and relationship to disability. J Rehabil Med. 2002;34:215-20. 5 Husain M, Rorden C. Non-spatially lateralized mechanisms in hemispatial neglect. Nat Rev Neurosci. 2003;4:26-36. 6 Ringman JM, Saver JL, Woolson RF, Clarke WR, Adams HP. Frequency, risk factors, anatomy, and course of unilateral neglect in an acute stroke cohort. Neurology. 2004;63:468-74. 7 Nijboer TCW, Kollen BJ, Kwakkel G. Time course of visuospatial neglect early after stroke: A longitudinal cohort study. Cortex. 19 december 2012 (epub). 8 Nys GM, van Zandvoort MJ, de Kort PL, et al. The prognostic value of domain-specific cognitive abilities in acute first-ever stroke. Neurology. 2005;64:821-7. 9 Luauté J, Halligan P, Rode G, Rossetti Y, Boisson D. Visuo-spatial neglect: A systematic review of current interventions and their effectiveness. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30:961-82. 10 Nys GM, de Haan EH, Kunneman A, de Kort PL, Dijkerman HC. Acute neglect rehabilitation using repetitive prism adaptation: a randomized placebo-controlled trial. Restor Neurol Neurosci. 2008;26:1-12. 11 Nitsche MA, Cohen LG, Wassermann EM, et al. Transcranial direct current stimulation: State of the art 2008. Brain Stimulat. 2008;1:206-23. 12 Nitsche MA, Paulus W. Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation. J Physiol. 2000;527:633-9. 13 Paulus W. Transcranial electrical stimulation (tes tdcs; trns, tacs) methods. Neuropsychol Rehabil. 2011;21:602-17. 14 Kinsbourne M. Mechanisms of unilateral neglect. In: Jeannerod M, editor. Neurophysiological and Neuropsychological Aspects of Spatial Neglect. Amsterdam: Elsevier; 1987. p. 69-86. 15 Kinsbourne M. Lateral interactions in the brain. In: Kinsbourne M, Smith W, editors. Hemispheric disconnection and cerebral function. Springfield: Charles C. Thomas; 1974. p. 239-59. 16 Hesse MD, Sparing R, Fink GR. Ameliorating spatial neglect with noninvasive brain stimulation: from pathophysiological concepts to novel treatment strategies. Neuropsychol Rehabil. 2011;21:676-702. 17 Brighina F, Bisiach E, Oliveri M, et al. 1 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere ameliorates contralesional visuospatial neglect in humans. Neurosci Lett. 2003;336:131-3. 18 Ko MH, Han SH, Park SH, Seo JH, Kim YH. Improvement of visual scanning after DC brain polarization of parietal cortex in stroke patients with spatial neglect. Neurosci Lett. 2008;448:171-4. 19 Sparing R, Thimm M, Hesse MD, Küst J, Karbe H, Fink GR. Bidirectional alterations of interhemispheric parietal balance by non-invasive cortical stimulation. Brain. 2009;132:3011-20. 20 Hummel FC, Cohen LG. Non-invasive brain stimulation: a new strategy to improve neurorehabilitation after stroke? Lancet Neurol. 2006;5:708-12. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6056 5