Preventie en behandeling van kathetergerelateerde trombose bij patiënten met een hemato-oncologische maligniteit

Preventie en behandeling van kathetergerelateerde trombose bij patiënten met een hemato-oncologische maligniteit Auteurs Trefwoorden C.J. van Rooden en M.V. Huisman anticoagulantia, centraalveneuze katheter, preventie, veneuze trombose Samenvatting Centraalveneuze katheters worden veelvuldig gebruikt bij patiënten met hemato-oncologische aandoeningen. Helaas kan het gebruik van centraalveneuze katheters worden gecompliceerd door het optreden van kathetergerelateerde trombose. Voor de klinisch manifeste trombose worden in de recente medische literatuur cumulatieve incidenties tot 12% gerapporteerd. Het merendeel van de trombose verloopt echter subklinisch (cumulatieve incidenties tot 55%). Het gebruik van anticoagulantia bij de preventie van kathetergerelateerde trombose staat nog steeds ter discussie. Een effect van profylaxe met anticoagulantia werd uitsluitend waargenomen bij studies waarbij het eindpunt werd gedefinieerd door een radiologisch geobjectiveerde (en overwegend subklinische vorm van) trombose. Uit een recente, grote studie met een radiologisch eindpunt (routinevenogram) en in een drietal recente grote gerandomiseerde studies waarbij klinisch manifeste trombose als eindpunt werd genomen, bleek dat profylaxe geen significant beschermend effect gaf. Voor de behandeling van (klinisch manifeste) kathetergerelateerde trombose geldt dat er geen uniforme consensus bestaat voor de groep hematologische patiënten. Er is geen gerandomiseerde studie beschikbaar in de literatuur waarin verschillende therapeutische opties voor de behandeling van CVK-gerelateerde trombose onderling worden vergeleken. Goede follow-upstudies die specifiek gericht zijn op hemato-oncologische patiënten ontbreken ook. Gezien het potentiële gevaar van een secundaire complicatie (longembolie) bij CVK-gerelateerde trombose lijkt behandeling met anticoagulantia op zijn plaats. (Ned Tijdschr Hematol 2006;3:59-65) Inleiding Centraalveneuze katheters (CVK s) worden veelvuldig gebruikt bij patiënten met hemato-oncologische aandoeningen, bijvoorbeeld bij intensieve chemotherapie, parenterale voeding, toediening van vocht en bloed(product)transfusie. Tevens worden CVK s gebruikt voor diagnostische doeleinden. 1 Naast complicaties die gerelateerd zijn aan de inbrengprocedure zoals een pneumothorax, kan het gebruik van CVK s worden gecompliceerd door trombose. 2,3 Kathetergerelateerde trombose kan leiden tot morbiditeit en potentieel levensbedreigende aandoeningen zoals longembolie en infectieuze complicaties. Daarnaast bestaat het gevaar van het verlies van veneuze toegang en op de lange termijn het ontwikkelen van een posttrombotisch syndroom. 3,4 CVK-gerelateerde trombose is een relatief frequente aandoening bij patiënten die worden behandeld met chemotherapie of aanvullende stamceltransplantatie. 2,5 Twee recente onafhankelijke publicaties vanuit twee Nederlandse centra laten vergelijkbare incidentiecijfers zien van symptomatische CVK-gerelateerde trombose bij patiënten met hemato-oncologische aandoeningen na een stamceltransplantatie. 2,5 De gerapporteerde cumulatieve trombose-incidentie bedroeg 12% in beide studies. Het aantal patiënten met een radiologisch 59

Tabel 1. Studies waarin het nut van profylaxe met anticoagulantia ten behoeve van kathetergerelateerde trombose werd geëvalueerd. 1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies met routinematige radiologische eindpunten Auteurs en jaar Populatie n Interventie DVT (%) DVT (controle, %) Opmerkingen Bern et al. 1990 solide tumoren 82 warfarine 1 mg 9,5 42 contrastvenogram Monreal et al. 1996 solide tumoren 29 dalteparine 2.500 IU Abdelkefi et al. 2004 hemato-oncologie 128 OFH i.v. (100 IU/kg) Verso et al. 2005 solide tumoren 310 enoxaparine 40 mg 6 62 contrastvenogram 1,5 12,6 echo-doppler 14,1 18,0 contrastvenogram 2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies met klinische eindpunten (klinisch manifeste trombose of geassocieerde complicaties) Auteurs en jaar Populatie n Interventie DVT (%) DVT (controle, %) Opmerkingen Heaton et al. 2002 hemato-oncologie 88 warfarine 1 mg 17,7 11,6 inclusief LE en disfunctie Reichardt et al. 2002 solide tumoren 425 dalteparine 5.000 IU 3,4 3,7 inclusief LE en disfunctie Couban et al. 2005 solide tumoren 255 warfarine 1 mg 4,6 4 inclusief LE en disfuncie 3. Cohortstudies met klinische eindpunten (klinisch manifeste trombose of geassocieerde complicaties) Auteurs en jaar Populatie n Interventie DVT (%) DVT (controle, %) Boraks et al. 1998 hemato-oncologie 223 warfarine 1 mg 5 13 n.v.t. Lagro et al. 2000 hemato-oncologie 323 nadroparine 7 6 n.v.t. Lagro et al. 2000 hemato-oncologie 323 nadroparine 8 6 n.v.t. DVT=diepveneuze trombose, OFH=ongefractioneerde heparine, LE=longembolie. Opmerkingen geobjectiveerde, subklinische vorm van CVK-gerelateerde trombose is, met een incidentie van 28-55%, substantieel hoger. 6,7 Vanwege het risico op, de morbiditeit van en de potentiële secundaire complicaties bij trombose bij deze patiëntengroep, is preventie ervan zeer belangrijk. Het gebruik van profylaxe met anticoagulantia staat echter nog steeds ter discussie. 8 Enerzijds is het de vraag of profylactische anticoagulantia het risico op CVK-gerelateerde trombose verminderen, anderzijds bestaat het gevaar voor profylaxegeïnduceerde bloedingen. Uit een nationale enquête onder Nederlandse hemato-oncologische afdelingen bleek dat in de meeste klinieken geen profylaxe wordt gegeven. 9 Het geanticipeerde risico op bloedingscomplicaties was hierbij veelal een doorslaggevend argument. Als een patiënt, al dan niet onder profylaxe, een klinisch manifeste CVK-gerelateerde trombose krijgt, zijn er vervolgens verschillende therapeutische opties mogelijk. In het huidige overzichtsartikel wordt ingegaan op 2 facetten van CVK-gerelateerde trombose: preventie en behandeling. De nadruk ligt hierbij met name op de hemato-oncologische patiëntenpopulatie. Preventie Het effect van profylactische doses anticoagulantia op de risicoreductie van CVK-gerelateerde trombose is in meerdere studies onderzocht. 10-19 Het is belangrijk een onderscheid te maken tussen 2 veelvuldig gebruikte eindpunten in de preventiestudies. Deze eindpunten zijn: 1) klinisch manifeste trombose (en geassocieerde secundaire complicaties zoals longembolie) en 2) subklinische of asymptomatische trombose. Bij klinisch manifeste trombose wordt een patiënt 60

met klachten die verdacht zijn voor trombose (pijn, zwelling, oedeem, collateraalvorming) verwezen voor radiologische diagnostiek (echo-doppler, contrastvenografie). In studies met asymptomatische trombose worden alle geëvalueerde patiënten op een vast tijdstip routinematig onderzocht op trombose. In de literatuur wordt een cumulatieve incidentie van symptomatische trombose tussen de 0 en 12% gerapporteerd. 2,5,20 De incidentie van asymptomatische trombose ligt hoger, variërend van 28 tot 55%. 6,7 Het effect van profylaxe met anticoagulantia is in verschillende studietypes geëvalueerd. Deze types zijn: 1. Gerandomiseerde studies waarbij zowel de patiënten in de studiearm, als de controles routinematig met radiologische diagnostiek (contrastvenografie of echo-doppler) op de aanwezigheid van trombose worden onderzocht (bewijsniveau 1). Dit type studie bestudeert naast de klinisch symptomatische ook de subklinische CVK-gerelateerde trombose. Geblindeerde onderzoekers interpreteren de gegevens. 2. Gerandomiseerde trials (dubbelblind) met klinische symptomatische trombose en eventuele geassocieerde complicaties (longembolie, CVKdisfunctie) als eindpunt, waarbij aanvullende radiologische diagnostiek wordt verricht op indicatie (bewijsniveau 2). 3. Observationele follow-upstudies waarbij routine-implementatie van profylaxe met anticoagulantia in een patiëntencohort wordt vergeleken met een groep historische controles zonder profylaxe (bewijsniveau 3). In dit artikel worden uitsluitend studies geëvalueerd die betrekking hebben op de hemato-oncologische of oncologische patiëntenpopulatie. Gegevens over profylaxe en de behandeling van patiënten met hemato-oncologische aandoeningen zijn er nauwelijks. Om die reden wordt in dit overzicht ten dele geput uit gegevens die afkomstig zijn van studies bij patiënten met solide tumoren. Uiteraard dient hierbij te worden bedacht dat patiënten die intensieve chemotherapie of aanvullende stamceltransplantatie ondergaan, doorgaans te maken krijgen met diepe trombocytopenie. Studies die verricht zijn bij postoperatieve, gastro-enterologische, cardiologische, dialyse- en intensivecarepatiënten en kinderen, vallen buiten het bereik van dit overzicht. Bewijsniveau 1: gerandomiseerde trials met routinematig aanvullende radiologische diagnostiek als eindpunt In deze categorie zijn 4 studies verricht (zie Tabel 1 op pagina 60). Bern et al. hebben bij een populatie oncologiepatiënten met subclavia-cvk s het effect van een standaarddosis warfarine (een coumarinederivaat, 1 mg dd, per os) vergeleken met controles. 10 Bij de patiëntengroep die behandeld werd met warfarine, werd een substantieel lager risico op trombose waargenomen, wat werd geobjectiveerd door routinematig verrichtte contrastvenografie (9,5 vs. 42% bij controles). Monreal et al. verrichtten een soortgelijk onderzoek en constateerden een reductie van de trombose als gevolg van een subcutaan toegediende laagmoleculairgewichtsheparine (dalteparine 2.500 IU, 1 dd) bij een patiëntenpopulatie met oncologische aandoeningen met een Port-a-Cath.11 Bij patiënten met dalteparine werd een cumulatieve trombose-incidentie geobjectiveerd van 6% (contrastvenografie), ten opzichte van 62% bij de patiënten met placebo. In deze studie werden geen patiënten met een hematologische aandoening geïncludeerd, maar uitsluitend patiënten met solide tumoren. Het merendeel van de trombose was symptomatisch. In een recent gepubliceerde studie met enoxaparine werd echter geen substantieel effect van profylaxe gerapporteerd. 12 Bij 22 van 155 patiënten in de interventiegroep (14,1%) werd trombose geobjectiveerd met contrastvenografie. In de controlegroep was dit 18% (28 van de 155 patiënten). De enige studie waarbij primair een hemato-oncologische populatie werd bestudeerd, is recent door Abelkefi et al. verricht. 13 In totaal werden 128 patiënten met hemato-oncologische aandoeningen gerandomiseerd naar 0,9% NaCl of ongefractioneerd heparine (100 IU/kg per 24 uur), intraveneus toegediend via een continu lopend infuus (tot verwijdering van de CVK). Bij de heparinegroep werd bij 1,5% van de patiënten trombose vastgesteld met routinematig verrichte echo-doppler ten tijde van de CVK-verwijdering. Bij de controlegroep was dit bij 12,6% van de patiënten het geval. Het percentage bloedingscomplicaties was in beide groepen gelijk (heparinegroep n=1, controlegroep n=2, p=niet significant). Bewijsniveau 2: gerandomiseerde studies met klinisch symptomatische trombose als eindpunt Van dit type zijn 3 studies beschikbaar. 14-16 In geen van de studies werd een effect van profylaxe waargenomen (zie Tabel 1 op pagina 60). Alle studies rapporteerden overigens wel een relatief laag risico op symptomatische CVK-gerelateerde trombose in de controlegroep (4%). Dit percentage staat in schril contrast met andere gerapporteerde observationele studies, waarbij een cumulatieve incidentie tot 13% werd beschreven. 2,5,17,18 De exacte reden voor deze discrepantie is onduidelijk. 61

Bewijsniveau 3: observationele follow-upstudies met klinische symptomatische trombose als eindpunt In 2 studies is het effect van profylaxe met anticoagulantia vergeleken met een cohort retrospectieve controles. In de 1 e studie werd een groep met een gefixeerde dosis warfarine (1 mg 1 dd, per os) vergeleken met controles zonder profylaxe. In de andere studie werden 2 regimes laagmoleculairgewichtsheparine vergeleken met controles (zie Tabel 1 op pagina 60). 18,19 Na routinematige voorschrijving van warfarine (1 mg 1 dd, per os) bij patiënten met een subclavia-cvk, bleek het risico op (symptomatische) trombose substantieel gedaald te zijn van 13 naar 5%. 18 De 2 e studie toonde geen significant effect van Laagmoleculairgewichtsheparine. Een 7-daags (2.580 IU, 1 dd, subcutaan) en een 10-daags (5.700 IU, 1 dd) regime met nadroparine lieten een nagenoeg identiek tromboserisico zien van respectievelijk 7 en 8% in vergelijking met een historische controlegroep (6%). 19 Het is niet bekend wat het effect van een profylaxeschema met nadroparine zou zijn geweest als de CVK gedurende de gehele periode in situ gebleven was. Conclusie wat betreft preventie Het gebruik van profylaxe met anticoagulantia om CVK-gerelateerde trombose te voorkomen, blijft discutabel. In 2 studies, waarbij het eindpunt mede bepaald werd door routinematig uitgevoerde screenings met echografie of venografie, werd een significante risicoreductie waargenomen. Een recente grote studie met een radiologisch eindpunt (routinevenogram) en een drietal recente grote gerandomiseerde studies met een klinisch manifest eindpunt toonden echter geen significant beschermend effect van een lage dosis coumarine of laagmoleculairgewichtsheparine aan. De internationale consensusrichtlijnen van de American College of Chest Physicians (ACCP), waarin aanvankelijk routinematig profylaxe bij patiënten met een CVK werd geadviseerd, zijn na het verschijnen van deze recente studies herzien. Routinematig gebruik van profylaxe bij CVK s wordt in de laatste editie inmiddels niet meer geadviseerd. 21,22 Het is goed mogelijk dat selecte patiënten met een hoog risico op CVK-gerelateerde trombose wel degelijk baat hebben bij preventie. 6,8,14 De toediening van profylaxe kan dan ook individueel worden bepaald aan de hand van een risicoprofiel. 6 Bekende risicofactoren zijn bijvoorbeeld de aanwezigheid van trombofilie (factor V Leiden/protrombinemutatie), eerder doorgemaakte trombose, hormoongebruik, een gecompliceerde inbrengprocedure of CVKkolonisatie. 5,6 Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of en in welke mate profylaxe werkzaam is bij een dergelijke preventiestrategie. Behandeling Bij de behandeling van CVK-gerelateerde trombose kunnen de volgende potentiële therapeutische strategieën worden overwogen: 1) starten van anticoagulantia; 2) het verwijderen, dan wel vervangen van de CVK; 3) aanvullende procedures zoals (lokale) trombolyse, trombectomie en plaatsing van een vena-cavafilter. In alle gevallen geldt als voorwaarde voor het starten van de behandeling dat het klinische vermoeden van CVK-gerelateerde trombose radiologisch is geobjectiveerd met echo-doppler, contrastvenografie of eventueel spiraal-ct of MRI. Voor de behandeling van CVK-gerelateerde trombose kan onderscheid worden gemaakt tussen verschillende methodologisch opgezette studies waarbij onderlinge therapeutische opties zijn geëvalueerd. Onderverdeeld naar bewijskracht, wordt onderscheid gemaakt tussen gerandomiseerde trials (bewijsniveau 1), follow-up/cohortstudies en case series (bewijsniveau 2). Tot op heden zijn er in de medische literatuur geen gerandomiseerde trials beschikbaar. In een retrospectieve cohortstudie, die bestaat uit 112 patiënten met solide tumoren en geobjectiveerde CVK-gerelateerde trombose, werd een aantal verschillende therapeutische strategieën geëvalueerd. 23 De behandeling bestond onder meer uit het starten van anticoagulantia (n=37, 33%), het verwijderen/vervangen van de CVK (n=36, 32%), een combinatie van beide (n=22, 20%) idem bij eerste optie, geen van beide (n=8, 7%), een andere of niet nader gespecificeerde behandeling (n=7, 6%), of trombolyse (n=2, 2%). De behandelende arts bepaalde de keuze van interventie. De verschillende opties bleken niet substantieel van elkaar in uitkomst te verschillen. Bij geen van de patiënten werd een recidief trombose, een geobjectiveerde secundaire complicatie van trombose, of overlijden anders dan door de onderliggende gemetastaseerde ziekte beschreven. Bovendien bleken de klachten bij alle patiënten binnen 2 weken te verdwijnen, op 4 patiënten met persisterend oedeem na, bij wie uitsluitend een CVK was vervangen. Bij deze studie moet worden aangetekend dat de lengte van de 62

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het overgrote deel van kathetergerelateerde trombose verloopt subklinisch. 2. Het gebruik van profylaxe met anticoagulantia ter voorkoming van kathetergerelateerde trombose bij patiënten met hematologische aandoeningen is discutabel. Momenteel lijkt er geen indicatie te zijn voor routinematig gebruik van profylaxe bij deze patiëntengroep. 3. Voor de start van de behandeling van kathetergerelateerde trombose, dient de klinische diagnose eerst radiologisch geobjectiveerd te worden. 4. Als richtlijn voor de behandeling van kathetergerelateerde trombose kan gelden: behandeling met laagmoleculairgewichtsheparine gedurende ten minste vijf dagen, gevolgd door orale vitamine-k-antagonisten (of continuering van laagmoleculairgewichtsheparine). De behandeling dient minimaal zes weken tot drie maanden te duren. follow-up niet nader werd gespecificeerd en dat 5 van de 8 patiënten (bij wie behandeling achterwege werd gelaten) overleden. Op grond van klinische gegevens werd de oorzaak van overlijden geduid als het gevolg van progressieve ziekte. Bij geen van de patiënten was obductie verricht. In een prospectieve studie van cases, waarbij 46 poli-klinische patiënten met geobjectiveerde trombose van de vena subclavia worden beschreven, werd de behandeling met dalteparine (200 anti-xa IU/kg 1 dd, subcutaan en gedurende minimaal 5 dagen gecombineerd met simultaan gestarte orale anticoagulantia (INR > 2,0)) geëvalueerd. 24 Bij 16 patiënten (35%) was een niet nader gespecificeerde maligniteit aanwezig tijdens het gebruik van de CVK. Na een follow-up van 12 weken werd bij 1 patiënt een recidieftrombose beschreven (2%). Verder waren er geen secundaire complicaties als gevolg van de trombose. Eén patiënt kreeg een ernstige gastro-intestinale bloedingscomplicatie, die transfusie noodzakelijk maakte bij een INR van 9,0 (2%). Zeven patiënten overleden, in alle gevallen geduid door progressie van het onderliggende lijden. In een 3 e studie werden 36 oncologische patiënten met geobjectiveerde armvenetrombose bestudeerd, die in de meeste de gevallen was gerelateerd aan CVK s. 25 De behandeling bestond in alle gevallen uit laagmoleculairgewichtsheparine met simultaan gestarte orale anticoagulantia gedurende 6 maanden. Follow-up vond plaats tot 1 jaar na de diagnose van trombose. In geen van de patiënten werd een recidieftrombose, secundaire complicaties of majeure bloedingscomplicaties gerapporteerd. Negen patiënten (25%) overleden gedurende de follow-up. In alle gevallen werd dit geweten aan progressie van het onderliggende oncologische lijden. Obductie vond niet plaats. In enkele studies werd lokale trombolyse toegepast als behandeling van symptomatische CVK-gerelateerde trombose. Bij patiënten met een hematooncologische aandoening is daar echter geen ervaring mee opgedaan. Om die reden bestaat voor deze vorm van behandeling vooralsnog geen contra-indicatie. Als de trombose beperkt blijft tot de CVK zelf en leidt tot CVK-disfunctie, kan gebruik gemaakt worden van een lage dosis trombolyticum. In meerdere gerandomiseerde studies bleek een dergelijke strategie succesvol voor het herstel van de doorgankelijkheid van de CVK. 26,27 Zo gaf een infusie met 2 mg/2 ml alteplase herstel van de doorgankelijkheid van de CVK bij 74% van de patiënten. Bij de patiënten die placebo toegediend kregen, was dit slechts bij 17% het geval (p<0,0001). 26 In dezelfde studie steeg na een 2 e dosis alteplase het succespercentage naar 90%. In een grotere studie met meer dan 1.000 patiënten en met een identieke methodologische opzet, bleken deze resultaten volledig reproduceerbaar. 27 In beide studies werden geen medicatiegerelateerde complicaties gerapporteerd. In de literatuur zijn momenteel echter geen betrouwbare resultaten bekend van een dergelijke interventie bij patiënten met hemato-oncologische aandoeningen. 63

Conclusie wat betreft behandeling Momenteel is er geen gerandomiseerde studie beschikbaar waarbij verschillende therapeutische opties voor de behandeling van CVK-gerelateerde trombose onderling worden vergeleken. Goede follow-upstudies die specifiek gericht zijn op patiënten met een hemato-oncologische aandoening, ontbreken ook. Er bestaat dan ook geen consensus over de behandeling van CVK-gerelateerde trombose bij deze patiëntengroep. Gezien het reële potentiële gevaar (prevalentie tot 17% in cohortstudies) van longembolie bij CVK-gerelateerde trombose, lijkt behandeling met anticoagulantia wenselijk. 6 Gebaseerd op de resultaten van studies uit andere (oncologische) populaties met (CVKgerelateerde) trombose, kan de volgende richtlijn worden gehanteerd: de behandeling dient initieel te bestaan uit minimaal 5 dagen laagmoleculairgewichtsheparine. Tegelijkertijd kan de behandeling met coumarines (streefwaarde INR 2,0-3,0) worden gestart. De klinische situatie en het trombocytengetal kunnen belangrijke parameters zijn bij de keuze van het type anticoagulantia en het starttijdstip van de behandeling met orale anticoagulantia. Er bestaat geen consensus over het minimale trombocytengetal als drempel voor transfusie of het discontinueren van anticoagulantia, net zomin als over de duur van de behandeling. Over het algemeen wordt een periode van 6 weken tot 3 maanden geadviseerd. Meestal heeft verwijdering van de CVK de voorkeur, als de kliniek dit toestaat. Indien vasculaire toegang echter noodzakelijk is en er geen andere reden bestaat die verwijdering van de CVK nodig maakt (bijvoorbeeld sepsis), is het in situ laten van de CVK te rechtvaardigen als de anticoagulantia zijn gestart. Voor lokale of systemische trombolyse is geen plaats bij de behandeling van CVK-gerelateerde trombose, gezien het ontbreken van gegevens in de literatuur en het hoge risico op bloedingscomplicaties in de hemato-oncologische populatie. In geval van een absolute contra-indicatie voor anticoagulantia en uitgebreide trombosering kan het plaatsen van een filter in de vena cava superior worden overwogen. Referenties 1. Guerrato R, Biagi MC.The central venous catheter in a bone marrow transplant unit: an unresolved problem. Haematologica 2000;85(Suppl 11):62-5. 2. Van Rooden CJ, Rosendaal FR, Barge RM, Van Oostayen JA, Van Der Meer FJ, Meinders AE, et al. Central venous catheter related thrombosis in haematology patients and prediction of risk by screening with Doppler-ultrasound. Br J Haematol 2003;123:507-12. 3. Horattas MC, Wright DJ, Fenton AH, Evans DM, Oddi MA, Kamienski RW, Shields EF. Changing concepts of deep venous thrombosis of the upper extremity-report of a series and review of the literature. Surgery 1988;104:561-7. 4. Soo RA, Gosbell IB, Gallo JH, Harvey MP, Dunlop L, Motum P, et al. Hickman catheter complications in a haematology unit, 1996-98. Intern Med J 2002;32:100-3. 5. Fijnheer R, Paijmans B, Verdonck LF, Nieuwenhuis HK, Roest M, Dekker AW. Factor V Leiden in central venous catheter-associated thrombosis. Br J Haematol 2002;118:267-70. 6. Van Rooden CJ, Tesselaar MET, Osanto S, Rosendaal FR, Huisman MV. Deep vein thrombosis associated with central venous catheters - a review. J Thromb Haemost 2005; 3:2409-19. 7. Verso M, Agnelli G. Venous thromboembolism associated with long-term use of central venous catheters in cancer patients. J Clin Oncol 2003;21:3665-75. 8. Agnelli G, Huisman MV. Anticoagulant prophylaxis for prevention of central-vein catheter thrombosis in patients with haematological malignancies or malignant solid tumours. J Thromb Haemost. In press 2005. 9. Van Rooden CJ, Monraats PS, Kettenis IM, Rosendaal FR, Huisman MV. Low physician compliance of prescribing anticoagulant prophylaxis in patients with solid tumor or hematological malignancies and central vein catheters. J Thromb Haemost 2003;1:1842-3. 10. Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR, Bothe A Jr., Benotti PN, Arkin CF, et al. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990;112:423-8. 11. Monreal M, Alastrue A, Rull M, Mira X, Muxart J, Rosell R, et al. Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with venous access devices--prophylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin). Thromb Haemost 1996;75:251-3. 12. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, Di Somma PC, Paoletti F, Ageno W, et al. Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a double-blind, placebo-controlled, randomized study in cancer patients. J Clin Oncol 2005 20;23:4057-62. 13. Abdelkefi A, Ben Othman T, Kammoun L, Chelli M, Romdhane NB, Kriaa A, et al. Prevention of central line-related thrombosis by continuous infusion of low-dose unfractionated heparin, in patients with haemato-oncological disease. A randomized controlled trail. Thromb Hamost 2004;92:654-61. 14. Heaton DC, Han DY, Inder A. Minidose (1 mg) warfarin as prophylaxis for central vein catheter thrombosis. Intern Med J 2002;32:84-8. 15. Reichardt P, Kretzschmar A, Biakhov M. A phase III ran- 64

domized, double-blind, placebo controlled study evaluating the efficacy and safety of daily low-molecular-weight heparin (daleparin sodium, fragmin) in preventing catheter-related complications (CRCs) in cancer patients with central venous catheters (CVC s). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:361a. 16. Couban S, Goodyear M, Burnell M, Dolan S, Wasi P, Barnes D, et al. Randomized placebo-controlled study of low-dose warfarin for the prevention of central venous catheter-associated thrombosis in patients with cancer. J Clin Oncol 2005;23:4063-9. 17. Ratcliffe M, Broadfoot C, Davidson M, Kelly DF, Greaves M. Thrombosis, markers of thrombotic risk, indwelling central venous catheters and antithrombotic prophylaxis using low-dose warfarin in subjects with malignant disease. Clin Lab Haematol 1999;21:353-7. 18. Boraks P, Seale J, Price J, Bass G, Ethell M, Keeling D, et al. Prevention of central venous catheter associated thrombosis using minidose warfarin in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 1998;101:483-6. 19. Lagro SW, Verdonck LF, Borel R, I, Dekker AW. No effect of nadroparin prophylaxis in the prevention of central venous catheter (CVC)-associated thrombosis in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2000;26:1103-6. 20. Lordick F, Hentrich M, Decker T, Hennig M, Pohlmann H, Hartenstein R, et al. Ultrasound screening for internal jugular vein thrombosis aids the detection of central venous catheter-related infections in patients with haematooncological diseases: a prospective observational study. Br J Haematol 2003;120:1073-8. 21. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA Jr, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001;119(Suppl 1):132S-75S. 22. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2004;126(Suppl 3):338S-400S. 23. Frank DA, Meuse J, Hirsch D, Ibrahim JG, Van den Abbeele AD. The treatment and outcome of cancer patients with thromboses on central venous catheters. J Thromb Thrombolysis 2000;10:271-5. 24. Savage KJ, Wells PS, Schulz V, Goudie D, Morrow B, Cruickshank M, et al. Outpatient use of low molecular weight heparin (Dalteparin) for the treatment of deep vein thrombosis of the upper extremity. Thromb Haemost 1999;82:1008-10. 25. Karabay O, Yetkin U, Onal H. Upper extremity deep vein thrombosis: clinical and treatment characteristics. J Int Med Res 2004;32:429-35. 26. Ponec D, Irwin D, Haire WD, Hill PA, Li X, McCluskey ER. Recombinant tissue plasminogen activator (alteplase) for restoration of flow in occluded central venous access devices: a double-blind placebo-controlled trial--the Cardiovascular Thrombolytic to Open Occluded Lines (COOL) efficacy trial. J Vasc Interv Radiol 2001;12:951-5. 27. Semba CP, Deitcher SR, Li X, Resnansky L, Tu T, McCluskey ER. Treatment of occluded central venous catheters with alteplase: results in 1,064 patients. J Vasc Interv Radiol 2002;13:1199-205. Ontvangen 3 januari 2006, geaccepteerd 20 februari 2006. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Dr. M.V. Huisman, internist Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Algemene Interne Geneeskunde Kamer C4-68 Postbus 9600 2300 RC Leiden Tel.: 071 526 37 61 Fax: 071 526 68 81 E-mailadres: m.v.huisman@lumc.nl Dr. C.J. van Rooden, radioloog in opleiding HagaZiekenhuis Locatie Leyenburg Afdeling Radiologie Postbus 40551 2504 LN Den Haag Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 65