The etiology, diagnosis and treatment of venous thromboembolism Kraaijenhagen, R.A.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) The etiology, diagnosis and treatment of venous thromboembolism Kraaijenhagen, R.A. Link to publication Citation for published version (APA): Kraaijenhagen, R. A. (2000). The etiology, diagnosis and treatment of venous thromboembolism General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 30 Dec 2018

2 Samenvatting

3

4 Samenvatting In dit proefschrift worden verscheidene aspecten betreffende etiologie, diagnostiek en behandeling van veneuze tromboembolie onderzocht en besproken. In het eerste deel worden nieuwe inzichten in de etiologie van de ziekte beschreven. In het tweede deel van het proefschrift wordt de huidige stand van zaken met betrekking tot de diagnostiek samengevat en worden tevens de resultaten van prospectief onderzoek naar nieuwe diagnostische methoden gepresenteerd. In het derde en laatste deel worden de nieuwe ontwikkelingen op het gebied van behandeling van veneuze tromboembolie besproken. Deell Al meer dan één eeuw worden hypercoagulabiliteit en veneuze stase gezien als belangrijke veroorzakers van veneuze trombose. De term trombofïlie benadrukt de verstoring van het evenwicht tussen anti- en procoagulante factoren met een matige vorm van chronische hypercoagulabiliteit tot gevolg. In de afgelopen 30 jaar zijn er verscheidene aangeboren en verworven oorzaken voor een verminderde anticoagulante capaciteit ontdekt, waaronder deficiënties van proteïne C en S, factor V Leiden mutatie en verworven APC resistentie, zoals geïnduceerd door bijvoorbeeld orale anticonceptiva. Het trombogene effect van deze risicofactoren is relatief goed beschreven. In schril contrast hiermee staat onze kennis van de effecten van een verhoogde plasma concentratie van procoagulante eiwitten. In hoofdstuk 2 hebben wij het bestaan van een dosis respons relatie tussen de plasma concentratie van stollingsfactor VIII en het risico op trombose bestudeerd in 65 patiënten met een eerste episode van veneuze trombo-embolie en in 60 gematchte patiënten met een recidief van deze aandoening. De controle groep bestond uit 60 voor leeftijd en geslacht gematchte individuen, verwezen wegens verdenking op veneuze trombo-embolie, maar bij wie de ziekte was uitgesloten op basis van objectieve diagnostiek en langdurige klinische follow-up. De prevalentie van een plasma concentratie van stollingsfactor VIII van meer dan 175 IU/dl (= 90ste percentiel van de contoles) was 10%, 20% en 30% in respectievelijk de contoles, patiënten met een eerste episode en patiënten met recidief veneuze trombo-embolie. Elke 10 IU/dl stijging van de factor VIIIc plasma concentratie verhoogde het risico op een eerste en recidief veneuze trombo-embolie met respectievelijk 10% (95% BI: %) en 24% (95% BI: 11-38%). Zowel hoge als lage factor VIII plasma concentratie niveaus fluctueerden weinig in de tijd (R = 0.8, p = 0.01). Correctie voor fibrinogeen, C-reactive protein -269-

5 (CRP) en bekende trombofïlie factoren veranderde de gevonden associatie tussen een verhoogde plasma concentratie van factor VIIIc en veneuze trombo-embolie niet. Derhalve kan geconcludeerd worden dat een verhoogde factor VIIIc plasmaconcentratie een significante, veel voorkomende en dosis afhankelijke risicofactor is voor (recidief) veneuze trombo-embolie. Het is algemeen bekend dat verscheidene klinische condities die beschouwd worden als risicofactor voor veneuze trombose veneuze stase kunnen uitlokken. Als aanvulling daarop wordt vaak gepostuleerd dat reizen, met name lange vliegreizen, de kans op trombose doet verhogen. Het daadwerkelijke risico is echter niet bekend, omdat eerdere analyses gebaseerd waren op patiënten met trombose, zonder hen te vergelijken met een adequate controle groep. Om deze en andere verstorende effecten voor een betrouwbare uitslag uit te bannen, hebben wij een prospectieve casecontrol studie uitgevoerd. Daarin werd gedetailleerde informatie over reizen verkregen, onafhankelijk van en voorafgaand aan de uitvoering van objectieve diagnostiek bij patiënten, die werden verwezen vanuit de gemeenschap voor diagnostiek van diep veneuze trombose van de benen (hoofdstuk 3). Het studie cohort bestond uit 788 opeenvolgende patiënten. Veneuze trombo-embolie werd bevestigd in 186 patiënten (24%) en uitgesloten in de overige 602 patiënten. Negen patiënten (5%) met trombose en 43 individuen zonder trombose (7%) hadden onlangs een lange reis gemaakt. De odds ratio bleek 0.7 (95% BI: ). Voor vliegreizen alleen was de odds ratio 1.0 (95% BI: ). Correctie voor potentiële verstoorders, zoals leeftijd, bekende maligniteit, recente operaties of eerder doorgemaakte veneuze tromboembolie, veranderde de uitkomsten niet. Deze resultaten tonen aan dat reizigers geen duidelijk verhoogd risico op diep veneuze trombose hebben. Deze bevinding ontkracht zo het lang bestaande dogma met betrekking tot dit onderwerp. Deel 2 De geschatte jaarlijkse incidentie van klinisch verdachte veneuze trombo-embolieën is 6-8 per 1000 inwoners per jaar in de Westerse wereld. Slechts 20-25% van deze personen zal echter daadwerkelijk een veneuze trombo-embolie blijken te hebben na objectieve diagnostiek. Dit benadrukt de noodzaak voor adequate en snelle diagnostische procedures om zo onnodige antistollingsbehandeling te voorkomen. In tegenstelling tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen bestaan er geen strikte richtlijnen voor de ontwikkeling van nieuwe diagnostische testen. Een diagnostische test kan in de praktijk gebruikt worden zonder gedegen evaluatie van het klinische nut en de veiligheid van de test. Dit kan leiden tot vroegtijdige introductie en inadequaat -270-

6 gebruik van de test. In hoofdstuk 4 worden richtlijnen voorgesteld voor een stapsgewijze evaluatie van nieuwe diagnostische technieken, waarbij de methoden, die op dit moment aangeprezen worden voor de diagnostiek van patiënten met de verdenking longembolie, als model worden gebruikt. In hoofdstuk 5 wordt de accuraatheid van de huidige diagnostische methoden voor diep veneuze trombose kritisch samengevat voor 2 groepen patiënten, namelijk patiënten met een klinische verdenking op de ziekte en voor patiënten die geen klachten hebben maar wel een hoog risico hebben om trombose te ontwikkelen. Op dit moment is de compressie echografie, waarbij het onderzoek wordt beperkt tot evaluatie van de vena femoralis communis en de vena poplitea tot aan de trifurcatie van de kuitvenen, de eerste keus onderzoeksmethode voor patiënten met de verdenking trombosebeen. De techniek is echter niet sensitief genoeg om trombose op de dag van verwijzing uit te sluiten. D-dimeer testen zijn potentieel nuttig, daar zij een hoge sensitiviteit combineren met een redelijke specificiteit. Verder zou het gebruik van een standaard klinische beslisregel nuttig kunnen zijn om negatief en positief voorspellende waarden van diagnostische testen te vergroten. Niet-invasieve diagnostische methoden zijn niet sensitief genoeg om diep veneuze trombose uit te sluiten in niet symptomatische patiënten. Daarom blijft voor deze patiënten op dit moment contrast venografie de enige betrouwbare methode. Ten gevolge van de beperkingen die niet-invasieve diagnostische methoden hebben om een trombose aan te tonen of uit te sluiten op de dag van presentatie, Zifri ër verscheidene diagnostische strategieën ontwikkeld waarin een niet-invasieve iftethode serieel gebruikt wordt, of aangevuld wordt met een andere test, indien de initiële testuitslag normaal blijkt. In hoofdstuk 6 hebben wij de efficiëntie en de veiligheid van diagnostische strategieën voor patiënten, bij wie een trombosebeen wordt vermoed, geëvalueerd. De veiligheid van elke diagnostische strategie werd uitgedrukt als het totaal van veneuze trombo-embolische complicaties ontstaan gedurende 3 maanden van follow-up. De efficiëntie werd uitgedrukt als het gemiddeld aantal extra bezoeken aan het ziekenhuis en het aantal aanvullende testen per patiënt. De diagnostische strategieën bestonden uit venografie, seriële impedantie plethysmografie, zowel rflet als zonder 125-I-fibrinogeen scanning van de benen, seriële echografie 'friet en zonder D-dimeer bepaling, seriële echografie, gecombineerd met een klinische beslis^ regel, en een diagnostische strategie waarin echografie gecombineerd werd met impedantie plethysmografie, een D-dimeer bepaling en een klinische beslisregel. Het geobserveerde percentage veneuze trombo-embolische complicaties varieerde tussen de 0.4% en 2.6%. Dit duidt erop dat alle onderzochte niet-invasieve diagnostische strategieën even betrouwbaar en veilig zijn als contrast venografie in de diagnostiek -271-

7 van diep veneuze trombose bij klinisch verdachte patiënten. De initiële seriële impedantie plethysmografie strategie was het minst efficiënt; het gemiddelde aantal extra bezoeken aan het ziekenhuis en extra testen was 4.1 per patiënt. Strategieën die gebruik maakten van een D-dimeer test als aanvulling op een echografisch onderzoek, of waarbij een klinische beslisregel werd gecombineerd met echo of impedantie plethysmografie, waren het meest efficiënt. Het gemiddelde aantal extra bezoeken aan het ziekenhuis en extra testen voor deze strategieën was ongeveer 0.3 per patiënt. De resultaten van een vergelijkbaar literatuuronderzoek, waarin zowel de accuraatheid van een individuele diagnostische test als de veiligheid en efficiëntie van bestaande diagnostische management strategieën worden geëvalueerd voor patiënten verdacht van longembolieën, worden gepresenteerd in hoofdstuk 7. De referentie standaard voor de diagnose longembolie blijft angiografie. Verschillende strategieën gebaseerd op niet-invasieve diagnostische methoden zijn geëvalueerd met betrekking tot hun veiligheid en complexiteit. Het geobserveerde percentage veneuze tromboembolische complicaties varieerde tussen de 0 en 1.8%. De 1.8% werd genoemd in de enige studie die de veiligheid evalueerde van het niet starten van antistollingsbehandeling op basis van een niet afwijkend long-angiogram. Perfusie-ventilatie scintigrafie is tot dusver de meest robuust geëvalueerde niet-invasieve techniek. Het is veilig gebleken om patiënten die van een longembolie worden verdacht maar een normale long scan uitslag hebben niet te behandelen. Aanvullend onderzoek blijft echter noodzakelijk in gevallen dat de uitslag van de long scan "niet-diagnostisch" is. Op dit moment is angiografie de eerste keus methode in deze categorie patiënten. D-dimeer testen, klinische beslisregels en echografische onderzoeken van de benen lijken echter veelbelovend om het gebruik van angiografie zoveel mogelijk te beperken. Ook spiraal computer tomografie (spiraal CT) en magnetisch resonantie onderzoek (MRI) zijn veel belovende technieken, maar hun rol in de diagnostiek van longembolieën is nog zeer prematuur. In een grote diagnostische "management studie" waarin opeenvolgende patiënten met verdenking op een trombosebeen werden geïncludeerd, werd de hypothese getoetst, dat een normale D-dimeer test uitslag in combinatie met een normale initiële echo op het moment van presentatie, vervolg testen onnodig maakt (hoofdstuk 8). Ter aanvulling is de potentiële waarde van een klinische beslisregel geëvalueerd. In totaal werden 1756 patiënten geïncludeerd. De prevalentie van trombose was 23%. De echo en de D-dimeer test op dag 1 was normaal in 828 patiënten (47%). Van hen kregen 6 personen een veneuze trombo-embolische complicatie gedurende 3 maanden follow-up, wat betekent dat het percentage veneuze trombo-embolische complicaties in deze groep 0.7% (95% BI: %) was. Een abnormale D-dimeer test uit

8 slag bij presentatie en een normale seriële echo uitslag (dag 1 en 7) werd bij 520 patiënten gevonden. Het percentage veneuze trombo-embolische complicaties in deze groep was 2.1% (95% BI: %). Derhalve was het percentage totaal aantal complicaties van deze nieuwe strategie 1.3% (95% BI: ). Wanneer de klinische beslisregel gecombineerd werd met echo, werd een complicatie percentage van 1.5% (95% BI: %) gevonden in de groep patiënten met een lage verdenking en een normale echo op dag 1. In patiënten met een lage verdenking en een normale D-dimeer test uitslag op dag 1 was het complicatie percentage 1.8% (95% BI: %) Hierdoor kan geconcludeerd worden dat het veilig is om een herhaal echo achterwege te laten bij patiënten die verdacht worden van een trombosebeen met een normale echo en een normale D-dimeer test uitslag bij presentatie. De combinaties van een lage klinische verdenking met een normale echo of een normale D-dimeer uitslag op de dag van presentatie lijken even veilig voor het uitsluiten van een trombosebeen. Daar de veiligheid van deze en andere strategieën afhankelijk is van een hoge negatief voorspellende waarde van de D-dimeer test zou het van grote waarde kunnen zijn als vals normale D-dimeer test uitslagen van te voren herkend zouden kunnen worden. In hoofdstuk 9 is de potentiële associatie tussen bepaalde eigenschappen van patiënten en een vals normale SimpliRED D-dimeer uitslag onderzocht. Opeenvolgende patiënten met een objectief bewezen veneuze trombo-embolie en een onafhankelijk verkregen vals normale SimpliRED D-dimeer test uitslag werden geïncludeerd in de studie. Een tweemaal zo grote controle groep bestond uit patiënten met objectief bewezen veneuze trombo-embolie en een adequate D-dimeer uitslag. Ondanks het feit dat bepaalde eigenschappen significant vaker voorkwamen in de groep patiënten met een vals normale D-dimeer test uitslag (odds ratio's voor behandeling met (laag moleculair gewichtsjheparine en symptomen langer bestaand dan 10 dagen waren respectievelijk 5.1 (95% BI: ) en 3.2 (95% BI: ), was de prevalentie ook nog hoog in de controle groep met een adequate abnormale D-dimeer uitslag. Combinaties van twee of meer van deze karakteristieken hadden een lage prevalentie in beide groepen en brachten daarom geen verbetering in de mogelijkheid om de patiënten met een vals normale D-dimeer test uitslag te identificeren op de dag van verwijzing. De vorige hoofdstukken hebben duidelijk aangetoond dat een D-dimeer test een potentieel nuttige diagnostisch methode is om veneuze trombo-embolie uit te sluiten. Het is echter nog onduidelijk welke test het best gebruikt kan worden. De sensitiviteit en specificiteit van de huidige D-dimeer testen variëren immers sterk in reeds gepubliceerde studies. In hoofdstuk 10 hebben we de literatuur kritisch samengevat -273-

9 en hebben wij potentiële oorzaken van heterogeniteit in de diagnostische accuraatheid van de D-dimeer testen in de diagnostiek van veneuze trombo-embolie onderzocht. Hierna is een geïntegreerde analyse van de "receiver operating characteristics (ROC)" van de drie hoofdgroepen van D-dimeer testen, namelijk Elisa -, latex - en sneltesten, uitgevoerd. Vanwege het feit dat case-control studies en studies met een slechte referentie standaard resulteerden in een valse schatting van diagnostische accuraatheid hebben we "summary ROC curves" alleen uitgerekend voor cohort studies welke een D-dimeer test vergeleken met een adequate referentie standaard. Als gevolg hiervan konden 45 Elisa, 30 Latex en 45 sneltesten geïncludeerd worden in de analyse. Er werden geen significante verschillen in accuraatheid gevonden tussen de drie hoofdgroepen van D-dimeer testen. Ook was er geen verschil in diagnostische accuraatheid tussen patiënten die verdacht werden van een trombosebeen en patiënten die verdacht werden van een longembolie. Ook binnen de groep sneltesten was er geen significant verschil tussen de verschillende merken. Deze meta-analyse toont derhalve aan dat de huidige op de markt zijnde D-dimeer testen allen de intrinsieke potentie hebben om een hoge sensitiviteit te combineren met een redelijke specificiteit voor de diagnose veneuze trombo-embolie. De maximale sensitiviteit en de hiermee corresponderende specificiteit is gelijk voor alle D-dimeer testen en is hoofdzakelijk afhankelijk van de gebruikte afkapwaarde voor een positieve test uitslag. Dit impliceert dat de keuze van een D-dimeer test niet gebaseerd moet zijn op eerder gepubliceerde sensitiviteit en specificiteit waarden, maar op de observer-variatie en lokale mogelijkheden voor implementatie. Het is daarom voor elke D-dimeer test belangrijk om de optimale afkapwaarde aan te passen aan het beoogde doel van de test en te evalueren in de lokale klinische setting en patiënten populatie. Deel 3 In de afgelopen drie decennia is het diagnostisch en therapeutisch handelen met betrekking tot een (verdenking op een) trombosebeen substantieel veranderd. Deze veranderingen maken het mogelijk dat de huisarts meer betrokken wordt bij de zorg voor patiënten met een (verdenking op een) trombosebeen. Weinig is echter bekend over het daadwerkelijk handelen van huisartsen bij een (verdenking op een) trombosebeen. Daarom is er een enquête verricht om te onderzoeken wat de huidige diagnostische en therapeutische strategie is van huisartsen en hoe zij denken over thuisbehandeling van trombosebenen. De resultaten van dit onderzoek zijn gepresenteerd in hoofdstuk 11. Negenentachtig procent van de 355 deelnemende huisartsen had objectieve diagnostiek laten verrichten bij de laatste patiënten die zij hadden gezien -274-

10 met een verdenking op een trombosebeen. Minder dan 3% stelde meestal de diagnose alleen op basis van het klinische beeld en niet meer dan 4% behandelde gewoonlijk een patiënt met een trombosebeen alleen met orale anticoagulantia. De huisartsen verwezen de patiënten regelmatig naar een specialist; 41% om de diagnose te laten bevestigen en 85% voor behandeling. Rond de 44% vindt dat de diagnostiek en behandeling van een trombosebeen behoort tot het taken pakket van de huisarts. Degenen die dat niet vinden, beschouwen de beperking in diagnostische en therapeutische faciliteiten als het grootste obstakel. De beschikbaarheid van laag moleculair gewichtsheparine heeft het therapeutische beleid van patiënten met een trombosebeen belangrijk veranderd. In hoofdstuk 12 en 13 zijn de klinische studies samengevat die bewijs leveren voor de effectiviteit en veiligheid van thuisbehandeling met laag moleculair gewichtsheparine van patiënten met een trombosebeen. Ook worden essentiële maatregelen geformuleerd voor een succesvolle implementatie van thuisbehandeling programma's. Door gebruik te maken van een subcutaan toe te dienen lichaamsgewicht afhankelijke dosis laag moleculair gewichtsheparine gedurende de initiële behandelingsfase kan meer dan 80% van de patiënten met een trombosebeen veilig en efficiënt thuis behandeld worden met een positief effect op kwaliteit van leven en de totale kosten. Voor slechts een relatief klein deel van de patiënten bleef meestal vanwege co-morbiditeit een ziekenhuis opname noodzakelijk. Derhalve kan gesteld worden dat thuisbehandeling van patiënten met een trombosebeen op handen is. Dit zal een nauwe samenwerking vergen tussen alle partijen die erbij betrokken zouden kunnen worden, zowel extra- als intramuraal. Thuisbehandeling zal dan ook alleen succesvol zijn indien er zorg gedragen wordt voor een goede patiënten educatie en infrastructuur. Een goede patiënten follow-up zal gewaarborgd moeten zijn, waarvoor protocollen ontwikkeld moeten worden. Door de lokale verschillen in infrastructuur zullen deze protocollen op regionaal niveau opgesteld moeten worden, waardoor ze onderling enigszins van elkaar kunnen verschillen. Patiënten met symptomatische veneuze trombo-embolie hebben een initiële behandelperiode met een onmiddellijk werkend antistollingsmiddel nodig. Hiervoor wordt heden ten dage ongefractioneerde heparine of laag moleculair gewichtsheparine gebruikt. Ongefractioneerde- en laag moleculaire gewichtsheparine werken beiden via antithrombine. Zij verschillen echter in hun anti-xa - anti-thrombine ratio vanwege het verschil in de ketenlengte van het molecuul. Hoofdstuk 14 beschrijft een "dose-finding" studie waarin wordt onderzocht of een volledig synthetische anti-xa remmer (San90107/Org31540) even veilig en effectief is als een laag moleculair gewichtsheparine gedurende de initiële fase van de behandeling van een trombose

11 been. De resultaten van deze studie tonen aan dat de synthetische anti-xa pentasaccharide effectief en veilig is in een wijde doses range. Daarnaast heeft dit nieuwe middel het voordeel dat het geen trombocytopenie op basis van een HIT (heparine geïnduceerde trombocytopenie) kan veroorzaken. Het nieuwe middel zal nu onderzocht moeten worden in fase III studies. De initiële behandeling gedurende ongeveer één week met (laag moleculair gewichts)heparine wordt gebruikelijk gevolgd door de behandeling met orale anticoagulantia (vitamine K antagonist), gedurende minstens 3 maanden. Ondanks het feit dat vitamine K antagonisten zeer effectief zijn in het verkleinen van de kans op recidief trombose, hebben zij als groot nadeel dat de kans op bloedingen wordt vergroot. Met name oudere patiënten hebben theoretisch een groter risico op anticoagulantia gerelateerde bloedingen, wegens co-morbiditeit, gebruik van meerdere geneesmiddelen en fragiliteit van vaten en endotheel. Het ware risico in vergelijking tot jongere patiënten is echter niet bekend. In hoofdstuk 15 is voor verschillende behandelingsindicaties het risico op ernstige bloedingen tijdens de behandeling met een vitamine K antagonist bij oudere patiënten achterhaald. Ondanks het feit dat de incidentie van bloedingen varieerde tussen de verschillende studies waren er duidelijk aanwijzingen voor toename van bloedingen bij stijging van de leeftijd. Deze bevindingen benadrukken het feit dat extra voorzichtigheid geboden is bij het gebruik van (orale) anticoagulantia door oudere patiënten. Daarom zal het besluit om te starten met orale anticoagulantia altijd moeten worden gebaseerd op een afweging van het risico ten opzichte van het positieve effect van de behandeling voor ieder individu afzonderlijk