Laboratoriumtesten voor het meten van DOACs Moderator A.B. Mulder 1st author / speaker A.K. Stroobants Co-authors VHL werkgroep hemostase Stollingslaboratorium AMC
Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: [ An Stroobants] [ VHL, AMC] Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen: Vergoedingen/benodigdheden ontvangen door het Laboratorium voor Algemene Klinische Chemie van het AMC, m.u.v. 1 x speakersfee van Stago. Type van verstrengeling / financieel belang Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Naam van commercieel bedrijf IL, Roche, Stago, Siemens, Abbott Boeringer-Ingelheim, Roche, Siemens, Stago Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad: KIMS richtlijn antitrombotisch beleid
Gebruik orale anticoagulantia Wereldwijd > 30.000.000 patiënten Nederland ca. 370.000 patiënten
Directe orale anticoagulantia Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Directe trombine remmers Hirudin Hirudo medicinalis Brand Name t½ (hours) Refludan Lepirudine 1 Angiox Bivalirudine 0,5 Arganova Argatroban 1 Pradaxa Dabigatran etexilate 12-17
Directe Xa remmers Brand Name t½ (hours) Xarelto Rivaroxaban 7-11 Eliquis Apixaban 12 Lixiana Edoxaban 8-10 Betrixaban 20
Voor/nadelen van DOACs Orale inname Vaste dosis Voorspelbare farmacokinetiek Effectiviteit Veiligheid Kosten Lange termijn effecten onbekend
Risico van antistolling Trombus Onderdosering Bloeding Overdosering
Indicaties voor laboratoriumcontrole bij DOAC gebruik? Farmaceutische firma s: geen monitoring nodig
Wat als Je patiënt vergeet de DOAC te nemen? De lever functie achteruit gaat? Of de nierfunctie?
Wat als Casus 1 Patiënte 66 jaar, DVT bij gemetastaseerde borsttumor Studie -> edoxaban Recidief DVT Bel het laboratorium: edoxaban meten! Laboratorium: aptt 35 s (ref: 30 s) PT 12,6 s (ref: 11,9 s) Anti-Xa edoxaban: nog geen kalibrator beschikbaar
Wat als Casus 2 Patiënte 81 jaar, atrium fibrilleren Rivaroxaban 20 mg 1 dd Intracraniële bloeding Laboratorium: aptt 30 s (ref: tot 30 s) PT 16.5 s (ref: tot 11,9 s) Anti-Xa rivaroxaban: 730 ng/ml (ref: tot 250 ng/ml)
Monitoring in de praktijk Nierfunctie: 1 of 2 x/jaar Leverfunctie (?) Spiegel DOAC bij start (?)
Indicaties voor laboratorium controle Extreem overgewicht (BMI >50 kg/m2) Patiënten met nierinsufficiëntie (GFR <30ml/min) Trombose tijdens therapie Vermoeden van overdosering Twijfel aan therapietrouw Reden tot couperen van antistollingstherapie, zoals bij een ernstige bloeding of een noodzaak tot een acute interventie/chirurgische ingreep
DOACs bij kinderen PREVENTION TREATMENT Apixaban CVL-related thrombosis in children with ALL with PEG asp Thrombosis in cardiac patients Edoxaban Thrombosis in cardiac patients Betrixaban Thrombosis in medical ill children Dabigatran VTE Extended sec prevention Rivaroxaban VTE Apixaban VTE Edoxaban VTE Heleen van Ommen
Hoe meten? 1 Screening op aanwezigheid van DOAC 2 Exacte concentratie 3 Effect op laboratorium metingen
1 Welke test gebruiken voor screening?
Aangrijpingspunten aptt XIIa PT / INR XIa VIIIa IXa VKA X Va Heparin LMWH AT Xa VKA DXI Pentasaccharide VKA VIIa / TF II fibrinogen IIa AT Heparin DTI VKA fibrin
Screeningtesten Prothrombin time, PT Activated partial tromboplastin time, aptt Thrombin time, TT Dilute Russell viper venom time, drvvt Activated clotting time, ACT Prothrombin induced clotting time, PICT Urine strip test
aptt Dabigatran APTT prolongation (sec) 60 50 40 30 20 STA APTTa STA Cephascreen HemosIL SynthASil Siemens Actin FS Siemens Actin FSL 10 0 0 50 100 150 200 250 Dabigatran (ng/ml)
Veilige dosis tijdens ingreep? Dabigatran RE-LY Rivaroxaban ROCKET-AF < 30 ng/ml geen toegenomen bloedingsrisico tijdens operatie Pernod et al Arch Cardiovascular Disease (2013)
prolongation (sec) prolongation (sec) prolongation (sec) aptt Dabigatran APTT Rivaroxaban APTT 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 Dabigatran (ng/ml) STA APTTa STA Cephascreen HemosIL SynthASil Siemens Actin FS Siemens Actin FSL 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 Rivaroxaban (ng/ml) STA APTTa Siemens Actin FS STA Cephascreen Siemens Actin FSL HemosIL SynthASil 60 Apixaban APTT 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 Apixaban (ng/ml) HemosIL SynthASil STA APTTa STA Cephascreen Siemens Actin FS Siemens Actin FSL
prolongation (sec) prolongation (sec) prolongation (sec) PT 20 Dabigatran PT 20 Rivaroxaban PT 15 15 10 5 0 0 50 100 150 200 250 Dabigatran (ng/ml) STA Neoplastin-R STA Neoplastin Plus Siemens Tromborel S HemosIL Recombiplastin Siemens Innovin 10 5 0 0 50 100 150 200 250 Rivaroxaban (ng/ml) STA Neoplastin-R STA Neoplastin Plus HemosIL Recombiplastin Siemens Tromborel S Siemens Innovin 20 Apixaban PT 15 10 5 0 0 20 40 60 80 100 Apixaban (ng/ml) STA Neoplastin Plus HemosIL Recombiplastin STA Neoplastin-R Siemens Innovin Siemens Tromborel S
Clotting time relative to control (sec) Clotting time relative to control (sec) TT 200 Dabigatran TT 250 STA Thrombin A 150 Tromboclotin 100 50 0 0 50 100 150 200 250 Dabigatran (ng/ml) 400 300 200 100 80 60 40 20 0
drvvt X Xa
drvvt
Screeningstesten Dabigatran Rivaroxaban Apixaban TT PT drvvt aptt drvvt anti-xa drvvt anti-xa
2 Welke testen gebruiken voor concentratie vaststellen?
Concentratie bepaling directe trombine remmers Diluted thrombin time, dtt Ecarine clotting time, ECT Ecarine clotting assay (chromogenic), ECA Anti-IIa LC-MS/MS drvvt
Stoltijd verlenging t.o.v. controle (sec) dtt iten 250 STA Thrombin Siemens Tromboclotin 300 200 100 80 60 40 20 Dabigatran dtt 400 Hyphen Hemoclot B Datapunt buiten meetbereik 0 0 50 100 150 200 250 Dabigatran (ng/ml)
Concentratie bepaling directe Xa remmers Anti-Xa Endogenous thrombin potential, ETP LC-MS/MS drvvt
Anti-Xa activiteit 1. Inhibition of a part of the factor Xa molecules by DXI: DXI + factor Xa (excess) [DXI-FXa]-complex + factor Xa (rest) 2. Hydrolysis of the substrate by remaining factor Xa: Substrate CBS 52.4 factor Xa tripeptide + pna
ng/ml Rivaroxaban Rivaroxaban in patiënten 400 350 300 250 200 150 APTT PT Rivaroxaban 100 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 gem Casus 2: aptt 30 s (ref: tot 30 s) PT 16.5 s (ref: tot 11,9 s) Anti-Xa rivaroxaban: 730 ng/ml (ref: tot 250 ng/ml)
Concentratie bepalen
3 Welke testen worden beïnvloed?
Effecten van DOACs op laboratoriumtesten Directe trombine remmers effect op IIa-afhankelijke testen, Directe Xa remmers op Xa-afhankelijke testen: aptt PT fibrinogeen (trombine remmers) derived fibrinogen (Xa remmers) stollingsfactoren AT (IIa/Xa-gebaseerd) LAC APC ratio proteïne S en C (stoltesten) factor VIII remmer
Effect Xa remmers op factor testen Asmis et al. Thromb. Research 2011 Rivaroxaban effect op PT en aptt factoren
Andere belangrijke zaken om te beseffen
Beschikbaarheid van testen in het lokale laboratorium
Tijd tussen inname en bloedafname Van Rijn Thrombosis and Haemostasis 2010
DABIGATRAN Dringend/levens bedreigende bloeding, invasieve handeling Electieve invasieve handeling Niet urgente klinische situatie Screening voor exclusie of schatting effect TT (or aptt) Screening TT (of APTT) Geen labtesten nodig - TT normaal: geen klinisch effect van dabigatran. - TT en/of aptt verlengd: dabigatran aanwezig Bevesiging dtt
Andexanet alfa Antidote FXa inhibitors Rec. modified form FXa Phase III trial started Idarucizumab Antidote Dabigatran Humanized AB fragment Phase III trial started Ciraparantag Antidote NOACs Synthetic molecule Phase I trial completed Enriquez et al. Europace 2015
Richtlijnen SSC working party: control of anticoagulation - Rivaroxaban, dabigatran, apixaban in Nederland: -werkgroep hemostase VHL aanbeveling laboratoriumtesten -Leidraad veilige introductie NOACs -FMS/KIMS richtlijn antitrombotisch beleid
Conclusie Monitoring: nierfunctie, DOAC zelf meestal niet nodig Screeningstesten: reagens afhankelijk Specifieke testen: kalibratie met DOAC Let op interferentie door DOACs DOAC Screening Concentratie bepaling Dabigatran TT/aPTT/dRVVT dtt, anti-iia, ECT/A, drvvt (µg/l) Rivaroxaban PT/dRVVT/anti-Xa anti-xa (µg/l) Apixaban anti-xa anti-xa (µg/l) Edoxaban anti-xa anti-xa (µg/l)
Marion Heckman Saskia Middeldorp Michiel Coppens Dank!