Module C. Medische gevolgen Celbiologie, Stralingsbiologie, Medische gevolgen Aanvulling bij de powerpointpresentatie.

Module C. Medische gevolgen Celbiologie, Stralingsbiologie, Medische gevolgen Aanvulling bij de powerpointpresentatie. Dr. Annelies Maes, Dr Dirk De Ruysscher, Dr Paul Bulens Reeds kort na de ontdekking van Röntgenstraling (1895) werd het effect op weefsels duidelijk. Aanvankelijk had men geen idee van de effecten en bijwerkingen. Met de mogelijkheid van dosimetrie en door biologische inzichten kreeg men notie van de toegediende dosis en de tolerantie van en effecten op de verschillende weefsels en organen. Momenteel is de radiobiologie een uitgebreide wetenschap. Meer informatie kan gevonden worden o.a. via de web-site van het Amerikaanse anti-kanker centrum, het National Cancer Institute (NCI), www.nci.nih.gov, die eveneens interessante web-links toelaat, de American Cancer Society, www.cancer.org, en the Cancer Information Network (CIN) www.cancernetwork.com, en verschillende naslagwerken zoals Principles and Practice of Radiation Oncology door Perez C., Brady L. (Eds.), Lippincott, Philadelphia, PA, USA, review tijdschriften zoals Seminars in Radiation Oncology, en uiteraard gespecialiseerde tijdschriften die allen eveneens een eigen web-site hebben zoals o.a. Radiotherapy and Oncology, en International Journal of Radiation Oncology Biology and Physics. De belangrijke punten worden in bold weergegeven. 1

Hoofdstuk 1: Fysische aspecten. Radioactiviteit Een aantal veel gebruikte begrippen om radioactief verval te beschrijven zijn: - de halfwaardetijd: dit is de tijd nodig opdat het aantal atomen zou halveren - het verval: dit is de fractie van de atomen, die per tijdseenheid vervallen of desintegreren - de activiteit: dit is het totaal aantal desintegraties per tijdseenheid. De eenheid van de activiteit is de Becquerel (Bq). Dit is 1 desintegratie per seconde. 1 Curie (Ci) is 3,7 x 10 10 Bq of het aantal desintegraties van 1 gram radium 226. Interactie van ioniserende straling met materie In essentie worden in de klinische radiotherapie twee types van straling gebruikt: fotonenen elektronenstraling. Fotonen hebben geen massa en geen lading, elektronen hebben een lading - 1 en een ontzettend kleine massa (rust massa = 9.110 x 10 31 kg). Fotonenbundels zijn elektromagnetische stralingen, die volgens de kwantumfysica kunnen gedefinieerd worden als zijnde kleine energiepakketjes. Wanneer zowel fotonen als elektronen reageren met weefsels zullen ze hun energie afzetten en op die manier biologische effecten veroorzaken. Het is vooral deze geabsorbeerde energie, die klinisch van belang is. Zij wordt uitgedrukt in Gray (Gy) = 1 joule geabsorbeerde energie per kilogram weefsel. 1 Gy = 100 rad. Wanneer fotonen invallen op weefsels gaat in functie van de diepte de geabsorbeerde energie afnemen. Opmerkelijk hierbij is dat de maximale dosis verschuift van de oppervlakte tot dieper gelegen gedeelten naarmate de fotonenenergie toeneemt. Zo zal de maximale dosis bij cobalt- 60-bestralingen op 0,5 cm diepte zijn, terwijl bij 15 MV fotonen dit op ongeveer 3 cm diep ligt. De oppervlakkige weefsels krijgen een veel lagere dosis. Dit noemt men het zgn. "build up" effect. Bij elektronenbundels is de situatie anders: hoe hoger de energie van de elektronenbundels, hoe hoger de oppervlakte-energie bedraagt. Elektronen hebben daarenboven een scherp dosisverval. Hierdoor zijn ze zeer geschikt voor oppervlakkige bestralingen. Fotonenbundels interageren met materie d.m.v. het foto-elektrisch effect, het Compton effect en paar productie. (met de energieën die in de radiotherapie gebruikt worden komt fotodesintegratie, waarbij een hoog energetisch foton interageert met de kern van een atoom, dit volledig vernielt, met de emissie van één of meerdere nucleoli, niet voor) Met de klinisch gebruikte fotonenenergieën, gaande van 1,2 MV voor cobalt 60 tot ongeveer 20 MV voor grote lineaire versnellers, domineert het Compton effect. Hierbij gaat het invallende foton interageren met een vrij elektron van het buitenste elektronenniveau, waarbij een Compton elektron gevormd wordt en een nieuw afgebogen foton. Deze interactie is enkel afhankelijk van de energie van het invallend foton en van de elektronendensiteit van het weefsel. Dit is zeer belangrijk, daar de elektronendensiteit tussen de verschillende weefsels met uitzondering van de long niet sterk verschillend is. Differentiële dosisabsorptie komt dus bij de klinisch gebruikte fotonenbundels van vandaag de dag weinig voor, met uitzondering van de long die een gemiddelde densiteit van 0.33 heeft. 2

Bij lage energiefotonen (bvb. 200 tot 250 kv) treedt het foto-elektrisch effect op de voorgrond, waarbij een invallend foton interageert met een elektron van het K- niveau. Dit effect is afhankelijk van het atoomnummer 3 (Z = aantal protonen), zodat weefsels met een hoog atoomnummer, zoals bot, een veel hogere energie- absorptie vertonen dan de weke weefsels zoals de tumor. Daarom kwamen vroeger, in de perioden waarbij zeer veel orthovoltage werd gebruikt, radio- necrose veel frequenter voor. Bij paar productie interageert het invallende foton met de kern van een atoom, en niet met een orbitaal elektron. Dit proces kan enkel ontstaan met fotonen energieën die hoger zijn dan 1.02 MeV. De energie van het foton dat groter is dan 1.02 MeV wordt als kinetische energie afgegeven aan de kern waardoor een paar van positief en negatief geladen elektronen ontstaat. Wanneer het positron tot rust komt zal het combineren met een elektron, waardoor beide partikels wederzijds annihileren en twee fotonen ontstaan met elk een energie van 0.51 MeV die in een hoek van 180 zich van elkaar weg verwijderen. De kans op paar vorming is proportioneel aan de logaritme van de energie van het invallende foton en is afhankelijk van het atoom nummer van het weefsel. Paar vorming komt voor bij hoog energetische bestralingen. 3

Hoofdstuk 2: Biologische effecten van ioniserende straling. Omdat in de klinische praktijk enkel fotonen en elektronen worden gebruikt, zullen enkel de biologische effecten van deze bestralingen worden besproken. De biologische effecten van andere stralingstypes zoals bijvoorbeeld neutronen liggen vaak volledig anders dan deze van fotonen en elektronen. Het belangrijkste doelwit van ioniserende straling met therapeutische doeleinden is het DNA in de celkern. Effecten op het mitochondriale DNA en op het celmembraan zijn eveneens meetbaar, doch het klinische belang hiervan is veel minder duidelijk dan dat van de DNA schade in de celkern. Ioniserende straling veroorzaakt ad random ionisaties in de weefsels, waarbij vrije radicalen worden veroorzaakt, zoals zuurstof en hydroxyl radicalen. Deze radicalen zullen vrijwel onmiddellijk binden aan het DNA, waar het zowel herstelbare als niet herstelbare schade zal induceren. Als reactie op deze schade zal een posttranscriptie toename van p53 gebeuren. Deze geïnduceerde p53 proteïne kan door transcriptie sommige genproducten activeren zoals gadd 45, p 21 en mdm 2. De inductie van p 21 door p 53 na DNA schade en de daaropvolgende inhibitie van de cycline/cdk activatie is wellicht één der belangrijkste mechanismen waardoor de celcyclus in de G 1 fase stopt. Bij sommige celtypes en afhankelijk van de fysiologische omgeving kan p 53 inductie leiden tot geprogrammeerde celdood of apoptose. Waarschijnlijk zal de aanwezigheid van een juiste groeifactor voor de gegeven omstandigheid maken dat de door DNA schade geïnduceerde p 53 toename leidt tot een voorbijgaande blokkering van de celcyclus waardoor DNA herstel kan optreden, eerder dan een evolutie naar apoptose. Afwijkingen in deze regelprocessen zijn mede verantwoordelijk voor de verschillen in radiosensibiliteit tussen kwaadaardige en normale cellen en weefsels evenals voor interindividuele verschillen. Naast celdood ontstaat er echter eveneens activatie van genen die instaat voor de inflammatoire cascade, waardoor cytokines zoals bvb interleukine 1, 6 en 10, tumor necrosis factor (TNF ) geproduceerd worden. Deze veroorzaken bij sommige patiënten algemene malaise, anorexie, en spelen een rol in het ontstaan van secundaire anemie bij bestraling van grote delen van het lichaam door een verminderde productie en gevoeligheid voor erythropoïetine. Wanneer cellen worden bestraald tot een letale dosis die in de gebruikelijke klinische dosis ligt, zijn er twee manieren waarop ze afsterven: de reproductieve dood en apoptose. Bij hoge dosissen per fractie, bvb 15 Gy per fractie, wordt acute vasculaire schade eveneens belangrijk. Dit is relevant voor zogenaamde radiochirurgie. Reproductieve dood is de belangrijkste vorm voor de meeste cellen. Hierbij sterven cellen pas wanneer ze zich proberen te delen, al gebeurt dit soms pas na enkele celcycli. Dit betekent dat de lethaal beschadigde cellen nog enkele uren tot dagen (de basale huidcellen bvb.) of enkele jaren (de fibroblasten en endotheelcellen bvb.) normaal kunnen functioneren vooraleer af te sterven. De uiting van de stralingsschade is dus sterk afhankelijk van de turnover van de cellen en het weefsel. Bovendien is de fysiologische betekenis van de stralingsschade sterk afhankelijk van het orgaan dat werd behandeld. Zo zal een beperkte zone van fibrose in het ruggenmerg leiden tot een paraplegie, terwijl dezelfde schade in de hals nauwelijks problemen veroorzaakt. 4

Apoptose is voor de meeste gezonde en kankercellen een minder belangrijke vorm van celdood die ongeveer 5 % ervan uitmaakt. Voor sommige cellen zoals lymfocyten, speekselklier cellen en lymfomen is apoptose de belangrijkste wijze van celdood. Celdood door apoptose treedt binnen de enkele uren na bestraling op. Resistentie voor radiotherapie is in vitro vaak gecorreleerd met een deficiënte apoptose, mede door een mutatie van p53, bcl-2, bax,. De belangrijkste biologische effecten van radiotherapie worden vaak omschreven als de vier R' s: repair (herstel van subletale DNA-schade), reoxygenatie, redistributie in de celcyclus en repopulatie. Repair Herstel van DNA schade treedt op, waardoor de overlevingscurve, die semi-logaritmisch is met een lineaire dosisschaal en een logaritmische overlevingschaal, een "schouder" vertoont. Wanneer voldoende tijd wordt gelaten tussen twee bestralingsfracties voor volledig DNA herstel (meestal ongeveer 24 uur) herhaalt de schouder van de overlevingscurve zich opnieuw. Dit heeft zeer veel implicaties. Het betekent dat één zitting van 8 Gy meer schade veroorzaakt dan twee zittingen van 4 Gy met 24 uur interval. Bovendien worden door het proces van fractionatie, waarbij multiple kleine bestralingsdosissen gegeven worden met meestal 24 uur interval tot een hoge totale cumulatieve dosis, kleine verschillen in cellulaire radiosensibiliteit versterkt. Bij een klinisch relevante fractiegrootte van 2 Gy worden ongeveer 50 % van de kankercellen gedood. Omdat we werken op een logaritmische schaal zullen bij de volgende bestralingsdosis weer 50 % van deze overlevende cellen gedood worden, zodat we op 25 % uitkomen na twee fracties, na 3 fracties (0.5) 3, na n fracties (0.5) n. De normale weefsels zijn meestal iets minder gevoelig voor bestraling dan de kwaadaardige. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen zgn. acuut reagerende of laattijdig reagerende weefsels. Tot acuut reagerende weefsels worden bvb. de huid en de mucosa gerekend, tot laattijdig reagerende weefsels behoren steunweefsels zoals bvb. fibroblasten en osteocyten en ook de endotheelcellen. Het verschil in radiosensitiviteit tussen de acuut reagerende normale weefsels en de kwaadaardige weefsels bedraagt na één fractie vaak slechts ongeveer 10 %, t.t.z. 50 % van de kwaadaardige cellen worden gedood na één fractie van 2 Gy, 40 % van de normale acuut reagerende weefsels. Dit verschil van 10 % is weinig relevant. Door het proces van fractionatie wordt door de schouder van de overlevingscurve te herhalen het verschil geamplifieerd tot (0.6/0.5) n, waarbij n het aantal fracties is. Na bvb. 30 fracties is het verschil dus 237 in celdood, na 35 fracties 590, hetgeen klinisch zeer relevant is. Daarbij komt nog dat laattijdig reagerende weefsels een veel betere herstelcapaciteit hebben dan de acuut reagerende. Het celverlies is hierbij nog veel geringer bij kleine fractiegroottes van bvb. 2 Gy. Aldus gaan de verschillen tussen de laattijdige en acuut reagerende weefsels op hun beurt nog verder worden vergroot. Daardoor kan men met een dosis van bvb. 60 Gy in 30 zittingen te geven op de tumor een kleinere schade bekomen voor de acuut reagerende normale weefsels (die bovendien snel recupereren) en een nog veel kleinere schade aan de steunweefsels en de bloedvaten veroorzaken. Bij grote dosissen per fractie gaat dit verschil verloren, en worden er zelfs méér laattijdig reagerende weefsels gedood dan acuut reagerende. Er bestaat dus een belangrijk therapeutisch verlies door hoge dosissen per fractie te gebruiken. Dit kan in sommige situaties echter opgelost worden wanneer men door stereotactische technieken de hoeveelheid gezond weefsel 5

dat bestraald wordt kan minimaliseren, zodat er louter op fysische gronden nauwelijks sprake kan zijn van normale weefsel schade. Gezien echter in de meeste omstandigheden gezonde weefsels adjuverend worden bestraald, gezien tumoren in gezonde weefsels infiltreren, en gezien zowel de gezonde weefsels als tumoren bewegen (bvb door de ademhaling, de hartslag, de darm en blaasvulling) zodat een marge hiervoor moet worden ingecalculeerd, is fractionatie nog steeds essentieel om de neveneffecten van radiotherapie te beperken. Klinisch belangrijke wiskundige modellen werden ontwikkeld om per weefseltype de schade aangebracht door bestraling te kwantificeren, rekening houdend met de dosis per fractie, de totale dosis, de behandelingstijd en het volume bestraalde weefsel. Dit laat toe om op een objectieve manier verschillende behandelingen met elkaar te vergelijken en een balans te vinden tussen de voor- en nadelen van verschillende schema s. Reoxygenatie Klinische tumoren bevatten belangrijke zones die hypoxische cellen bevatten. De zuurstofspanning kan er zelfs dalen tot 3 mm Hg. Dit komt door de deficiënte vascularisatie van tumoren, gecombineerd met shunting en stagnatie van bloed, waardoor er zogenaamde acute (perfusie gelimiteerde) als chronische (diffusie gelimiteerde) hypoxie ontstaat. Door hypoxie ontstaat een agressiever tumor fenotype hetgeen leidt tot resistentie voor bestraling, chemotherapie, een hogere kans op metastasering, een grotere angiogenese o.a. door een hogere productie van o.a. VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor), en resistentie voor apoptose. Dit betekent dat hypoxie niet alleen meespeelt in radioresistentie en falen van chemotherapie, doch eveneens een slechtere prognose met zich meebrengt na chirurgische behandeling van kanker, zoals bvb werd aangetoond bij patiënten met een cervixcarcinoom die louter heelkunde ondergingen. Hypoxische cellen zijn 2.5 tot 3.0 keer minder gevoelig voor bestraling dan normaal geoxygeneerde cellen. Wellicht komt dit omdat zuurstof de schade die ioniserende straling aan DNA aanbrengt vergroot door combinatie met een niet gepaard elektron in het buitenste energie niveau van een vrij radicaal zodat een peroxide kan gevormd worden, hetgeen meer stabiel en meer toxisch is dan een vrij radicaal. Omdat de levensduur van een vrij radicaal slechts enkele microseconden bedraagt moet zuurstof aanwezig zijn op het moment van de bestraling om een optimale celdood te verkrijgen. Wanneer zuurstof slechts 1/100 van een seconde na bestraling wordt toegevoegd aan een hypoxische celcultuur wordt geen radiosensibiliserend effect meer vastgesteld. De hoge elektronaffiniteit van zuurstof die centraal staat in zijn radiosensibiliserend effect kan uiteraard ook verkregen worden door moleculen die eveneens een hoge elektronaffiniteit hebben doch eveneens een langer half leven en een gemakkelijke toedieningweg zoals de nitroimidazolen. Deze zogenaamde hypoxische celsensibilisatoren, al of niet in combinatie met zuurstof voor de behandeling van chronische hypoxie, in combinatie met bvb nicotinamide die een meer uniformisering van de bloedvoorziening van tumoren zou toelaten en zodoende acute hypoxie verminderen, worden experimenteel getest om het hypoxie probleem mee op te lossen. Daarnaast worden medicijnen die vooral voor hypoxische cellen cytotoxisch zijn, zoals tirapamazine, in combinatie met bestraling getest. Omdat vele kankerpatiënten bovendien een secundaire anemie vertonen door verminderde productie van erythropoïetine (EPO) en een verminderde gevoeligheid ervoor, zijn er vele 6

studies lopende om EPO te gebruiken om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot meer dan 12 g/ 100 ml en zodoende de oxygenatie van tumoren te verbeteren. EPO heeft als voordelen boven bloedtransfusies dat het jonge rode bloedlichaampjes met een normale levensduur veroorzaakt en dat er geen infectieuse of allergische neveneffecten zijn. Nochtans treedt er tijdens gefractioneerde bestraling zogenaamde reoxygenatie op. Zonder dit proces zou tumorcontrole bijna nooit mogelijk zijn door de radioresistentie van hypoxische cellen. Reoxygenatie ontstaat door verschillende mechanismen: vermindering van het aantal tumorcellen zonder afname van de bloedvaten zodat de vasculaire densiteit toeneemt, selectieve celdood van de radiogevoelige euoxische cellen die aan de bloedvaten grenzen waardoor de hypoxische cellen korter bij het bloedvat komen te liggen en dus oxygeneren en gevoeliger worden voor bestraling, en vermindering van het zuurstofverbruik door de stervende of afgestorven cellen waardoor de zuurstofgradiënt tussen het bloedvat en de hypoxische kern afneemt. Door het proces van fractionatie ontstaat er dus tijdens de bestraling reoxygenatie, waardoor de gevoeligheid van de tumorcellen toeneemt. Merk op dat dit in tegenstelling staat met het herstel van subletale schade ( repair ), waarbij door fractionatie de gezonde weefsels worden gespaard. Repopulatie Zowel normale cellen als kwaadaardige cellen herstellen zich na bestralingsschade. De groeisnelheid van zowel normale als tumor weefsels is afhankelijk van het cel verlies, de groeifractie en de duur van de celcyclus. Alhoewel contra intuïtief, is het niet de verkorting van de celcyclus duur die essentieel is voor weefselherstel, doch vooral de vermindering van het cel verlies. Maligne cellen hebben trouwens een celcyclus duur die zowel langer, korter, als identiek kan zijn aan deze van hun normale tegenhanger. Het relatieve belang van het celverlies kan worden geïllustreerd door wat het effect zou zijn indien de cellen in de intestinale crypten i.p.v. een cel verlies van 1.0 (d.i. de steady state, waarbij elke cel die deelt wordt vervangen door één nieuwe cel en één dochter cel die zal verloren gaan door bvb. afschilfering, apoptose, fagocytose, ), 0 zou hebben. Dan zou bij een gemiddelde celcyclus duur van 16 tot 20 uur, na 16 tot 20 uur het aantal cellen verdubbelen, hetgeen zou leiden tot een massa van 70 kg (!) na één maand, en dit slechts uitgaande van één cel. De maximale groei wordt dus bereikt wanneer het celverlies 0 is. Dit wordt de potentiële verdubbelingstijd genoemd die experimenteel kan worden gemeten door thymidine analogen zoals iododeoxyuridine toe te dienen en na enkele uren een biopsie te nemen die met flow cytometrische technieken kan worden geanalyseerd. De potentiële verdubbelingstijd, T pot = T s /LI, waarbij een correctiefactor is voor de cel cyclus distributie van de populatie, T s de gemiddelde duur van de S fase en LI de labeling index. Tumoren, en vooral carcinoma s hebben een celverlies dat 1.0 benaderd. Hun groeisnelheid is dus veel kleiner dan gesuggereerd wordt door hun proliferatieve capaciteit zoals die wordt gemeten met bvb. het aantal mitosen, de S- fase fractie, enz. Een typisch voorbeeld hiervan zijn de traag groeiende basocelullaire carcinoma s van de huid die zeer veel mitosen vertonen bij het patholoog- anatomische onderzoek. Het probleem is dat deze tumoren, zelfs indien hun klinische volume verdubbelingsnelheid lang is, zij een sterk potentieel hebben om door vermindering van het celverlies toch snel te kunnen groeien als reactie op celdepletie door bvb. radiotherapie, chemotherapie, heelkunde, 7

Niet alle cellen in een tumor zijn in deling. De fractie niet in deling zijnde cellen wordt de groeifractie genoemd, en komt overeen met de cellen die zich in de G 0 fase bevinden. De groeifractie bedraagt voor de meeste vaste tumoren ongeveer 20 %. Indien de groeifractie constant zou blijven, zou de groeisnelheid van de gehele tumor dezelfde zijn als de groeifractie. Nochtans groeien vaste tumoren trager naarmate ze in volume toenemen, hetgeen betekent dat de groeifractie progressief afneemt. Deze typische groeicurve wordt wiskundig benaderd door een Gompertz equatie. De groeifractie neemt wellicht terug toe wanneer een cytoreductieve therapie wordt toegepast waardoor het tumor volume afneemt. Tumorcellen gaan zich meestal trager en minder efficiënt herstellen dan gezonde cellen. Bij snel delende tumoren zoals de meeste plaveiselcellige carcinomen, agressieve lymfomen en sommige adenocarcinoma s begint deze versnelde proliferatie na ongeveer 4 weken na de start van de bestraling. Daarom is het te lang uitsmeren van een bestralingsdosis over de tijd nefast voor de prognose wanneer het gaat om sneldelende kwaadaardige tumoren. Het verlies aan lokale controle voor carcinomen van het hoofd- en halsgebied bedraagt ongeveer 2-3 % per dag dat de bestraling langer duurt dan de vooropgestelde 70 Gy in 35 fracties in 7 weken. Dit betekent dat een hogere dosis geven op dezelfde tijd, bvb. 80 Gy in 7 weken, efficiënter is dan 70 Gy in 7 weken. Om dit te realiseren dient de behandeling echter twee keer per dag gegeven te worden (bvb. 2 x 1.2 Gy/ dag), omdat één hoge dosis per keer te veel schade aan de normale weefsels veroorzaakt (cf. Herstel van subletale schade). Het interval tussen de twee dagelijkse fracties moet minstens 6 uur bedragen om voldoende DNA herstel toe te laten in de gezonde weefsels. Aangezien er méér schade wordt veroorzaakt per tijdseenheid, zullen de normale acuut reagerende weefsels zoals de mucosa meer schade ondervinden met deze intensievere behandelingen dan met een klassiek schema. Deze weefsels herstellen zich echter. Een andere manier om de efficiëntie te verhogen is de totale dosis te behouden, doch de totale behandelingstijd te verkorten, bv. i.p.v. 70 Gy in 7 weken te geven, wordt dit in 6 weken toe te dienen. Dit verbetert de lokale controle voor NKO tumoren met 10 à 15 %, doch met een toename van de tijdelijke acute neveneffecten. Indien er tijdens de weekends telkens wordt verder bestraald, verbetert de lokale controle eveneens, doch de acute neveneffecten zijn dan nog heviger. Indien acute neveneffecten zéér sterk uitgesproken zijn, kunnen zij maanden blijven bestaan en overgaan zonder weefselheling naar zeer ernstige en blijvende fibrose ( consequential damage ). Geaccelereerd herstel van tumorcellen met als gevolg een vermindering van de efficiëntie van de behandeling, treedt niet alleen na en tijdens radiotherapie op, doch eveneens na chemotherapie en heelkunde. Redistributie Cellen zijn het meest gevoelig voor bestraling tijdens de mitose en het minst gevoelig tijdens de S- fase. Door fractionatie zal men een cel, die op één moment in een minder gevoelige fase van de celcyclus was, later wel letaal kunnen treffen, wanneer deze doorgeschoven is naar een gevoeliger deel. Deze zelf- sensibilisatie treedt uiteraard niet op bij cellen in rust. Daarom zal redistributie in de celcyclus een verhoging van de gevoeligheid voor bestraling met zich meebrengen in tumoren en acuut reagerende normale weefsels, doch niet of zeer weinig in de niet of traag delende cellen die de laat reagerende weefsels uitmaken. 8

9

Hoofdstuk 3: Medische gevolgen / Neveneffecten. De doelstelling van radiotherapie is een ongecompliceerde lokale en regionale tumorcontrole te krijgen. Jammer genoeg is dit ideaal niet realiseerbaar: er treden steeds in min of meerdere mate neveneffecten op. Het is dan ook de balans tussen de te verwachten voor- en nadelen die bepalend zal zijn of iemand al dan niet radiotherapie zal ondergaan en met welke techniek en tot welke dosis. Dit hoofdstuk gaat over de neveneffecten van bestraling en de behandeling ervan. Nochtans is het zeer belangrijk zich te realiseren dat ook andere ziekten identieke beelden kunnen veroorzaken. Al te vaak wordt één of andere klacht toegeschreven aan radiotherapie, zelfs indien dit met zekerheid niet zo is, louter omdat de patiënt bestraling kreeg en de conditie waaraan hij lijdt in het lijstje mogelijke neveneffecten van bestraling staat. Daarom is het belangrijk om bij de minste twijfel contact te nemen met de behandelende radiotherapeutoncoloog omdat een juiste diagnose uiteraard belangrijk is om het beleid van de patiënt te optimaliseren. Bovendien is het goed om stil te staan bij drie groepen van neveneffecten die al te vaak door elkaar gebruikt worden, ook in deze cursus: een neveneffect, een complicatie en een fout. Een neveneffect is niet vermijdbaar, het is iets wat steeds voorkomt als niet gewild bijverschijnsel van een handeling. Zo wordt bvb. de huid ingesneden bij de meeste heelkundige ingrepen, is er een droge afschilfering van de huid bij een bestraling van de borst, wordt een infuus gestoken bij IV medicatie en treedt er luchtvervuiling op wanneer ik met de auto rijd. Een complicatie is een bijwerking die kan voorkomen bij een bepaalde proportie van de gevallen, zelfs indien de hoogste zorg eraan wordt besteed. Zo zal er na een heelkundige ingreep er steeds een kans bestaan op infectie, hoe goed de chirurg ook werkte, of na bestraling van een prostaatcarcinoom chronische rectitis, na chemotherapie neutropenische koorts, of files door een teveel aan auto s op een bepaald moment. Een fout is een vermijdbare complicatie, zoals een infectie door het niet naleven van de steriliteitregels, een rectitis door een onacceptabele overdosering of een deficiënte bestralingstechniek, een neutropenische infectie door een verkeerde cytostatica dosis, of een auto ongeval door het negeren van een stoplicht. Zoals in het hoofdstuk over radiobiologie werd uitgelegd, bestaan er acute en late neveneffecten van radiotherapie. Acute neveneffecten worden opgemerkt tijdens of binnen de eerste weken na radiotherapie. Deze reacties kunnen zeer hevig zijn, doch helen quasi volledig, alhoewel rest schade blijft, zoals bvb. een verminderde Ig A productie door de slijmvliezen. Late neveneffecten treden meer dan drie maand tot meerdere jaren na bestraling op en zijn meestal irreversibel. De tolerantie dosis (TD) wordt uitgedrukt als de minimale tolerante dosis, TD 5/5, en de maximale tolerantie dosis TD 50/5. Deze waarden refereren naar de kans op ernstige complicaties bij respectievelijk 5 % en 50 % van de patiënten na 5 jaar. Deze tolerantie dosissen variëren volgens de leeftijd van de patiënt (kinderen zijn gevoeliger), sommige 10

ziekten (diabetici hebben een hogere kans op late vasculaire schade), het volume dat wordt bestraald, het weefseltype, de fractionatie en het gebruik van medicatie, vooral van chemotherapie. Het klinisch belang van een complicatie hangt sterk af van de plaats waar dit zich voordoet. Zo heeft fibrose op een dijbeen met een beperkte bewegingsbeperking voor de meeste personen weinig implicaties in het dagdagelijkse leven, terwijl dezelfde graad van fibrose van de dunne darm gepaard gaat met malabsorptie, chronische diarree en darmobstructie. Sensibilisatie van de normale weefsels voor radiotherapie door chemotherapie treedt frequent op. De combinatie van beide modaliteiten kan zowel het therapeutische effect verhogen als verminderen. Chemotherapie kan cellen zowel gevoeliger als minder gevoelig maken voor radiotherapie. Bestraling kan op zijn beurt weefsels zowel meer als minder gevoelig maken voor cytotoxische medicatie. Daarenboven kunnen zowel chemotherapie als bestraling voor hetzelfde orgaan schadelijk zijn, zodat een independente toename van de toxiciteit kan optreden. Soms komen neveneffecten voor die elke modaliteit afzonderlijk niet veroorzaakt. Neveneffecten worden kwantitatief benaderd door gebruik te maken van scoringsystemen. De meest gebruikte zijn deze van de Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) en van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). De late effecten op normale weefsels Late Effects of Normal Tissues (LENT) kan worden gescoord door gebruik te maken van de LENT schaal die zowel door de RTOG als de EORTC werd aanvaard. Het gebruikt vier parameters, afgekort door het acroniem SOMA, wat staat voor Subjective (symptomen van de patiënt), Objective (de resultaten van het onderzoek), Management (welke behandeling werd gegeven, bvb NSAID versus opoïden tegen pijn), en Analytic (orgaan of weefsel functie d.m.v. objectieve onderzoeken geëvalueerd). 11

Neveneffecten van radiotherapie en hun behandeling. De hieronder vermelde neveneffecten en de timing ervan zijn alleen geldig aan een dosis per fractie van 2 Gy à rato van 1 fractie per dag, 5 dagen per week. Bij andere fractionaties of in combinatie met chemotherapie kunnen de timing, ernst en het type neveneffecten anders zijn. Hoofd en hals. Orale mucosa. Acute neveneffecten Orale mucositis ontstaat door mitotische dood van de basale cellen van de orale mucosa. Dit gebeurd ongeveer 2 weken na het begin van de bestraling en kan evolueren naar een vlekkige en confluerende mucositis. De heling van de mucosa is volledig 2 à 3 weken na het beëindigen van de radiotherapie. Een goede mondhygiëne, mechanische reiniging met water, behandeling van surinfecties, adequate voeding en lokale anesthetica zijn zinvol. Late neveneffecten Dit uit zich door een bleke, dunne, minder elastische mucosa. Submucosale ulceraties en necrose met blootliggend bot en weke delen zijn mogelijk. Naast symptomatische behandeling zoals behandeling van infecties en analgetica, kunnen heelkundige interventies met gevasculariseerde greffes nodig zijn. Effecten van chemoradiatie Wanneer veel gebruikte cytostatica zoals 5-FU, adriamycine, en taxoïden tegelijk met bestaling worden gebruikt, wordt de incidentie van ernstige mucositis groter. Dit gebeurt niet wanneer cisplatin tegelijk met radiotherapie wordt toegediend. Speekselklieren. Acute neveneffecten De speekselklieren worden gevoelig en zwellen lichtjes reeds enkele uren na de eerste bestraling. Deze neveneffecten verdwijnen spontaan na enkele dagen. Vanaf de eerste dag wordt het speeksel meer viskeus en vermindert de productie ervan. Apoptose speelt naast de mitotische dood een belangrijke rol bij het ontstaan van deze neveneffecten. Enkel symptomatische behandelingen zijn zinvol. Xerostomie De speekselklieren zijn zeer gevoelig voor bestraling met een TD 5/5 van 32 Gy wanneer meer dan 50 % van de speekselklieren worden geraakt, en een TD 50/5 van 46 Gy voor hetzelfde volume. Hierdoor wordt er minder en viskeus speeksel geproduceerd, waardoor de gevoeligheid van de chemoreceptoren op de tong en het gehemelte wordt verminderd. Dit leidt op zijn beurt tot een vermindering van de neurogene stimuli van de speekselklieren waardoor enerzijds de speekselklieren nog minder en nog meer viskeus speeksel maken en anderzijds er plaque vorming ontstaat op de chemoreceptoren waardoor de neurogene stimuli nog meer verminderen. De verminderde functie van de chemoreceptoren verminderd daarenboven de psychogene speekselstimuli waardoor de speekselklieren nog minder speeksel maken. Xerostomie is een erg storend neveneffect dat zowel medische als sociale consequenties heeft. Tandcariës wordt erdoor in de hand gewerkt, hetgeen kan leiden tot infectie of tandextracties die osteoradionecrose kunnen uitlokken. Enkel symptomatische behandelingen zijn voorhanden, zoals kunstspeeksel. Strikte mondhygiëne is essentieel. Pilocarpine kan de resterende speekselsecretie stimuleren. 12

Smaakpapillen. Vele patiënten ondervinden smaakverlies tijdens de fase van acute mucositis door afsterven van de smaakpapillen. Deze cellen repopuleren ongeveer 4 maand na het stoppen van de bestraling, alhoewel blijvende schade vaak voorkomt. De zure en bittere smaak verminderen meer dan de zoete en zoute, waardoor voedsel een andere smaak krijgt. Xerostomie en mucositis dragen bij tot de dysgeusie. Buiten- en middenoor. Inflammatoire veranderingen in het buiten- en middenoor ontstaan vaak tijdens of vlak na de bestraling. Dit kan leiden tot pijn, infectie of gehoorsvermindering. Voor deze otitis externa kunnen lokale corticoïden gebruikt worden. Decongestiva volstaan meestal voor de otitis media, alhoewel soms een myringotomie nodig is. Pharynx en slokdarm. Acute neveneffecten Pharyngitis en oesofagitis veroorzaken dysfagie vanaf de tweede à derde week van de bestraling. Orale topische anestetica zijn zinvol, evenals een aanpassing van de voeding (zacht, niet prikkelend). De oesophagitis geneest 2 à 3 weken na het beëindigen van de radiotherapie. Ernstige, persisterende oesofagitis wordt vaak veroorzaakt door candidiase die wordt behandeld zoals bij niet bestraalde patiënten. Late neveneffecten Stricturen van de slokdarm treden bij 5 % van de patiënten op die een dosis van 60 Gy op 1/3 van de slokdarmlengte kregen. De differentiële diagnose moet gesteld worden met tumorrecidief. Stricturen worden gedilateerd. 13

Skelet en weke delen. Mandibula. Acute neveneffecten Er zijn geen acute neveneffecten op de mandibula. Late neveneffecten Wanneer dosissen > 60 Gy werden gegeven en er een belangrijk trauma of infectie volgt, kan een osteoradionecrose optreden. Dit is een hypovasculair, hypocellulair letsel dat ontstaat door een combinatie van vasculaire schade en depletie van fibroblasten en osteocyten, waardoor schade niet meer hersteld kan worden. De behandeling bestaat uit analgetica, behandeling van infecties, en gevasculariseerde greffes na hyperbare zuurstof therapie om neovascularisatie te bewerkstelligen. De preventie van osteoradionecrose bestaat vooral uit een strikte tandsanering minstens tien dagen voor de start van radiotherapie. Temporomandibulaire gewricht. Acute neveneffecten Er zijn geen acute neveneffecten. Late neveneffecten Vanaf een dosis van 60 Gy op het temporomandibulaire gewricht treedt bij 5 % van de patiënten trismus op door fibrose van het gewricht en de masseter spieren. Meestal lossen strekoefeningen dit probleem op. Weke weefsels. Acute neveneffecten Zijn niet aanwezig Late neveneffecten Weke delen necrose is zeer zeldzaam omdat het slechts optreedt bij 5 % van de patiënten na een dosis van 100 Gy, hetgeen echter kan voorkomen kort bij radioactieve bronnen die gebruikt worden voor brachytherapie. De uitlokkende factor is vaak een weefseltrauma of een infectie. De conservatieve behandeling ervan bestaat uit lokale hygiëne, antibiotica en hyperbare zuurstof. Fibrose van de weke delen komt frequent voor vanaf dosissen > 60 Gy, en leidt meestal tot een beweeglijkheidvermindering van ongeveer 20 %. Fysiotherapie is hiervoor erg nuttig. Larynx. Acute neveneffecten Larynxoedeem treedt op bij 5 % van de patiënten die een dosis van 45 Gy kregen op 2/3 of meer van de larynx. Vooral de arythenoïden zijn hiervoor gevoelig. Dit leidt tot heesheid die meestal omkeerbaar is na een twee à drie maanden. Sparen van de stem, volgens indicatie antibiotica en zelden corticosteroïden is aangewezen. Late neveneffecten Vanaf een dosis van 70 Gy op de gehele larynx treedt bij 5 % van de patiënten kraakbeen necrose op. Enkel symptomatische behandeling is voorhanden. Long. 14

Radiopneumonitis Wanneer 1/3 van de longen wordt bestraald tot een dosis van 45 Gy treedt bij 5 % van de patiënten radiopneumonitis op. Dit begint 1 à 3 maand na het stoppen van de bestraling. De patiënt heeft lichte koorts (meestal 37.5 tot 38 C), hoest, dyspnee, pleurale pijnen soms hemoptysis. Een röntgenopname van de thorax toont consolidatie aan in het betsraalde gebied. Deze acute pneumonische fase duurt meestal enkele weken, doch kan zeer ernstig zijn. De behandeling bestaat uit corticoïden (30-60 mg prednisone per dag gedurende 2 à 3 weken, dan afbouwen), antibiotica bij infectie en zo nodig zuurstof. Long fibrose Longfibrose ontstaat progressief in het bestralingsveld en stabiliseert spontaan na 1 à 2 jaar. Reeds bij dosissen vanaf 20 Gy kan longfibrose ontstaan. Indien het volume van deze niet functionele long beperkt is, zijn de meeste patiënten asymptomatisch. Zoniet ontstaat dyspnee, vooral bij inspanning en in extreme gevallen zelfs een progressief chronisch cor pulmonale. Radiologische veranderingen zijn duidelijk bij long fibrose: retractie van de aangetaste long met elevatie van het hemidiafragma zijn typische bevindingen. De longfunctietesten zijn vaak niet significant gestoord wanneer slechts een beperkt longvolume werd bestraald. Bij grote volumes is het vooral de vermindering van de diffusiecapaciteit die opvalt. Er bestaat geen behandeling voor longfibrose. Hypersensitiviteitspneumonitis Deze vorm van radiopneumonitis treedt bij minder dan 1 % van de patiënten op en is onafhankelijk van de dosis of het bestraalde volume. Ongeveer 4 à 6 weken na het beëindigen van de bestraling treedt er buiten het bestralingsveld een bilaterale lymfocytaire alveolitis op door geactiveerde CD 4 T-lymfocyten. Dit kan leiden tot een BOOP-syndroom. De behandeling bestaat uit corticoïden. Fysiopathologie van radiopneumonitis en longfibrose Behalve bij hypersensitiviteitspneumonitis onstaan zowel de klassieke radiopneumonitis als longfibrose door bestraling door het afsterven van cellen. De capillaire endotheelcellen en de type I alveolaire cellen sterven door apoptose. Herstel gebeurt door secretie van o.a. IL-1 en TGF- en regeneratie van capillairen en repopulatie van het alveolaire epitheel door type II cellen (type I cellen regenereren niet). Sommige type II cellen differentiëren in type I cellen. Bij ernstige schade aan de extracellulaire matrix en de basale membraan ontstaat blijvende fibrose. Anderzijds sterven endotheelcellen eveneens door mitotische dood, net zoals de longsurfactant producerende type II alveolaire cellen. Het gevolg van deze veranderingen is een verlies van de integriteit van de pulmonale capillairen en exudaat vorming in de alveoli, waardoor er een vermindering optreedt van de longcompliance en de gasuitwisseling. Dit leidt tot een vermindering van de diffusiecapaciteit en arteriële hypoxemie vooral bij inspanning. De vermindering van de longcompliance leidt bovendien tot een toename van de elastische workload. Risicofactoren voor radiopneumonitis - Volume bestraalde long: er treedt zelden radiopneumonitis op wanneer minder dan 10 % van de long wordt bestraald. - Totale dosis: de kans op radiopneumonitis is klein wanneer minder dan 20 Gy (à rato van 2 Gy/dag, 5 dagen /week) wordt gegeven. 15

- Dosis per fractie: een fractiegrootte van meer dan 2.67 Gy verhoogt de kans op radiopneumonitis. - Dosistempo: er treedt zelden radiopneumonitis op wanneer het dosistempo bij brachytherapie minder dan 5 cgy/min is. - Chemotherapie: de kans op radiopneumonitis neemt toe wanneer tegelijk met bestraling chemotherapie wordt gegeven of sommige biologic response modifiers zoals interferon. - COPD: patiënten met COPD hebben een hogere kans op radiopneumonitis, wellicht door een geringere capaciteit om bestralingsschade te herstellen. - Roken tijdens bestraling bij patiënten zonder COPD verminderd de kans op radiopneumonitis, waarschijnlijk door hypoxie van de long (of hierdoor de kans op tumorcontrole ook verkleind is onduidelijk). 16

Cardiovasculaire systeem. Pericard. Acute pericarditis Het ontstaan van pericarditis tijdens bestraling is een zeldzame complicatie die meestal ontstaat bij betstraling van een erg radiogevoelige massa die tegenaan het hart ligt. Patiënten hebben dezelfde klachten dan van andere acute, aspecifieke pericarditis zoals thoracale pijn, koorts en meestal ECG abnormaliteiten. Acute pericarditis is géén indicatie om de bestraling te stoppen en beschikt niet voor om later chronische pericarditis te ontwikkelen. De behandeling bestaat uit de tijdelijke toediening van corticosteroïden, in ernstige gevallen wordt een evacuerende pericardpunctie uitgevoerd. Late pericarditis Deze ontstaat meestal 4 maand tot 1 jaar na het beëindigen van de bestraling. De incidentie is afhankelijk van het bestraalde hartvolume en de dosis, met een incidentie van 5 % indien 1/3 van het hart werd bestraald tot 60 Gy of indien het volledige hart een dosis van 40 Gy kreeg. Myocard. Cardiomyopathie door bestraling is een zeldzame late complicatie en treedt zelfs met een dosis van 60 Gy op het volledige hart nauwelijks op. Wanneer radiotherapie op het hart echter gecombineerd wordt met cardiotoxische medicatie zoals anthracyclines en mitoxantrone, wordt de incidentie veel groter. Zo mag maximaal bvb een cumulatieve dosis adriamycine van 250 mg/m² gecombineerd worden met een partiële hartbestraling tot 40 Gy. De behandeling is deze van hartdecompensatie (diuretica, ACE inhibitoren) en in streng geselecteerde gevallen een harttransplantatie. Hartkleppen. Het gaat steeds op late schade. Symptomatisch kleplijden is zéér zeldzaam. Er werden slechts tien gedocumenteerde gevallen in de wereldliteratuur gerapporteerd, allen met een dosis van > 50 Gy op de hartklep(pen) en met een latentietijd van 11 tot 16 jaar. Asymptomatisch kleplijden daarentegen komt voor bij 30 % van de patiënten vanaf een dosis van 40 Gy. Het ontstaat door myocardiale fibrose in de nabijheid van de klep. De mediane latentietijd bedraagt 7 jaar. Het gaat vooral om verdikking en regurgitatie van de mitralis en aorta kleppen. Geleidingsstoornissen. Een laat neveneffect zijn de geleidingsstoornissen door ischemische fibrose van het geleidingssysteem. Het gaat vooral om een infranodale atrioventriculaire block mediaan 12 jaar na dosissen > 40 Gy. Deze complicatie treedt zeldzaam op. Hierbij moet worden opgemerkt dat een pacemaker slechts een maximale cumulatieve dosis van 2 Gy aankan. Indien deze regio moet worden bestraald, moet de pacemaker dan ook worden verplaatst. Coronairen. Dit is de belangrijkste, steeds laattijdige, complicatie van hartbestraling. Vooral het proximale deel van de coronairen is het meest gevoelige voor de vernauwingen die optreden bij dosissen boven 30 Gy. Het relatieve risico op een myocard infarct (MI) neemt 17

zéér sterk toe vanaf 36 Gy in combinatie met andere risicofactoren zoals roken en hypercholesterolemie. Ook de leeftijd is belangrijk: zo is het relatieve risico op een MI 4 indien de coronairen werden bestraald tot een dosis van 40 Gy bij patiënten jonger dan 40 jaar. Bij patiënten die ouder zijn dan 50 jaar op het moment van de bestraling is het effect van bestraling op de incidentie van MI niet conclusief. De oorzaak van de coronaire vernauwingen is het afsterven van de endotheelcellen door apoptose en inhibitie van bfgf. Een sterk gesofisticeerde bestralingstechniek is van bijzonder groot belang om deze complicatie te voorkomen. Huid. Acute neveneffecten. De basale cellen in het epidermis sterven door mitotische dood ongeveer 24 uur na een letale bestraling. De bestralingsschade komt klinisch pas tot uiting wanneer de bovenliggende cellagen met gedifferentieerde keratinocyten niet meer vernieuwd wordt. Het gevolg is erytheem ongeveer 7 tot 10 dagen na het begin van de bestraling, gevolgd door progressieve pigmentatie, epilatie en droge desquamatie. Deze droge afschilfering kan evolueren naar een vochtige desquamatie, ook wel vochtige epidermolyse genoemd. Dan is het epidermis volledig verdwenen en resteert het derma. Twee à drie weken na de bestraling geneest een vochtige epidermolyse volledig, aonder littekenvorming. De basale cellen migreren vanuit de gezonde huid aan de periferie van het schadegebied en herstellen het epidermis volledig. Bovendien kunnen de basale cellen die resteren rond de haarfollikels in het bestralingsveld ook het epidermis herstellen. Sommige patiënten vertonen enkele uren na de eerste bestralingsfractie reeds erytheem en oedeem. Dit is een inflammatoire reactie met vrijzetting van o.a. histamine, bradykinine, prostaglandines, IL-1, IL-6, De behandeling van de acute huidreacties is symptomatisch: lokale hygiëne, het vermijden van irritatie, en het wassen met een zachte zeep. Bij een vochtige epidermolyse wordt lokaal indrogende medicatie zoals bvb eosine 2 % in water gebruikt, eventueel zalven zoals cetomacrogol. Bij belangrijke jeuk kan lokaal cetomacrogol gecombineerd met hydrocortisone 1 % gebruikt worden. Late neveneffecten De late neveneffecten situeren zich in het dermis, dit in tegenstelling tot de acute neveneffecten die zich met uitzondering van de acute inflammatie in de epidermis afspelen. Atrofie, telangiëctasiëen, subcutane fibrose en necrose kunnen voorkomen. De TD 5/5 voor necrose en ulceratie is 70 Gy voor een oppervlakte van 10 cm² en 55 Gy voor 100 cm². De behandeling is symptomatisch. Centrale zenuwstelsel. Hersenen. Acute neveneffecten Acute hersenoverdruk reeds enkele uren na de eerste bestralingsfractie komt zelden voor wanneer geen macroscopische tumor aanwezig is. Door een acute inflammatoire reactie kunnen braken en hoofdpijn voorkomen. De behandeling bestaat uit corticoïden. Deze acute hersenoverdruk verdwijnt na enkele dagen zodat in de meeste gevallen de bestraling kan worden verder gezet en de corticoïden na 1 à 2 weken kunnen worden afgebouwd en gestopt. Daar waar radiotherapie op zich weinig acute neveneffecten met zich meebrengt, is dit anders wanneer bestraling tegelijk met cytotoxische medicatie wordt gegeven. De combinatie met 18

cisplatin, asparaginase, ifosfamide, methotrexaat, cytarabine, interferon en interleukine-2 kan leiden tot bewustzijnsstoornissen, focale tekens en epilepsie. Dit komt door een versterking van de acute inflammatoire reactie. De behandeling bestaat uit corticosteroïden. Subacute reacties Twee soorten subacute reacties treden op: het somnolentie syndroom en de focale neurologische afwijkingen. Het somnolentie syndroom ontstaat 2 tot 6 maanden na radiotherapie en bestaat uit somnolentie, anorexie en irriteerbaarheid zonder focale neurologische tekens. Het syndroom verdwijnt meestal volledig na 2 tot 5 weken. Wellicht is het mechanisme een tijdelijke vermindering van de myeline synthese met een voorbijgaande demyelinisatie als gevolg. Het syndroom treedt het meest frequent op bij kinderen met een acute lymfatische leukemie die een hersenbestraling kregen. Het syndroom treedt echter ook op bij volwassenen vooral na radiotherapie voor primaire hersentumoren. Focale neurologische afwijkingen worden 2 tot 6 maanden na behandeling van hersentumoren opgemerkt. Vaak gaat het om een tumorrespons met oedeem en demyelinisatie. Dit gaat gepaard met veranderingen op de CT scan of MRI beelden, zoals focale contrastcaptatie, indicatief voor bloed hersen barrière stoornissen en inhomogeniteiten van de witte stof. Indien ernstig, worden corticoïden gegeven. De prognose ervan is goed. Late neveneffecten Focale radiatie necrose ontwikkelt 6 maand tot 2 jaar na radiotherapie. Nieuwe neurologische afwijkingen komen voor, geassocieerd met hersenoverdruk. Zowel met CT-scan als met MRI is het vaak moeilijk om de differentiële diagnose te stellen tussen necrose en tumorrecidief. Hiervoor is een (18-fluorodeoxyglucose) PET scan aangewezen. De TD 5/5 voor necrose is 60 Gy wanneer 1/3 van de hersenen wordt bestraald en 45 Gy voor een volledige hersenbestraling. Corticoïden en heelkundige resectie van de necrotische zones kan de klachten en symptomen verbeteren. Post bestraling diffuse witte stof aantasting kan optreden binnen het jaar na volledige hersenbestraling. Op de CT scan van de hersenen zijn diffuse lage densiteitsafwijkingen te zien in één of beide hemisferen. De MRI die hiervoor veel gevoeliger is dan de CT scan toont letsels die initieel beperkt blijven tot de periventriculaire witte stof doch later uitbreiden tot de gehele witte stof. Naarmate het proces vordert, treedt progressief ventriculaire dilatatie en corticale atrofie op. De symptomen gaan van lichte persoonlijkheidsstoornissen tot progressieve geheugenachteruitgang tot dementie. Leukoencephalopathie begint als een voorbijgaande dysarthrie of epilepsie dat progressief verergerd en overgaat in in ataxie, verwardheid, dementie en dood. Het gaat om mineraliserende microangiopathie die vooral opvallend voorkomt in de basale ganglia en de overgang tussen da witte en de grijze stof, gecombineerd met de hoger vermelde post bestraling witte stof aantasting. Leukoencephalopathie werd vooral beschreven bij kinderen die tegelijk met een hersenbestraling methotrexaat kregen als profylactische behandeling bij acute lymfatische 19

leukemie. Ook bij de gelijktijdige toediening van chemotherapie en profylactische hersenbestraling bij kleincellige longkanker patiënten werd het syndroom beschreven. Neuro- psychologische effecten. Intellectuele achteruitgang waarbij vooral stoornissen in het acute geheugen en bij het leren voorop staan, worden in toenemende mate beschreven bij kankerpatiënten die lang overleven, en dit zowel na hersenbestraling als na adjuverende chemotherapie. Vooral kinderen die jonger zijn dan 4 à 7 jaar op het moment van hun kankerbehandeling zijn het meest gevoelige voor deze stoornissen. De intellectuele achteruitgang treedt meestal 4 tot 6 maanden na behandeling op en wordt voortdurend erger, waarbij vooral 2 tot 3 jaar na de behandeling de symptomen storend worden. De beeldvorming van de hersenen met CT of MRI scan is normaal. Gonadale dysfunctie door bestraling van de hypofyse kan optreden zowel bij volwassenen als bij kinderen. Bij kinderen kan vanaf een dosis van 18 Gy een vermindering van LH, FSH en groeihormoon optreden, bij volwassenen vanaf 20 Gy. Bij volwassenen treedt een belangrijke vermindering van testosteron of oestradiol en van TSH slechts op vanaf een dosis van 45 Gy op de hypofyse. Cerebrovasculaire effecten Arteriële vernauwing treedt uiterst zeldzaam op en nog vrijwel exclusief in de parasellaire regio. Het klinische beeld is dit van een CVA. Vasculaire letsels werden eveneens beschreven bij kinderen die bestraald werden voor opticus of hypothalamische glioma s. Ruggenmerg. Voorbijgaande radiatie myelopathie heeft een incidentie van ongeveer 15 % en een latentietijd van 1 tot 29 maand na bestraling. Het wordt vooral gezien bij patiënten die op een mantelveld werden bestraald voor de ziekte van Hodgkin. Het syndroom ontstaat door voorbijgaande demyelinisatie van de posterieure en / of de laterale spinothalamische banen die in het bestralingsveld lagen. De patiënten ervaren typische elektrische schokken vanaf het ruggenmerg tot in de ledematen wanneer zij hun hoofd in flexie brengen. Deze schokken worden het teken van Lhermitte genoemd en worden symmetrisch over het lichaam gevoeld, onafhankelijk van specifieke dermatomen. Het neurologisch onderzoek is volkomen normaal. Het syndroom verdwijnt volledig en spontaan na gemiddeld 5 maand. De uitgestelde radiatie myelopathie met progressieve paresthesieën en een verminderde pijn en temperatuur sensatie. Dit gaat gemiddeld na 6 maanden over in een niet reversiebele paraplegie. Het beeld heeft een bimodaal tijdsverloop met een latentietijd van 13 en 26 maand, hetgeen overeenkomt met schade aan respectievelijk de oligodendrocyten en de vasculaire weefsels. Hoge dosissen per fractie, hoge totaal dosissen, gelijktijdige combinatie van radiotherapie en chemotherapie, leiden tot een hogere kans op deze complicatie. Uit het voorgaande mag niet worden afgeleidt dat bestraling van de hersenen of van het ruggenmerg steeds moet worden vermeden. Met een adequate behandelingstechniek zijn deze neveneffecten zeldzaam, doch het illustreert volkomen hoe nauwkeurig een radiotherapeutische behandeling moet voorbereid en gegeven worden. Het visuele apparaat. Het voorste oogsegment en de adnexen. 20