Diagnostiek en behandeling van patiënten met spinale epidurale metastasen

klinische lessen Diagnostiek en behandeling van patiënten met spinale epidurale metastasen D.L.M.Oterdoom, J.M.Klaase, J.Jobsen, R.Bezooijen en M.H.Coppes Dames en Heren, Doordat de behandeling van patiënten met kanker steeds beter wordt, zien wij vaker patiënten met spinale metastasen. Die komen voor bij 25 tot 75% van de patiënten met kanker. 1 Het eerste symptoom van spinale metastasen is vrijwel altijd pijn in de nek of de rug. Jaarlijks melden zich in Nederland ruim 1 miljoen mensen bij hun huisarts met nieuw ontstane nek- of rugklachten (www.rivm.nl/vtv/ob ject_document/o1371n18372.html). Meestal wordt er geen oorzaak voor deze klachten gevonden en herstellen patiënten binnen enkele dagen tot weken. 2 Het is niet goed mogelijk om aan de hand van de anamnese een onderscheid te maken tussen aspecifieke rugpijn en rugpijn die het gevolg is van spinale metastasen. 3 4 Wel zijn er 4 anamnestische gegevens die kunnen wijzen op spinale metastasen en die gebaseerd zijn op de voorgeschiedenis, de aard van de pijn en de leeftijd van de patiënt (tabel). 5 Spinale metastasen kunnen worden onderverdeeld in wervel metastasen en spinale epidurale metastasen. Wanneer metastasering beperkt blijft tot het wervellichaam, wordt gesproken van wervelmetastasen. In geval van compressie op neurale structuren als gevolg van doorgroei spreekt men van spinale epidurale metastasen (SEM). SEM s komen voor bij 5-10% van de patiënten met kanker (www. oncoline.nl/richtlijn/item/pagina.php?richtlijn_id=433). Wanneer ze zijn vastgesteld, dient men zo snel mogelijk tot behandeling over te gaan, want uitstel van behandeling of het over het hoofd zien van de aandoening kan leiden tot ernstige complicaties, zoals een dwarslaesie. 6 7 In deze les presenteren wij 3 ziektegeschiedenissen waarbij SEM s laat werden onderkend, als gevolg waarvan de behandeling vertraging opliep. Tevens bespreken wij de diagnostiek en de al dan niet palliatieve behandelingsmogelijkheden. Tenslotte doen wij een voorstel voor een behandelalgoritme voor patiënten bij wie SEM s worden vastgesteld. Medisch Spectrum Twente, Postbus 50.000, 7500 KA Enschede. Afd. Chirurgie: hr.d.l.m.oterdoom, arts in opleiding tot neurochirurg (tevens: Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Neurochirurgie, Groningen); hr.dr.j.m.klaase, chirurg-oncoloog. Afd. Radiotherapie: hr.dr.j.jobsen, radiotherapeut-oncoloog. Afd. Radiologie: hr.r.bezooijen, radioloog. Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Neurochirurgie, Groningen. Hr.dr.M.H.Coppes, neurochirurg. Correspondentieadres: hr.dr.j.m.klaase (j.klaase@ziekenhuis-mst.nl). Patiënt A, een vrouw van 53 ar, werd 4 ar eerder geopereerd in verband met een mammacarcinoom (pt1cn0mx). Zij kreeg aanvullende chemotherapie en werd nadien hormonaal behandeld met tamoxifen. Bij een geplande controle op de chirurgische polikliniek had zij sinds 5 maanden progressieve nek- en rugklachten. Zij had haar huisarts met deze klacht geconsulteerd. Pas toen zij ook last kreeg van uitstralende pijn en tintelingen in de rechter arm, liet deze conventioneel röntgenonderzoek van de cervicale en thoracale wervelkolom verrichten. Er werden geen afwijkingen gezien. Tijdens een spreekuurbezoek bij de chirurg 2 maanden later was patiënte bedlegerig door pijn en krachtverlies in de benen. Er werd direct MRI van de gehele wervelkolom verricht, waarbij diffuse skeletmetastasering werd gevonden en ook een fractuur van het corpus Ti, met uitbochting en uitbreiding naar het wervelkanaal (figuur 1). Dezelfde dag nog startten wij met radiotherapie en kreeg patiënte dexamethason. De niveaus Cvi-Tiv en de niveaus Li-Liii werden elk bestraald met een totaaldosis van 20,0 Gy. Bij disseminatieonderzoek vonden wij multipele levermetastasen. Na consultatie van een neurochirurg uit het betreffende centrum zagen wij af van operatieve decompressie en stabilisatie van Ti vanwege de korte levensverwachting in combinatie met technische redenen. Naast radiotherapie kreeg patiënte bisfosfonaten. Pas 8 weken na het beëindigen van de bestra ling was er een goede pijnreductie. Patiënte hield persisterende stoornissen van het diepe gevoel, waardoor zij onzeker bleef lopen. Zij werd behandeld met 2e-lijnschemothera pie en is een halfar later overleden aan gedissemineerde ziekte. Patiënt B, een vrouw van 43 ar, onderging een mammasparende operatie in verband met een matig gedifferentieerd infiltrerend ductaal carcinoom. Disseminatieonderzoek toonde geen aanwijzingen voor afstandsmetastasen (pt1cn1m0). Patiënte kreeg adjuvante behandeling in de vorm van chemotherapie en locoregionale radiotherapie, gevolgd door hormonale behandeling met tamoxifen. Drie ar na deze behandeling kwam zij op een brancard op het spreekuur van de chirurg met zeer ernstige rugpijn. Een week eerder had de huisarts conventioneel röntgenonderzoek laten verrichten van de thoracale en lumbale wervelkolom, waarop lytische haarden werden gezien ter hoogte van Txii, Liii en Liv (figuur 2a). Op dat moment bestond 1129

Anamnestische gegevens die kunnen wijzen op spinale metastasen 5 maligniteit in de voorgeschiedenis begin van lage rugpijn na het 50e levensar continue pijn, onafhankelijk van houding of beweging nachtelijke pijn de pijn al 3 maanden en was patiënte al weken bedlegerig in verband met rugpijn en krachtverlies van de benen. Er werd een MRI-scan van de gehele wervelkolom gemaakt (zie figuur 2b). Deze liet uitgebreide wervelmetastasering zien met compressie van de overgang tussen conus medullaris en cauda equina. Patiënte kreeg dexamethason en bisfosfonaten. Dezelfde dag volgde bestraling op niveaus Tvi-Lii met een totale dosis van 20 Gy. Verder disseminatieonderzoek toonde uitgebreide skeletmetastasering en levermetastasen. Na de bestraling was de pijn goed onder controle, maar patiënte kon niet meer lopen. Zij wenste geen verdere behandeling. Zij overleed thuis 4 weken na opname. Patiënt C, een vrouw van 85 ar, onderging een lage anterieure resectie in verband met een rectumcarcinoom pt2n0, stadium Dukes B1. Zij onderging geen nabehandeling en werd poliklinisch gecontroleerd. Vijf ar later consulteerde zij enkele malen haar huisarts in verband met rugpijn. Deze vroeg röntgenfoto s van de lumbale wervelkolom aan, maar zonder de voorgeschiedenis te vermelden. De foto s toonden degeneratieve afwijkingen laag lumbaal. Een inzakking van het corpus van Txi werd als zodanig benoemd (figuur 3a). Patiënte kreeg pijnstilling. Drie maanden hierna presenteerde zij zich op de Spoedeisende Hulp in verband met hevige rugpijn en pijn over de rechter thoraxhelft. Bij neurologisch onderzoek bleek zij krachtverlies te hebben en coördinatiestoornissen van de benen. MRI van de gehele wervelkolom toonde uitgebreide wervelmetastasering met myelumcompressie op de niveaus Tvii, Tviii en Tx (zie figuur 3b). Patiënte werd dezelfde dag nog op deze plaatsen bestraald, met een totaaldosis van 20 Gy. Daarbij kreeg zij bovendien dexamethason. Disseminatieonderzoek door middel van CT van thorax en abdomen (zie figuur 3c) en botscintigrafie toonde bot-, long- en levermetastasen. Er werd een biopt lytische haarden myelumcompressie Ti a b figuur 1. MRI-opnamen van de cervicale en thoracale wervelkolom van patiënt A tonen (a) hypo-intense gebieden in het beenmerg in multipele corpora vertebrae, passend bij diffuse skeletmetastasering. Bovendien is er een inzakkingsfractuur van het corpus Ti met uitbochting en uitbreiding naar het wervelkanaal (sagittale T 1 -gewogen opname); (b) myelumcompressie op een sagittale T 2 -gewogen opname. 1130

lichte inzakking aan één zijde lytische haarden Txii myelopathie os ilium a b metastasen uit te sluiten, zoals het beeldvormend onderzoek bij patiënte A en C illustreert. Ten eerste hoeven spinale metastasen niet zichtbaar te zijn. Pas als circa 60% van de botmassa is gedestrueerd, is een metastase goed zichtbaar op een conventionele opname. Ten tweede worden foto s vaak gemaakt van een pijnlijke regio, terwijl meestal een ander niveau blijkt te zijn betrokken. Ten derde kunnen meerdere niveaus zijn aangedaan. 2 6 13 15 Botscintigrafie kan spinale metastasen aantonen met een sensitiviteit van 65-98%. Echter, de mate van myelumcompressie kan er niet mee worden 2 16 17 vastgesteld. MRI is het sensitiefst. MRI is het sensitiefste onderzoek om spinale metastasen aan te tonen. Bovendien kan myelumcompressie ermee in beeld worden gebracht, kan een goed beeld van de te verwachten instabiliteit worden verfiguur 2. (a) Anterieur-posterieure röntgenopname van de lumbale wervelkolom van patiënt B toont verminderde kalkhoudendheid van het skelet, alsmede destructie van de boogvoetjes op basis van lytische haarden in de corpora Txii en Liv en mogelijk ook in het corpus Liii, met een lichte inzakking van de rechter zijde van het corpus Txii. Tevens is er een sclerotische metastase aan de bovenrand van het os ilium rechts. (b) Sagittale T 2 -gewogen MRI-opname van de gehele wervelkolom met diffuus sterk verlaagde en dus patho - l ogische signaalintensiteit in alle wervels. Er is een pathologische inzakking met uitbochting naar het wervelkanaal op het niveau van Txii, met compressie op de conus medullaris en myelopathie ter plaatse. genomen van een ribmetastase. Pathologisch onderzoek toonde het beeld van een matig gedifferentieerd adenocarcinoom, maar het beeld paste niet bij een metastase van het rectumcarcinoom. Ondanks de bestraling namen de neurologische uitvalsverschijnselen toe. Patiënte wenste geen verdere levensverlengende behandelingen. Drie weken na opname is zij overleden. In verscheidene studies is aangetoond dat spinale metastasen laat in de ontwikkeling van een maligniteit worden gediagnosticeerd en dat patiënten die kunnen lopen tijdens het stellen van de diagnose een grotere kans hebben om dat te blijven doen na de behandeling. 8-14 Bovendien is pijnreductie door radiotherapie of chirurgie goed mogelijk. Conventionele röntgenopnamen voldoen niet om spinale 1131

a b c Txi uitbreiding Tx Txi Liv listhesis uitbreiding Tvii Li Lv Tx Li figuur 3. Radiologische beelden van de wervelkolom van patiënt C. (a) Een laterale lumbale röntgenopname toont forse degeneratieve afwijkingen op niveau Liv-Lv en Lv-Si met verschuiving (listhesis) graad 1 op niveau Liv-Lv en tevens inzakking van het corpus Txi. (b) Sagittale T 1 -gewogen cervicale en thoracale MRI-opname met in multipele corpora en processus spinosi gebieden van te lage signaalintensiteit, passend bij diffuse skeletmetastasering. Er is een vermoedelijk oude fractuur van corpus Txi, gezien de niet-afwijkende signaalintensiteit in de rest van het corpus, maar er zijn meerdere pathologische wervelfracturen van onder andere de corpora Tx en Li en tevens meerdere dek- en sluitplaatimpressies. Op hier niet-afgebeelde opnamen was er myelumcompressie op de niveaus Tvii, Tviii en Tx; de uitbreiding richting het wervelkanaal op niveau Tvii is hier wel zichtbaar. (c) Sagittale reconstructie van het CT-disseminatieonderzoek van thorax en abdomen toont diffuse botmetastasering, inzakking van de corpora van Tx, Txi en Li en myelumcompressie op niveau Tvii en Tviii. Het MRI-onderzoek (b) laat duidelijk meer ossale metastasen zien dan het CT-onderzoek (c). 1132

kregen en kunnen andere oorzaken voor de rugpijn worden 2 11 18 aangetoond. Behandeling van SEM s vereist een multidisciplinaire aanpak. Naast radiotherapie zijn er medicamenteuze en chirurgische palliatieve mogelijkheden. Medicamenteuze behandeling. Metastasering vindt meestal hematogeen plaats door tumoremboli via de kleploze paravertebrale plexus (plexus van Batson) naar het capillaire netwerk van de corpora van de vertebrae. 19 20 Myelumcompressie ontstaat door groei van de tumor in de epidurale ruimte of door inzakking van de wervel. Verder kunnen oedeem en hematoomvorming een rol spelen bij het ontstaan van neurologische uitvalsverschijnselen. 21 Corticosteroïden kunnen vasogeen oedeem reduceren. Meestal wordt dan ook gestart met dexamethason zodra de diagnose SEM s gesteld wordt. 21 Naast corticosteroïden als medicamenteuze behandeling van spinale metastasen kan er een rol weggelegd zijn voor bisfosfonaten, die complicaties bij patiënten met botmetastasen kunnen voorkomen door de remming 16 22 van pathologische botvorming. Radiotherapie. Radiotherapie wordt vaak toegepast bij patiënten met spinale metastasen. De uitkomst is gunstiger bij een vroege diagnose, bij afwezigheid van neurologische uitvalsverschijnselen op het moment van de diagnose en bij 9 16 21 23 een hogere radiosensitiviteit van de tumor. Chirurgische stabilisatie. Nieuwe chirurgische behandelingsvormen, waarbij decompressie over 360 en fusie van wervels mogelijk zijn, hebben de afgelopen decennia hun MRI-afwijking passend bij spinale metastase met myelumcompressie screening op primaire tumor en uitbreiding door middel van CT van thorax/abdomen nee weefseldiagnose bekend? (op grond van primaire tumor of metastase) weefselbiopsie (via open ingreep of onder CT-geleide) van primaire tumor of metastase: diagnose* relatief radioresistente tumor mammacarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom, thyreoïdcarcinoom, prostaatcarcinoom, niercelcarcinoom, melanoom, non-seminoma testis, coloncarcinoom radiosensitieve tumor leukemie, lymfoom, myeloom, kleincellig longcarcinoom, seminoma testis neurologische uitvalsverschijnselen, maar zonder functionele dwarslaesie > 48 h? levensverwachting > 6 maanden? aanwijzingen voor ossale instabiliteit (> 25º kyfosering)? ossale compressie van het myelum? overleg met neurochirurgisch centrum: patiënt aanbieden voor primaire chirurgische behandeling gevolgd door radiotherapie nee nee radiotherapie klinische achteruitgang onder radiotherapie? figuur 4. Algoritme voor de directe behandeling van patiënten met spinale epidurale metastasen. (*) De uitslag van het histopathologisch onderzoek dient bij voorkeur binnen 24 h bekend te zijn. In afwachting hiervan en bij ernstige neurologische uitvalsverschijnselen op basis van myelumcompressie kan men starten met radiotherapie (1 4 Gy) en dexamethason 10 mg i.v. gevolgd door 4 mg 4 dd. ( ) Voorzichtigheid is bij deze tumoren geboden bij het gebruik van angiogeneseremmers in verband met de kans op wondgenezingsstoornissen. 1133

intrede gedaan. Deze technieken in combinatie met radiotherapie lijken de morbiditeit positief te kunnen beïnvloeden. Onlangs werd in een belangwekkende gerandomiseerde klinische trial de betekenis van chirurgische behandeling bij patiënten met SEM s aangetoond. 14 In deze studie werden patiënten met SEM s gerandomiseerd om ofwel uitsluitend bestraling te ondergaan, ofwel chirurgische stabilisatie van de wervelkolom gevolgd door bestraling. Als primaire onderzoeksuitkomst werd het vermogen om te lopen gekozen. Het bleek dat de geopereerde en bestraalde patiënten tot kort vóór hun overlijden ambulant bleven (gedurende gemiddeld 122 dagen), terwijl patiënten die alleen bestraald werden slechts kortdurend ambulant bleven (13 dagen). 14 Bovendien werd aangetoond dat patiënten die tot kort vóór de behandeling nog konden lopen meer kans hadden om weer ambulant te worden als bestraling werd voorafgegaan door een operatie. De resultaten van deze studie maken duide lijk dat chirurgische stabilisatie van de wervelkolom moet worden overwogen bij patiënten met SEM s voordat gestart wordt met radiotherapie. Maar welke patiënt komt in aanmerking voor deze agressieve behandeling? Een eerste belangrijke overweging vormt de mate waarin een wervel is aangedaan en met name het effect hiervan op de aangrenzende neurologische structuren. Een tweede belangrijke overweging vormt de te verwachten levensduur in combinatie met de te behouden neuro logische functies. Algoritme. Begin 2006 is er een landelijke richtlijn uitgekomen waarin diagnostiek en therapie van SEM s worden beschreven (www.oncoline.nl). Deze richtlijn is gedetailleerd en compleet. Ondanks deze richtlijn komt het voor, zo is althans onze ervaring, dat behandeling van patiënten met SEM s vertraging oploopt, die voorkómen had kunnen worden. Om deze vertraging zoveel mogelijk te helpen beperken is in het Universitair Medisch Centrum Groningen een voorstel voor een behandelalgoritme voor patiënten met SEM s ontwikkeld. Dit algoritme staat in figuur 4. Dames en Heren, spinale epidurale metastasen vormen een ernstige complicatie van kanker. Vroege opsporing van spinale metastasen is belangrijk, omdat tijdige behandeling met radiotherapie, soms in combinatie met een chirurgische ingreep, pijn en eventuele neurologische uitvalsverschijnselen kan verminderen bij een patiëntencategorie met een beperkte levensverwachting. Het voorgestelde algoritme kan bijdragen om tot een landelijk uniforme aanpak van patiënten met SEM s te komen. De volgende specialisten, allen verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen, waren betrokken bij de ontwikkeling van het algoritme in figuur 4: dr.m.h.coppes en J.M.A.Kuijlen, neurochirurgen; dr.r.h.enting, neuroloog; dr.m.a.a.m.heesters, radiotherapeut; en prof.dr.w.t.a.van der Graaf, internist-oncoloog (thans: Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen). J.M.A.Kuijlen, neurochirurg, gaf commentaar op dit manuscript. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 17 december 2007 Literatuur 1 Posner JB. Spinal metastases. In: Posner JB, editor. Neurologic complications of cancer. Philadelphia: Davis; 1995. p. 111-42. 2 Joines JD, McNutt RA, Carey TS, Deyo RA, Rouhani R. Finding cancer in primary care outpatients with low back pain: a comparison of diagnostic strategies. J Gen Intern Med. 2001;16:14-23. 3 Bennett M. The LANSS Pain Scale: the Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs. Pain. 2001;92:147-57. 4 Boureau F, Doubrère JF, Luu M. Study of verbal description in neuropathic pain. Pain. 1990;42:145-52. 5 Chavannes AW, Mens JMA, Koes BW, Lubbers WJ, Ostelo RWJG, Spinnewijn WEM, et al. NHG-standaard Aspecifieke lagerugpijn. 1e herziening. Huisarts Wet. 2005;48:113-23. 6 Levack P, Graham J, Collie D, Grant R, Kidd J, Kunkler I, et al. Don t wait for a sensory level listen to the symptoms: a prospective audit of the delays in diagnosis of malignant cord compression. Scottish Cord Compression Study Group. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2002;14: 472-80. 7 Loblaw DA, Perry J, Chambers A, Laperrière NJ. Systematic review of the diagnosis and management of malignant extradural spinal cord compression: the Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative s Neuro-Oncology Disease Site Group. J Clin Oncol. 2005;23:2028-37. 8 Bach F, Larsen BH, Rohde K, Børgesen SE, Gjerris F, Bøge-Rasmussen T, et al. Metastatic spinal cord compression. Occurrence, symptoms, clinical presentations and prognosis in 398 patients with spinal cord compression. Acta Neurochir (Wien). 1990;107:37-43. 9 Brown PD, Stafford SL, Schild SE, Martenson JA, Schiff D. Metastatic spinal cord compression in patients with colorectal cancer. J Neurooncol. 1999;44:175-80. 10 Husband DJ. Malignant spinal cord compression: prospective study of delays in referral and treatment. BMJ. 1998;317:18-21. 11 Husband DJ, Grant KA, Romaniuk CS. MRI in the diagnosis and treatment of suspected malignant spinal cord compression. Br J Radiol. 2001;74:15-23. 12 Hacking HG, As HH van, Lankhorst GJ. Factors related to the out come of inpatient rehabilitation in patients with neoplastic epi dural spinal cord compression. Paraplegia. 1993;31:367-74. 13 Bayley A, Milosevic M, Blend R, Logue J, Gospodarowicz M, Boxen I, et al. A prospective study of factors predicting clinically occult spinal cord compression in patients with metastatic prostate carcinoma. Cancer. 2001;92:303-10. 14 Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet. 2005;366:643-8. 15 Summers D, Collie DA, Levack P. Assessment of MSCC using MRI [letter]. Br J Radiol. 2001;74:977-8. 16 Aebi M. Spinal metastasis in the elderly. Eur Spine J. 2003;12(Suppl 2): 202-13. 17 Soloway MS, Hardeman SW, Hickey D, Raymond J, Todd B, Soloway S, et al. Stratification of patients with metastatic prostate cancer based on extent of disease on initial bone scan. Cancer. 1988;61: 195-202. 1134

18 Gosfield 3rd E, Alavi A, Kneeland B. Comparison of radionuclide bone scans and magnetic resonance imaging in detecting spinal metastasis. J Nucl Med. 1993;34:2191-8. 19 Vider M, Maruyama Y, Narvaez R. Significance of the vertebral venous (Batson s) plexus in metastatic spread in colorectal carcinoma. Cancer. 1977;40:67-71. 20 Groen RJ, Groenewegen HJ, Alphen HA van, Hoogland PV. Morphology of the human internal vertebral venous plexus: a cadaver study after intravenous Araldite CY 221 injection. Anat Rec. 1997;249: 285-94. 21 Daw HA, Markman M. Epidural spinal cord compression in cancer patients: diagnosis and management. Cleve Clin J Med. 2000;67:497, 501-4. 22 Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Wonderling D, Normand C, et al. A systematic review of the role of bisphosphonates in metast atic disease. Health Technol Assess. 2004;8:1-176. 23 Loblaw DA, Laperrière NJ, Mackillop WJ. A population-based study of malignant spinal cord compression in Ontario cancer patients. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2003;15:211-7. Abstract Diagnosis and treatment of patients with spinal epidural metastases. Three patients with a medical history of malignancy were referred for back pain: two women aged 53 and 43 years respectively, with breast cancer, and a woman of 85 years with rectal carcinoma. All patients suffered from spinal metastasis. Considerable delay occurred between the initial complaint of back pain and the diagnosis. This adversely influenced the outcome after treatment. A reliable differentiation, based on symptoms and signs, between widely occurring non-malignant back pain and back pain due to spinal metastasis is impossible. This confronts physicians with the dilemma of overexposing their patients to diagnostic tests on the one hand and the risk of missing an important diagnosis on the other. Early recognition of warning signs, i.e. previous medical history of malignancy, onset of back pain above 50 years of age, continuous pain not related to posture or movement and nocturnal pain, should alert physicians. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1129-35 1135