De waarde van de FDG-PET-scan bij het maligne lymfoom The value of FDG-PET in malignant lymphoma J.M. Zijlstra, P.J. Lugtenburg en O.S. Hoekstra Samenvatting Positronemissietomografie (PET) heeft de laatste jaren zijn intrede gedaan bij de beeldvorming van het maligne lymfoom. De International Working Criteria zijn in 2007 gereviseerd, waarbij de PET-scan een vast onderdeel is geworden van de evaluatie na chemo(-immuun)therapie voor patiënten met een diffuus grootcellig B-cel non-hodgkinlymfoom en hodgkinlymfoom. Responsevaluatie met [Fluorine-1]- 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG)-PET wordt meestal gedaan op basis van een visuele beoordeling. De criteria voor een positieve dan wel negatieve FDG- PET-scan, zoals geformuleerd in het artikel van Juweid in 2007, zijn bedoeld voor toepassing na afloop van behandeling. Bij het hodgkinlymfoom is duidelijk geworden dat de interim-pet na 2 kuren ABVD (doxorubicine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine) voorspellend is voor de uitkomst na behandeling. Bij de visuele beoordeling van FDG-PET-scans tijdens behandeling is niet altijd een dichotome beoordeling mogelijk, aangezien vaak nog sprake is van geringe FDG-opname in de aangedane lymfeklieren. Om een meer uniforme interpretatie van deze interim-scans mogelijk te maken, is recentelijk een vijfpuntsschaal geformuleerd. Naast visuele beoordeling is echter ook kwantificatie van FDG-opname met behulp van de gestandaardiseerde opnamebepaling mogelijk. Kwantitatieve metingen worden echter beïnvloed door vele factoren, zoals de voorbereidingen van de patiënt, de manier van scannen en de instellingen van de PET-scanner. In Nederland is een richtlijn ontwikkeld (NEDPAS-protocol) waarin duidelijk wordt omschreven aan welke voorwaarden moet worden voldaan, alvorens kwantitatieve FDG-PET-beoordelingen in multicentrumstudies toepasbaar kunnen zijn. Of op basis van de interim-pet een modificatie van therapie kan worden toegepast om uiteindelijk de uitkomst van behandeling te verbeteren, is momenteel onderwerp van verschillende internationale studies. (Ned Tijdschr Hematol 2011;:325-9) Summary Positron emission tomography (PET) has rapidly become accepted for the imaging of malignant lymphoma. The International Working Criteria were recently revised (2007) to include PET in the assessment of response at the end of chemotherapy for patients with diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin s lymphoma. Response with PET using [Fluorine-1]-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) is commonly measured by visual assessment. The criteria for a positive as well as a negative FDG-PET scan, as recommended by Juweid et al., are designed for the use of PET after therapy. For Hodgkin s lymphoma, an interim-pet after 2 courses of ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dacarbazin) is predictive for the outcome after treatment. However, for the visual assessment of interim-pet a dichotomic judgement is not always possible in case of minimal residual uptake in previously involved lymph nodes. To standardize the interpretation of interim-pet, a five-point scale has recently been reported. Besides the visual assessment, a quantification of FDG uptake, using the standardized uptake value analysis, has also been recommended. Quantitative assess- Auteurs: mw. dr. J.M. Zijlstra, internist-hematoloog, VU medisch centrum, mw. dr. P.J. Lugtenburg, internist-hematoloog, Erasmus Medisch Centrum, dhr. prof. dr. O.S. Hoekstra, nucleair geneeskundige, VU medisch centrum. Correspondentie graag richten aan mw. dr. J.M. Zijlstra, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, VU medisch centrum, De Boelelaan 1117, 101 HV Amsterdam, tel.: 020 444 26 04, e-mailadres: j.zijlstra@vumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: FDG-PET-scan, maligne lymfoom, responsevaluatie Key words: FDG-PET scan, malignant lymphoma, response evaluation 325
ment will be influenced by different factors, as patient preparation procedures, scan acquisition and the alignment of the scanners. In the Netherlands, the NEDPAS protocol has been designed, to standardize quantitative PET for multi-center trials. Whether interim- PET based modifications of therapy can be applied to improve the outcome of treatment, is now being studied in different international trials. Inleiding Computertomografie (CT)-scanning en histologisch onderzoek van beenmerg vormen de basis van de initiële stadiëring en responsevaluatie bij patiënten met een maligne lymfoom. De laatste jaren wordt beeldvorming met positronemissietomografie (PET) na injectie met [Fluorine-1]-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) steeds meer toegepast, zowel voor stadiëring als voor evaluatie tijdens en na therapie. 1 Tegenwoordig is PET-CT, waarbij fusie van de anatomische en functionele beelden mogelijk is, de meest frequent gebruikte techniek. In dit overzichtsartikel wordt de vraag beantwoord voor welk type maligne lymfoom en op welk tijdstip toepassing van FDG-PET meerwaarde heeft naast evaluatie met CT-scan. FDG-PET voor stadiëring Stadiëring van zowel hodgkin- als non-hodgkinlymfoom is gebaseerd op de Ann Arbor-classificatie. Bij het in beeld brengen van de uitgebreidheid van de ziekte wordt van oudsher gebruik gemaakt van CTscanning van hals, thorax, abdomen en bekken. Op basis van de anatomische beeldvorming worden lymfeklieren groter dan 1 centimeter als pathologisch aangemerkt. FDG-PET kan ook lymfoomlokalisaties in lymfeklieren tussen 5 en 10 mm aantonen. 2 Door de toegenomen sensitiviteit en specificiteit van PET- (CT), kan upstaging tot bij 20% van de patiënten plaatsvinden. 3,4 De praktische vraag is of deze verandering van Ann Arbor-stadium klinische consequenties moet hebben. De meeste literatuur over toepassing van FDG-PET bij stadiëring komt uit studies bij patiënten met hodgkinlymfoom (HL) en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Bij deze subtypes is er zonder uitzondering metabool actieve ziekte die zichtbaar wordt met FDG (FDG-aviditeit). Bij het folliculaire lymfoom is meer heterogeniteit in mate van FDG-opname; vooral de klinisch indolente vormen hebben duidelijk minder A B C Figuur 1. Patiënte met diffuus grootcellig B-cellymfoom met onder andere lokalisatie mediastinum a. stagering, b. interim-positronemissietomografie (PET) (partiële respons met nog PET-positieve klieren) en c. evaluatie na behandeling (progressieve ziekte tijdens chemo-immuuntherapie). 326
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Tabel 1. Vijfpuntsschaal visuele beoordeling interim-pet. 1. Geen FDG-opname 2. FDG-opname mediastinum 3. FDG-opname >mediastinum en lever 4. FDG-opname >leveropname 5. FDG-opname duidelijk verhoogd en ontstaan nieuwe laesies PET=positronemissietomografie, FDG=[Fluorine-1]-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose. FDG-aviditeit. In de gereviseerde Cheson-criteria wordt de stadiërings-fdg-pet-scan alleen sterk aanbevolen voor patiënten met HL en DLBCL. 1,2 Voor een adequate beoordeling van FDG-PET-scans na behandeling is een PET bij stadiëring van waarde, met name bij de differentiatie tussen ziekteactiviteit en mogelijk inflammatoire afwijkingen. Bij de beoordeling van een interim-pet tijdens behandeling wordt een PET bij stadiëring altijd noodzakelijk geacht. FDG-PET-evaluatie tijdens behandeling Tijdens behandeling met chemotherapie is er een dynamische balans tussen celdood en hergroei c.q. resistentie van maligne cellen. Als gevolg van deze dynamiek is er waarschijnlijk een continue reductie van FDG-opname als gevolg van afname van metabole activiteit (zie Figuur 1). Interim-scans tonen vaak nog minimale residuale FDG-opname. Tijdens een tweetal internationale conferenties ( International Workshop on Interim PET in Lymphoma in Deauville (2009) en Menton (2010)) van betrokken hematologen en nucleair geneeskundigen is besloten om een vijfpuntsschaal te hanteren voor de visuele beoordeling van interim-scans (zie Tabel 1). 5,6 Deze methode van beoordeling en de interobservervariaties bij zowel HL als DLBCL worden momenteel in prospectieve studies geëvalueerd. Bij het HL is duidelijk geworden dat de interim-pet na 2 kuren ABVD (doxorubicine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine) voorspellend is voor de uitkomst na behandeling. 7, Een meta-analyse toonde voor interim-pet bij uitgebreid stadium HL een sensitiviteit van 0,1 (95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,72-0,9) en een specificiteit van 0,97 (95%-BI 0,94-0,99). 9 Of op basis van deze interim-pet een modificatie van therapie kan worden toegepast om uiteindelijk de uitkomst van behandeling te verbeteren, is momenteel onderwerp van verschillende internationale studies. Ook interim-pet-scans bij patiënten met DLBCL dienen in deze fase alleen in studieverband te worden gemaakt (HOVON 4). In de HOVON 75-studie wordt de waarde van de interim-pet-scan onderzocht bij patiënten met mantelcellymfoom. FDG-PET na behandeling De informatie van de FDG-PET-scan na behandeling kan grote klinische consequenties hebben. Bij maligne lymfomen die standaard FDG-avide zijn, zoals HL en DLBCL, is de grootte van de restafwijking niet meer van belang voor het vaststellen van een complete remissie, mits PET-negatief. De sensitiviteit en specificiteit van FDG-PET voor het voorspellen van recidief zijn respectievelijk 0,4 (95%-BI 0,71-0,92) en 0,90 (95%-BI 0,4-0,94) voor HL en 0,72 (95%- BI 0,61-0,2) en 1,00 (95%-BI 0,97-1,00) voor DLBCL. 10 Bij deze lymfomen is een PET-scan of PET-CT-scan dan ook standaard bij de evaluatie van de respons na behandeling (zie Tabel 2, pagina 32). 1,2 Het interval tussen de PET-scan en de laatste chemo(-immuun) therapie dient minimaal 3 weken te zijn. Na radiotherapie wordt een interval van -12 weken geadviseerd. Bij het folliculaire lymfoom en mantelcellymfoom is de ziekte in het algemeen wel FDG-avide, maar vaak minder intens dan bij HL en DLBCL. Een PET of PET-CT-scan is bij deze aandoeningen met name zinvol als er (bijvoorbeeld in studieverband) wordt 327
Tabel 2. Positronemissietomografie/computertomografie-indicaties. Histologie Voor therapie Tijdens therapie Respons- Posttherapiebepaling observatie/ na therapie follow-up FDG-avide DLBCL sterk aanbevolen in studieverband ja nee hodgkinlymfoom sterk aanbevolen in studieverband ja nee folliculair lymfoom in studieverband in studieverband in studieverband nee mantelcellymfoom in studieverband in studieverband in studieverband nee variabele FDG-avide andere agressieve lymfomen aanbevolen in studieverband aanbevolen nee andere indolente lymfomen nee in studieverband nee nee Voor de patiëntvoorbereiding en uitvoering van PET/CT-scans zie het NEDPAS-protocol en de op het NEDPAS-protocol gebaseerde richtlijnen van de European Association of Nuclear Medicine (EANM). 11,12 PET=positronemissietomografie, CT=computertomografie, FDG=[Fluorine-1]-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose, DLBCL=diffuus grootcellig B-cellymfoom. gestreefd naar complete remissie. Een uitgangsscan ter vergelijk is in deze setting zeker gewenst. 1 T-cellymfomen hebben een wisselende FDG-aviditeit. Bij de evaluatie na behandeling is een PET-scan alleen informatief als de uitgangsscan FDG-opnemende ziekte toonde. Men kan immers een negatieve PETscan na therapie niet duiden als men niet weet of het lymfoom tevoren FDG opnam. Bij de visuele beoordeling van een PET-scan na behandeling is een dichotome uitslag (positief/negatief) noodzakelijk. In de consensus van de Imagingwerkgroep van het International Harmonization Project (IHP) is afgesproken dat bij restafwijkingen kleiner dan 2 centimeter de lokale achtergrondactiviteit de referentie is. Bij afwijkingen groter of gelijk aan 2 centimeter (grootste transversale diameter) is de activiteit in de mediastinale bloedvaten de referentie voor definiëren van PET-positiviteit. 2 Hieruit blijkt dat een niet-negatieve PET-scan altijd moet worden beoordeeld in combinatie met een CT-scan. Aan de hand van deze aanbevelingen is de definitie van complete remissie en de vergelijking tussen responsgegevens uit de literatuur eenvoudiger geworden. Bij een positieve PET-scan na behandeling dient naast residuale ziekte ook een inflammatoire aandoening in de differentiaaldiagnose te worden overwogen. Bij twijfel is een biopsie noodzakelijk. Semi-kwantitatieve beoordeling van FDG-PET Naast de visuele beoordeling is het bij FDG-PETscans mogelijk de mate van FDG-opname in maat en getal uit te drukken. Bij deze zogenoemde semikwantitatieve evaluatie wordt gebruik gemaakt van de standardised uptake value (SUV). 5,6,11,12 Dit is de ratio van de gemeten activiteit in een tumor gedeeld door de geïnjecteerde dosis en genormaliseerd voor het verdelingsvolume van FDG (meestal neemt men daarvoor het lichaamsgewicht). De absolute of percentuele verandering van SUV kan worden toegepast voor een kwantitatieve responsbeoordeling. Om een SUV-waarde betrouwbaar en uniform te bepalen, is kalibratie van scanners nodig, almede standaardisatie van patiëntvoorbereiding, manier van scannen en wijze van beeldreconstructie en -analyse. Hiervoor is op instigatie van de HOVON Imaging-werkgroep, in samenwerking met de Nederlandse Vereniging van Nucleaire Geneeskunde het NEDPAS-protocol ontwikkeld. 13 Voor centra die aan HOVON-studies meedoen waarin FDG-PET-scans een rol spelen bij de responsevaluatie, is het vereist dit NEDPAS-protocol te volgen. Dit Nederlandse initiatief is recentelijk overgenomen door de Europese beroepsvereniging voor Nucleaire geneeskunde 32
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Aanwijzingen voor de praktijk 1. [Fluorine-1]-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positronemissietomografie (FDG-PET)-evaluatie na behandeling is standaard voor patiënten met hodgkinlymfoom en diffuus grootcellig B-cellymfoom. 2. Interim-PET dient vooralsnog alleen in studieverband te worden gemaakt. 3. Voor toepassing van FDG-PET in studieverband moet de NEDPAS-standaard worden toegepast. Deze is tevens de basis voor de Europese richtlijnen voor toepassing van FDG-PET in oncologische studies. (EANM) in de vorm van een Europese richtlijn voor studies en klinische praktijk. 14 Conclusie Bij de stadiëring en responsevaluatie speelt FDG-PET een steeds prominentere rol. Voor de klinische praktijk en de toepassing in klinische studies is het van groot belang om de uitvoering en beoordeling van PET te standaardiseren. Interim-PET-scans dienen momenteel alleen in studieverband te worden verricht. Referenties 1. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25:579-6. 2. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, Mottaghy FM, Dietlein M, Guermazi A, et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the imaging subcommittee of the international harmonization project in lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:571-. 3. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, et al. Whole-body positron emission tomography using 1F-fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkin s disease. Haematologica 2001;6:266-73. 4. Tatsumi M, Cohade C, Nakamoto Y, Fishman EK, Wahl RL. Direct comparison of FDG PET and CT findings in patients with lymphoma: initial experience. Radiology 2005;237:103-45. 5. Barrington SF, Qian W, Somer EJ, Francheschetto A, Bogni B, Brun E, et al. Concordance between four European centres of PET reporting criteria designed for use in multicentre trials in Hodgkin lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37:124-33. 6. Meignan M. Interim PET in lymphoma: a step towards standardization. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37:121-3. 7. Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Buhl T, Jurlander J, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006;107:52-9.. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, Specht L, Merli F, Hansen M, et al. Early interim 2-[1F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced stage Hodgkin s lymphoma: a repost from a joint Italian Danish study. J Clin Oncol 2007;25:3746-52. 9. Terasawa T, Lau J, Bardet S, Couturier O, Hotta T, Hutchings M, et al. Fluorine-1-fluorodeoxyglucose positron emission tomography for interim response assessment of advanced-stage Hodgkin s lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review. J Clin Oncol 2009;27:1906-14. 10. Zijlstra JM, Lindauer-Van der Werf G, Hoekstra OS, Hooft L, Riphagen II, Huijgens PC. 1F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography for post-treatment evaluation of malignant lymphoma: a systematic review. Haematologica 2006;91:522-9. 11. Lin C, Itti E, Haioun C, Petegnief Y, Luciani A, Dupuis J, et al. Early 1F-FDG PET for prediction of prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma: SUV-based assessment versus visual analysis. J Nucl Med 2007;4:1626-32. 12. Itti F, Lin C, Dupuis J, Paone G, Cappachione D, Rahmouni A, et al. Prognostic value of interim 1F-FDG PET in patients with diffuse large B-cell lymphoma: SUV-based assessment at 4 cycles of chemotherapy. J Nucl Med 2009;50:527-33. 13. Boellaard R, Oyen WJ, Hoekstra CJ, Hoekstra OS, Visser EP, Willemsen AT, et al. The Netherlands protocol for standardisation and quantification of FDG whole body PET-studies in multi-centre trials. Eur J Nucl Med Mol Imaging 200;35:2320-33. 14. Boellaard R, O Doherty MJ, Weber WA, Mottaghy FM, Lonsdale MN, Stroobants SG, et al. FDG PET and PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour PET imaging: version 1.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37:11-200. Ontvangen 1 mei 2011, geaccepteerd 15 september 2011. 329