Uitdagingen bij het screenen en diagnosticeren van milde bloedingsziekten

5 Uitdagingen bij het screenen en diagnosticeren van milde bloedingsziekten Challenges in the diagnosis and screening of mild bleeding disorders drs. F.C.J.I. Moenen 1, drs, M.J.A. Vries 2, dr. ir. Y.M. Henskens 3, prof. dr. H. ten Cate 4, R.J.H. Wetzels 5, P.W.M. Verhezen 6, R.G.M. van Oerle 7 en dr. E.A.M. Beckers 8 Samenvatting Correcte identificatie en tijdige herkenning van een milde bloedingsziekte is van belang om bloedingen, met name tijdens of na ingrepen, te voorkomen en eventuele behandeling of preventieve interventie in te stellen. Bij patiënten met een milde bloedingsziekte zijn de klinische symptomen heterogeen en moeilijk te onderscheiden van normaal. Ook de interpretatie van laboratoriumuitslagen is bij deze patiënten niet altijd eenduidig. De bleeding assessment tool (BAT), bestaande uit een vragenlijst en bloedingsscore, is ontwikkeld voor het structureel uitvragen van bloedingssymptomen. Een positieve bloedingsscore geeft een hogere kans op het hebben van een milde bloedingsziekte in een verwezen populatie. Daarnaast zijn er de laatste jaren nieuwe, vaak volbloed, laboratoriumtesten op de markt gekomen die claimen normale en abnormale hemostase te kunnen vaststellen. Ook is er steeds meer aandacht voor genetisch onderzoek in de diagnostiek. De waarde van deze testen in het identificeren van patiënten met een milde bloedingsziekte, zowel poliklinisch als preoperatief, is niet bekend. Dit artikel beschrijft de moeilijkheden bij het screenen en diagnosticeren van milde bloedingsziekten bij poliklinische en preoperatieve patiënten. Daarnaast wordt de opzet beschreven van het Bloedingsalgoritme Maastricht+ (BAM+) met als doel de diagnostiek van milde bloedingsziekten te verbeteren. (Ned Tijdschr Hematol 2016;13:182-9) Summary Correct diagnosis in patients with hemorrhagic symptoms or in individuals suspected for a bleeding tendency is of importance to prevent unnecessary blood loss, especially during or after surgery, and to implement appropriate therapeutic or preventive treatment. Patients with mild bleeding disorders vary in presentation and the results of hemostatic assays are often difficult to interpret. The bleeding assessment tool (BAT) is increasingly accepted in clinical practice as a method for systematic assessment of bleeding symptoms. A positive bleeding score increases the likelihood of having a mild bleeding disorder in a referred population. The last few years the market for hemostatic assays has been flooded with new commercially available tests, claiming to identify normal or abnormal hemostasis. The utility of these tests in a clinical setting is not known. This article describes the difficulties in diagnosing mild bleeding disorders in referred patients and preoperative patients. It also describes the development of the Bleeding Algoritm Maastricht+ (BAM+), which aims to improve the diagnostic process in mild bleedings disorders. 1 internist-hematoloog in opleiding, arts-onderzoeker, afdeling Hematologie, 2 arts-onderzoeker, vakgroep Biochemie, 3 klinisch chemicus, Centraal diagnostisch laboratorium, hemostase en transfusie, 4 internist-vasculair geneeskundige, vakgroep Biochemie, 5 research analist, Centraal diagnostisch laboratorium, hemostase en transfusie, 6 senior specieel analist, Centraal diagnostisch laboratorium, hemostase en transfusie, 7 wetenschappelijk medewerker, vakgroep Biochemie, 8 internist-hematoloog, afdeling Hematologie, MUMC+. Correspondentie graag richten aan mw. drs. F.C.J.I. Moenen, afdeling Hematologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum+, P. Debyelaan 25, 6229 HX Maastricht, tel.: 06 14 44 61 51, e-mailadres: floor.moenen@mumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Bayer, Stichting Sint Annadal te Maastricht en CTMM INCOAG. Trefwoorden: bleeding assessment tool, hemorragische diathese, hemostasetesten, milde bloedingsziekten, preoperatieve screening Keywords: bleeding assessment tool, hemorrhagic symptoms, hemostatic tests, mild bleeding disorders, preoperative screening 182

Inleiding Milde bloedingsziekten (MBD) omvatten onder andere de ziekte van Von Willebrand (VWD), plaatjesfunctiestoornissen (PFD), milde tot matige stollingsfactordeficiënties en afwijkingen in de fibrinolyse. De bloedingsneiging bij patiënten met milde bloedingsziekten uit zich, naast spontane slijmvliesbloedingen of hematomen, voornamelijk door disproportionele bloedingen na trauma, operaties en kleine verwondingen. 1 Het toedienen van bloedproducten of het verrichten van een nieuwe ingreep kan dan noodzakelijk zijn. Vaak is een operatieve bloeding de aanleiding om diagnostiek in te zetten naar een milde bloedingsziekte. 2 Hoewel er bij patiënten met een milde bloedingsziekte geen sprake is van een verhoogde mortaliteit, is er wel sprake van een hoge morbiditeit. De recentelijk gepubliceerde Willebrand in Nederland (WiN)-studie toonde aan dat de kwaliteit van leven bij patiënten met matigernstige VWD (vonwillebrandfactor (VWF)-waarde 30 IU/dl) en ernstige VWD (VWF-waarde 10 IU/dl) verminderd is, waarbij mensen zich minder vitaal voelen en vaker vermoeidheidsklachten hebben. 3 Correcte identificatie en tijdige herkenning is van belang om bloedingen te voorkomen en eventuele behandel- of preventieve interventies in te stellen. Dit artikel beschrijft de moeilijkheden bij het screenen en diagnosticeren van milde bloedingsziekten bij poliklinische en preoperatieve patiënten. Daarnaast wordt de opzet beschreven van het Bloedingsalgoritme Maastricht+ (BAM+) met als doel de diagnostiek van milde bloedingsziekten te verbeteren. Anamnese Patiënten met een ernstige bloedingsziekte hebben vaak duidelijke symptomen, die in het geval van een congenitale aandoening al vroeg aan het licht komen. Bij patiënten met een milde bloedingsziekte zijn de klinische symptomen echter zeer heterogeen. Klachten ontstaan soms pas na een ingreep en vaak is het niet duidelijk of er sprake is van een onderliggende ziekte of dat er sprake is van normale variatie. Hierdoor kunnen milde bloedingen als normaal worden bestempeld, terwijl triviale bloedingen soms leiden tot uitgebreide en onnodige vervolgonderzoeken. Een van de oorzaken hiervoor is de hoge prevalentie van bloedingssymptomen in de gezonde populatie. Mauer et al. vergeleken de prevalenties van bloedingssymptomen bij gezonde mannen, vrouwen en kinderen. Er was sprake van een grote spreiding van bloedingssymptomen in de normale populatie met een gemiddelde prevalentie van 25% (5-85%) voor epistaxis, 18% (12-55%) voor hematomen, 47% (20-53%) voor menorragie en 4% (11-61%) voor tandvleesbloedingen. 4 Het rapporteren van bloedingssymptomen wordt daarnaast beïnvloed door sociaaleconomische status, familiegeschiedenis en persoonlijkheid. 5 Oudere personen rapporteren minder vaak bloedingssymptomen vanuit het verleden. Indien er sprake is van een positieve familieanamnese kan het zijn dat bloedingssymptomen als normaal worden beschouwd. Tot slot is er geen specifiek bloedingsprofiel dat onderscheid zou kunnen maken tussen de verschillende milde bloedingsziekten. Bij veel patiënten blijft er dus sprake van een twijfelachtige, niet goed te duiden bloedingsanamnese. Veel onderzoek is gedaan naar het ontwikkelen van vragenlijsten en bloedingsscores, de zogenoemde bleeding assessment tools (BAT). Het doel van deze vragenlijsten is het structureel uitvragen en weergeven van bloedingssymptomen en het bijdragen aan de diagnostiek van milde bloedingsziekten. 6,7 Bleeding assessment tool De eerste vragenlijst werd in 1995 door Sramek et al. verstuurd naar 222 patiënten met bloedingssymptomen en laboratoriumafwijkingen, 134 patiënten met bloedingssymptomen maar zonder laboratoriumafwijkingen en 341 gezonde vrijwilligers. 8 Hierbij werd aangetoond dat de vragenlijst in de verwezen populatie geen onderscheid kon maken tussen zieke en gezonde personen; de vragenlijst was echter wel discriminerend in een screenende situatie. Op basis van deze vragenlijst ontwikkelden Rodeghiero et al. in 2005 een vragenlijst gecombineerd met een bloedingsscore, de zogenoemde Vincenza-BAT. 9 Deze BAT was 17 pagina s lang en duurde 40 minuten om af te nemen. Een bloedingsscore van 3 of meer bij mannen en 5 of meer bij vrouwen gaf een sensitiviteit van 64,2% en een specificiteit van 99,1% voor de ziekte van Von Willebrand (VWD) type 1. In 2006 werd deze vragenlijst door Tosetto et al. aangepast om de sensitiviteit te verbeteren door de toevoeging van extra graderingen in de bloedingsscore (MCMDM-1 VWD-BAT). 10 Bowman et al. hebben deze versie later ingekort naar een 6 pagina lange vragenlijst die in 10 minuten kon worden afgenomen ( condensed MCMDM-1 VWD-BAT). 11 Deze BAT werd prospectief geëvalueerd bij 215 verwezen patiënten, waarbij de definitieve diagnose werd gesteld door een senior medisch specialist. Een bloedingsscore van 3 of meer werd als abnormaal beschouwd. In deze populatie was de positief-voorspellende waarde (PPV) voor een 183

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 5 milde bloedingsziekte 71%. 12 De International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) heeft recentelijk een nieuwe BAT gepubliceerd (ISTH-BAT) en online toegankelijk gemaakt, met als doel meer informatie en gegevens te verzamelen over verschillende patiëntpopulaties en verschillende bloedingsziekten. 13 Een recent verrichte review waarin de diagnostische waarde van bloedingsvragenlijsten, waaronder ook deze BAT s, in de diagnostiek van patiënten met een milde bloedingsziekte werd bekeken, toonde aan dat met name de Vicenza gebaseerde BAT s in een verwezen populatie een hoge diagnostic odds ratio hebben voor VWD type 1. 14 In het algemeen geeft een positieve bloedingsscore een hogere kans op het hebben van een milde bloedingsziekte in een verwezen populatie, een negatieve bloedingsscore sluit een milde bloedingsziekte niet uit. De BAT kan niet worden gebruikt als alleenstaand diagnosticum; er is altijd aanvullend laboratoriumonderzoek nodig om de specifieke diagnose vast te stellen of een milde bloedingsziekte uit te sluiten. De BAT kan mogelijk wel als leidraad worden gebruikt voor het aanvragen van dit aanvullende laboratoriumonderzoek. Laboratoriumdiagnostiek Naast een goede anamnese is laboratoriumonderzoek van essentieel belang in de diagnostiek van milde bloedingsziekten. Bij patiënten met een ernstige bloedingsziekte zijn er meestal evident afwijkende laboratoriumuitslagen. Bij patiënten met een milde bloedingsziekte is de interpretatie van laboratoriumuitslagen echter niet altijd eenduidig. Na uitgebreid laboratoriumonderzoek blijkt dat 47-69% van de patiënten die wordt verwezen met verdenking op een milde bloedingsziekte geen diagnose heeft. 15 Daarnaast is er bij milde bloedingsziekten vaak geen goede correlatie tussen de hoogte van de stollingsfactor en bloedingssymptomen. 16,17 Figuur 1 geeft de verschillende milde bloedingsziekten (MBD) weer, met de prevalentie in de verwezen populatie, de huidige diagnostische testen (blauw) en potentieel nieuwe diagnostische testen (oranje). 18 Screeningstesten die vaak worden gebruikt om stollingsfactordeficiënties op te sporen zijn de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aptt). Deze zijn sensitief genoeg om ernstige deficiënties op te sporen (stollingsfactorniveau <30%), echter voor het opsporen van milde deficiënties of een factor XIII-deficiëntie zijn ze niet geschikt. 1 De platelet function analyzer-100 (PFA-100) is een screeningstest voor VWD en trombopathie. Deze heeft een hoge sensitiviteit voor VWD en ernstige trombocytenreceptorafwijkingen zoals Bernard Soulier of Glanzmann-trombasthenie (62-100%), maar niet voor milde plaatjesfunctiestoornissen (24-58%). 19,20 De diagnose VWD is met name gebaseerd op de hoogte van de VWF. De normale range van VWF is echter breed, 95% van de waarden valt binnen 50 en 200%. Daarnaast is de VWF ook afhankelijk van fysiologische (leeftijd of zwangerschap), pathofysiologische (infectie) processen en ABO-bloedgroep. Voor plaatjesfunctiestoornissen is de lichttransmissieaggregometrie (LTA) de gouden standaard. De LTA laat zeer duidelijke afwijkingen zien als er sprake is van Glanzmann-trombasthenie of Bernard- Soulier. Milde plaatjesdefecten zijn echter moeilijker op sporen, omdat er vaak sprake is van milde of gecombineerde stoornissen in plaatjesaggregatie en -secretie. Tot slot is de Euglobine clotlysis test een globale screeningstest om fibrinolyse weer te geven. De waarde van deze test voor het diagnosticeren van patiënten met verhoogde fibrinolytische activiteit is echter niet bekend. 21 Nieuwe testen De laatste jaren zijn er nieuwe, vaak volbloed, laboratoriumtesten op de markt gekomen die claimen normale en abnormale hemostase te kunnen vaststellen. Enkele van deze testen zijn trombinegeneratie, volbloed impedantie trombocytenaggregatie (Multiplate ), tromboelastografie (ROTEM of TEG ) met verschillende agonisten, waaronder tpa-rotem, flowkamerproeven en flowcytometrische trombocytenactiviteitstesten (zie Figuur 1 op pagina 185, oranje). 22-25 Daarnaast is er steeds meer aandacht voor genetisch onderzoek als gouden standaard voor het stellen van de diagnose van een bloedingsziekte. 26 De waarde van deze testen in het structureel identificeren van patiënten met een bloedingsziekte, poliklinisch of preoperatief, of in de ondersteuning van de behandeling van deze patiënten is echter niet bekend. Preoperatieve diagnostiek naar milde bloedingsziekten Patiënten met een milde bloedingsziekte hebben een hoger perioperatief bloedingsrisico dan gezonde mensen. Anesthesisten screenen daarom patiënten preoperatief. In het Maastricht Universitair Medisch Centrum+ (MUMC+) maken anesthesisten gebruik van een screeningslijst op bloedingssymptomen. Als er naar aanleiding van deze vragenlijst een ernstige verdenking bestaat op het hebben van een bloedingsziekte, volgt een verwijzing naar een hematoloog. In geval van een 184

Ziekte van Von Willebrand (3-19%) VWF-activiteit VWF-antigeen PFA-100 DNAonderzoek Milde plaatjesfunctiestoornissen (9-24%) PFA-100 LTA Multiplate Flowproeven Flowcytometrie MBD Milde stollingsfactordeficiënties (4-22%) aptt, PT, TT Stollingsfactorniveau Tromboelastografie Trombinegeneratie Fibrinolyseafwijkingen (23%) Euglobine clotlysis (tpa) tromboelastografie PAI-1 Alfa-2-antiplasmine Plasminegeneratie Figuur 1. Milde bloedingsziekten (MBD), prevalentie bij verwezen populatie (18) met huidige diagnostische testen (blauw) en potentieel nieuwe diagnostische testen (oranje). VWF=vonwillebrandfactor, PFA-100= platelet function analyzer-100, LTA = light transmission aggregometry, PT=protrombinetijd, aptt=geactiveerde partiële tromboplastinetijd, TT=trombinetijd, tpa=tissueplasminogeenactivator, PAI-1= plasminogen activator inhibitor-1. mildere verdenking wordt er een zeer beperkt laboratoriumonderzoek uitgevoerd, bestaande uit PT, aptt en trombocytenaantal. Hoeveel patiënten met een daadwerkelijk milde bloedingsziekte worden geopereerd en of dit tot bloedingscomplicaties leidt, is onbekend. De waarde van de BAT voor preoperatieve screening naar bloedingsziekten is niet onderzocht. Een studie van Koscielny et al. concludeerde dat een vragenlijst kan helpen in het identificeren van patiënten met hemostatische afwijkingen en/of operatief bloedingsrisico. 27 Zij gebruikten een lijst met 12 vragen over bloedingssymptomen en gebruik van medicatie. Bij alle 5.649 preoperatieve patiënten werden PT, aptt en de PFA- 100 uitgevoerd, en bij 628 (11,2%) patiënten die een positieve vragenlijst hadden, werden daarnaast de bloedingstijd en het VWF-antigeen gemeten. Bij 41% van de patiënten met een positieve vragenlijst werd een afwijking in het laboratoriumonderzoek gevonden ten opzicht van slechts 0,2% van de patiënten met een negatieve vragenlijst. 185

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 5 PANE Bloody BePa Poli anesthesie preoperatief Poli hematologie verwezen Poli hematologie bekend Vragenlijst anesthesie Anamnese, screenend & aanvullend lab Factorbepalingen ISTH-BAT ISTH-BAT ISTH-BAT Volledig studielab (Tabel 1) Nieuwe labtesten (Tabel 1) Volledig studielab (Tabel 1) Bloedingsalgoritme Maastricht+ (BAM+) Figuur 2. Project Predictors of Bleeding onderzoekslijnen. Predictors of Bleeding Het project Predictors of Bleeding van het MUMC+, ondergebracht bij onderzoekschool Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), is een initiatief van het Laboratorium voor Hemostase en Transfusie, onderdeel van het Centraal Diagnostisch Laboratorium MUMC+, de klinische afdeling Hematologie en de facultaire vakgroep Biochemie MUMC+. Dit project bevat verschillende onderzoekslijnen naar bloedingsneiging, onder andere bij preoperatieve patiënten (PANEstudie), poliklinische patiënten verwezen voor analyse bloedingsneiging (Bloody-studie) en bekende patiënten met een bloedingsziekte (BePa-studie) (zie Figuur 2). Het doel van deze studies is de validatie van nieuwe hemostasetesten en bloedingsvragenlijsten bij zowel poliklinische patiënten als preoperatieve patiënten. Daarnaast is er een nauwe samenwerking met het Ouwehand laboratorium van de afdeling Hematologie van de universiteit van Cambridge, met participatie in het Thrombogenomics project (TG) en het BRIDGE Bleeding Thrombotic and Platelet Disorders project (www.thrombogenomics. org.uk). Met deze projecten wordt een genetisch pakket ontwikkeld om een snelle (genetische) diagnose te stellen bij patiënten die zich presenteren met een bloedingsneiging. Het uiteindelijke doel van het project Predictors of Bleeding is het ontwikkelen van een bloedingsalgoritme (Bloedingsalgoritme Maastricht+; BAM+), waarbij sneller en nauwkeuriger een diagnose kan worden gesteld en een individuele behandeling of preventie kan plaatsvinden bij poliklinische en preoperatieve patiënten met een bloedingsneiging. PANE-studie Sinds september 2013 worden preoperatieve patiënten die 1 of meer bloedingssymptomen op de preoperatieve screeningslijst van de anesthesist aangeven geïncludeerd in de PANE-studie. Als controlegroep worden ook preoperatieve patiënten geïncludeerd zonder bloedingssymptomen. Bij alle patiënten wordt de ISTH-BAT afgenomen en het volledige studielaboratoriumonder- 186

Tabel 1. Overzicht van laboratoriumonderzoek bij BAM+-studies. Volledig studielaboratoriumonderzoek Plasmatische stolling Plaatjesfunctie Fibrinolyse Globaal Screenend PT, aptt, fibrinogeen, trombinetijd PFA-100 Aanvullend VWF-activiteit VWF-antigeen, stollingsfactoractiviteit (II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII) LTA Euglobuline clotlysis Alfa-2-antiplasmine, PAI-1, tpa, TAFI Nieuw (Cambridge) Multiplate Flowkamer Flowcytometrie (Cambridge) tpa-rotem (Cambridge) plasminegeneratie ROTEM Plasma/volbloed trombinegeneratie (Cambridge) PT=protrombinetijd, aptt=geactiveerde partiële tromboplastinetijd, VWF=vonwillebrandfactor, PFA-100= platelet function analyzer-100, LTA= light transmission aggregometry, PAI-1= plasminogen activator inhibitor-1, tpa=tissueplasminogeenactivator, TAFI= thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. zoek gedaan (zie Tabel 1). Het doel van deze studie is het vaststellen van het percentage preoperatieve patiënten met een hemostatische afwijking, waarbij vanuit de zorg niet altijd verder onderzoek naar stolling wordt uitgevoerd. Daarnaast wordt de waarde van een uitgebreid hemostatisch laboratoriumonderzoek en de ISTH- BAT voor het identificeren van patiënten met een hoog operatief bloedingsrisico uitgezocht. Bloody-studie Sinds 2014 worden patiënten die worden verwezen naar de poli Hematologie voor analyse bloedingsneiging geïncludeerd in de Bloody-studie. Bij alle patiënten wordt de ISTH-BAT afgenomen en het volledige studielaboratoriumonderzoek gedaan (zie Tabel 1). Afhankelijk van de bloedingsscore zullen de uitslagen van het screenend en aanvullend laboratoriumonderzoek zichtbaar zijn voor de behandelend arts. De uiteindelijke diagnose van de patiënt zal worden gesteld in een multidisciplinair overleg in aanwezigheid van een senior hematoloog, een hematoloog van buitenaf, een klinisch chemicus en een senior analist van het lab. Het doel van het onderzoek is om te kijken of de nieuwe hemostasetesten afwijkingen laten zien bij patiënten met een bepaalde diagnose en wat de waarde is van de ISTH- BAT in de diagnostiek van deze patiënten. BePa-studie Vanaf september 2015 worden patiënten bekend bij het hemofiliebehandelcentrum ZON benaderd voor deelname aan de BePa-studie. Dit gaat dan om patiënten met hemofilie A of B, andere factordeficiënties, VWD en plaatjesfunctiestoornissen. Ook bij deze patiënten wordt de ISTH-BAT afgenomen en het volledige studielaboratoriumonderzoek gedaan, indien van toepassing voor en na medicatie. Het doel is het verkrijgen van meer inzicht in de hemostase bij bepaalde bloedingsziekten en te onderzoeken of de nieuwe hemostasetesten bloedingsziekten kunnen detecteren en mogelijk bijdragen aan de monitoring van de behandeling van deze patiënten. Conclusie en aandachtspunten Correcte identificatie en tijdige herkenning van milde bloedingsziekten is van belang om bloedingen te voorkomen en eventuele interventies in te stellen. Bij veel patiënten is er sprake van een niet goed te duiden bloedingsanamnese en ook de interpretatie van het laboratoriumonderzoek is niet eenduidig. Dit kan leiden tot perioperatieve problemen en een verminderde kwaliteit van leven van deze patiënten. Met de onderzoekslijnen in het project Predictors of Bleeding en de ontwikkeling van het Bloedingsalgoritme Maastricht+ (BAM+) hopen 187

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Er is een hoge prevalentie van bloedingssymptomen in de gezonde populatie. 2. Het is onbekend hoeveel patiënten die een milde bloedingsziekte blijken te hebben, geopereerd worden en tot hoeveel complicaties dit leidt. 3. Een bleeding assessment tool (BAT) leidt tot een gestructureerde anamnese. 4. Een positieve bloedingsscore geeft een hogere kans op een milde bloedingsziekte in de verwezen populatie. 5. De studies in het project Predictors of Bleeding hebben als doel de waarde en plaats van de BAT, nieuwe hemostasetesten en in de preoperatieve screening en poliklinische diagnostiek van milde bloedingsziekten vast te stellen. 6. Met het Bloedingsalgoritme Maastricht+ streven wij snellere en betere diagnostiek van patiënten met een milde bloedingsziekte na. wij de waarde en plaats van de BAT, nieuwe hemostasetesten en in de preoperatieve screening en poliklinische diagnostiek van milde bloedingsziekten vast te stellen. Referenties 1. Quiroga T, Mezzano D. Is my patient a bleeder? A diagnostic framework for mild bleeding disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:466-74. 2. De Moerloose P, Levrat E, Fontana P, et al. Diagnosis of mild bleeding disorders. Swiss Med Wkly 2009;139:327-32. 3. Sanders YV, De Wee EM, Meijer K, et al. [Von Willebrand disease in the Netherlands: the WiN study]. Ned Tijdschr Geneesk 2014;158:A6518. 4. Mauer AC, Khazanov NA, Levenkova N, et al. Impact of sex, age, race, ethnicity and aspirin use on bleeding symptoms in healthy adults. J Thromb Haemost 2011;9:100-8. 5. Rodeghiero F, Tosetto A, Castaman G. How to estimate bleeding risk in mild bleeding disorders. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 1):157-66. 6. Rydz N, James PD. The evolution and value of bleeding assessment tools. J Thromb Haemost 2012;10:2223-9. 7. Tosetto A, Castaman G, Rodeghiero F. Bleeding scores in inherited bleeding disorders: clinical or research tools? Haemophilia 2008;14:415-22. 8. Sramek A, Eikenboom JC, Briet E, et al. Usefulness of patient interview in bleeding disorders. Arch Intern Med 1995;155(13):1409-15. 9. Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A, et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study. J Thromb Haemost 2005;3:2619-26. 10. Tosetto A, Rodeghiero F, Castaman G, et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost 2006;4:766-73. 11. Bowman M, Mundell G, Grabell J, et al. Generation and validation of the Condensed MCMDM-1VWD Bleeding Questionnaire for von Willebrand disease. J Thromb Haemost 2008;6:2062-6. 12. Tosetto A, Castaman G, Plug I, et al. Prospective evaluation of the clinical utility of quantitative bleeding severity assessment in patients referred for hemostatic evaluation. J Thromb Haemost 2011;9:1143-8. 13. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, et al. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost 2010;8:2063-5. 14. Moenen FC, Schols SE, Schouten HC, et al. The diagnostic accuracy of bleeding assessment tools for the identification of patients with mild bleeding disorders: a systematic review. J Thromb Haemost 2016, submitted. 15. Quiroga T, Goycoolea M, Panes O, et al. High prevalence of bleeders of unknown cause among patients with inherited mucocutaneous bleeding. A prospective study of 280 patients and 299 controls. Haematologica 2007; 92:357-65. 16. Olsson A, Hellgren M, Berntorp E, et al. Clotting factor level is not a good predictor of bleeding in carriers of haemophilia A and B. Blood Coagul Fibrinolysis 2014;25:471-5. 17. Rodeghiero F, Castaman G. Congenital von Willebrand disease type I: definition, phenotypes, clinical and laboratory assessment. Best Pract Res Clin Haematol 2001;14:321-35. 18. Pereira J, Quiroga T, Mezzano D. Laboratory assessment of familial, nonthrombocytopenic mucocutaneous bleeding: a definitive diagnosis is often 188

not possible. Semin Thromb Hemost 2008;34:654-62. 19. Cattaneo M, Federici AB, Lecchi A, et al. Evaluation of the PFA-100 system in the diagnosis and therapeutic monitoring of patients with von Willebrand disease. Thromb Haemost 1999;82:35-9. 20. Quiroga T, Goycoolea M, Munoz B, et al. Template bleeding time and PFA-100 have low sensitivity to screen patients with hereditary mucocutaneous hemorrhages: comparative study in 148 patients. J Thromb Haemost 2004; 2:892-8. 21. Chakrabarti R, Bielawiec M, Evans JF, et al. Methodological study and a recommended technique for determining the euglobulin lysis time. J Clin Pathol 1968;21:698-701. 22. Dargaud Y, Beguin S, Lienhart A, et al. Evaluation of thrombin generating capacity in plasma from patients with haemophilia A and B. Thromb Haemost 2005;93:475-80. 23. Albanyan A, Al-Musa A, AlNounou R, et al. Diagnosis of Glanzmann thrombasthenia by whole blood impedance analyzer (MEA) vs. light transmission aggregometry. Int J Lab Hematol 2015;37:503-8. 24. Tran HT, Tjonnfjord GE, Holme PA. Use of thromboelastography and thrombin generation assay to predict clinical phenotype in patients with severe FVII deficiency. Haemophilia 2014;20:141-6. 25. Ogiwara K, Nogami K, Hosokawa K, et al. Comprehensive evaluation of haemostatic function in von Willebrand disease patients using a microchipbased flow chamber system. Haemophilia 2015;21:71-80. 26. De Brasi C, El-Maarri O, Perry DJ, et al. Genetic testing in bleeding disorders. Haemophilia 2014;20(Suppl 4):54-8. 27. Koscielny J, Ziemer S, Radtke H, et al. A practical concept for preoperative identification of patients with impaired primary hemostasis. Clin Appl Thromb Hemost 2004;10:195-204. Ontvangen 1 maart 2016, geaccepteerd 24 mei 2016. 189