Waldenstrom Macroglobulinemie

Waldenstrom Macroglobulinemie André Mulder 6 e Symposium Hematomorfologie Rotterdam, 2016

Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Geen Bedrijfsnamen

Casus Man, 1965 Reden van verwijzing: verdere diagnostiek bij aanwezigheid IgM M-proteine met multifocale motorische polyneuropathie

Casus Voorgeschiedenis: 2012: nierstenen waarvoor vergruizing 2015: recent hypertensie 2016: verdenking multifocale motorische neuropathie met anti GM2 positief IgM, waarvoor IVIG therapie

Casus Anamnese: Het gaat niet zo goed, spierzwakte, kan niet goed lopen, gevoelloos in de vingertoppen, klapvoet rechts, hij is onder controle bij de neuroloog Eetlust is goed, geen koorts, geen nachtzweten, slaapt wel slecht Intoxicaties: rookt niet, geen alcohol Allergieen: geen

Casus Lichamelijk onderzoek: Geen palpabel lymfklieren Hart en longen geen bijzonderheden Abdomen: soepel, geen organomegalie extremiteit: rechter been dunner dan de linkerbeen, klapvoet rechts Neurologisch onderzoek: beeld van multifocale motorische neuropathie

Casus Labonderzoek: Kappa-VLK 27,5 mg/l (< 20) Lambda-VLK 13,0 mg/l (< 32) IgG 12,5 g/l (7-16) IgA 1,2 g/l (0,7-4) IgM 10,5 g/l (0,4-2,3) M-component: 11,9 g/l, IgM-K, IgM anti GM2 positief.

Casus Labonderzoek: Leuco 7,2 10E9/l Hb 9,5 mmol/l Trombo 226 10E9/l Neutra gran 4,86 10E9/l Lymfo 1,58 10E9/l Mono 0,64 10E9/l Eos gran 0,08 10E9/l Basof gran 0,04 10E9/l Onrijpe Gran 0,02 10E9/l

Casus Handdiff: Geldrolvorming Enkele plasmacytoide lymfocyten

Casus Vraagstelling bij beenmergafname: Secundair aan maligniteit? Ziekte van Waldenström? IgM MM?

Casus Cytologie: Normaal celrijk, volkrijk crista-aspiraat van matige kwaliteit met een normaal actieve hematopoiese, circa 5% overwegend kleinere plasmacellen en ruim aantal kleine lymfocyten (16%), deels in losse opeenhopingen liggend.

Casus Flowcytometrie: Beenmergaspiratie met naast polyklonale B-cellen en plasmacellen ook 2% monoklonale B-cellen (62% van de B-cellen) met expressie van CD19, CD20,CD22,Kappa sterk,igm sterk,igd en negatief voor CD5,CD10 en CD23 en relatief sterk toegenomen aantal plasmacellen (56% van de plasmacellen) met expressie van CD45,CD38 sterk,cd138,synthese van IgM kappa en deels zonder CD19. Beeld kan passen bij een lymfoplasmacytair lymfoom.

Casus Cytologie: Normaal celrijk, volkrijk crista-aspiraat van matige kwaliteit met een normaal actieve hematopoiese, circa 5% overwegend kleinere plasmacellen en ruim aantal kleine lymfocyten (16%), deels in losse opeenhopingen liggend. In samenhang met flowcytometrieresultaten beeld meest passend bij LPL. PA/Histologie voor bevestiging afwachten.

Casus Cristabioptonderzoek: Goed beoordeelbaar beenmergbiopt, hypocellulair tot normocellulair, niet dysplastische hematopoese. Minder dan 5% plasmacellen, welke polyklonaal zijn voor kappa en lambda lichte ketens; geen aanwijzingen voor multiple myeloom. Interstitieel en deels geclusterd een gering toegenomen aantal B-cellen, geschat percentage ca. 5-10%. DD: reactief of niet nader te duiden kleincellig B-cel lymfoom.

Casus CT-PET: Normale FDG-PET-scan Geen aanwijzingen voor een ontstekingsproces in het lichaam

Casus Conclusie hematoloog: Waldenstrom macroglobulinemie met anti-gm2 IgM M-proteine en polyneuropathie, waarvoor behandeling met Rituximab (anti-cd20) gedurende 4 weken Controle: Hematoloog neuroloog

Waldenstrom Macroglobulinemia Jan Waldenström (1906-1996) Incipient myelomatosis or essential hyperglobulinemia with fibrinogenopenia - a new syndrome? Acta Med Scand. 1944;117(3-4):216-47

Waldenstrom Macroglobulinemia B-cel non-hodgkin s lymfoom (B-NHL) met IgM plasmacytaire differentiatie Zeldzame ziekte: 3,5-5,5/mlj levensjaren Sporadische en familiaire vormen 20-25% asymptomatisch bij diagnose 70% binnen 10 jaren symptomen: cytopenieen (plt,hb) B-symptomen: koorts, vermageren, moeheid en nachtzweten uitgebreide lymfadenopathie/splenomegalie IgM: deposities, hyperviscositeit-gerelateerde bloedingen, perifere neuropathie

Waldenstrom Macroglobulinemia Diagnose: 1. IgM M-proteine (x g/l) 2. Lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) 3. Uitsluiten van andere LPD

B cellen plasmacel B cellen worden plasmacellen; plasmacellen produceren antistoffen; 1 plasmacel maakt 1 soort antistof

Normal polyclonal population of plasma cells monoclonal population of plasma cells

M-proteine / Paraproteine De aanwezigheid van een M-proteine geeft alleen aan dat er een clonale toename is van plasmacellen. M-proteine = maligne >80% van de M-proteines is benigne: MGUS of reactief! MGUS: Monoclonale gammopathie of undetermined significance

Diagnose: Waldenstrom Macroglobulinemia 1. IgM M-proteine (x g/l) 2. Lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) Mayo Clinic: BM > 10% LPL vs IgM MGUS 3. Uitsluiten van andere LPD

Waldentrom Macroglobulinemia Morfologie: LPL cellen: breed morfologisch spectrum van BLs PCs Karakteristiek: BM haarden: Kleine CLL-achtige lymfocyten Karakteristiek: Plasmacytoide lymfocyten Kleinere plasmacellen (onvolledig uitgerijpte PCs, upregulatie van PAX5 gen) Mestcellen

Diagnose: Waldenstrom Macroglobulinemia 1. IgM M-proteine (x g/l) 2. BM biopt: Lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) Mayo Clinic: > 10% LPL vs IgM MGUS 3. Uitsluiten van andere lymfoproliferatieve ziekte

Waldenstrom Macroglobulinemia Kleincellig B-NHL met plasmacytaire differentiatie is niet per definitie een LPL DD: CLL/SLL Folliculair lymfoom Marginaal zone lymfoom (Mantelcel lymfoom)

Atypische CLL

Waldenstrom Macroglobulinemia LPL vs CLL/SLL: CLL: PA: proliferatiecentra IRF4/MUM1+ LPL: CD5+: 17% LPL: CD23+: 58%

Leukemisch folliculair NHL

Waldenstrom Macroglobulinemia LPL vs FL: FL: PA: BCL2 en BCL6 rearrangement LPL: CD10+: 16%

Leukemisch mantelcel lymfoom

LPL vs MCL: Waldenstrom Macroglobulinemia MCL: zelden plasmacytaire differentiatie LPL: CD5+: 17% MCL: normaal Cycline D1 expressie/t(11;14) MCL: normaal overexpressie SOX11

Waldenstrom Macroglobulinemia DD: CLL/SLL Folliculair lymfoom (Mantelcel lymfoom) Marginaal zone lymfoom!!

Leukemisch milt marginale zone lymfoom (SLVL)

Waldenstrom Macroglobulinemia LPL vs MZL (NMZL, EMZL, SMZL): IgM M-proteine: 15% MZL: ook geen specifiek immunofenotype PCs: CD45+ en CD19+

MYD88: Waldenstrom Macroglobulinemia Treon et al, NEJM 2012 Myeloid differentiation primary response 88 gen Chromosoom 3q22.2 Rol in toll-like receptor (TLR) en IL-1 receptor (IL-1R) signaaltransductie routes Complex MYD88/Bruton tyrosine kinase (BTK) MYD88 L265P Vroege somatische puntmutatie T>C Gain-of function mutatie

Kapoor et al, 2015

MYD88 L265P Swerdlow et al, 2015

Waldenstrom Macroglobulinemia Indicaties voor analyse MYD88 L265P*: 1. Diagnostiek: bij lastig onderscheid WM met andere LPDs 2. Vooraf aan ibrutinib therapie *Andere MYD88 mutaties: S243N, M232T

Prof dr Hanneke Kluin-Nelemans Jan Oosterhof Harry Kuipers Geert Postema

Hartelijk dank voor uw aandacht

Waldentrom Macroglobulinemia MYD88 L265P Single-hit maligniteit, vroege driver mutatie Somatische puntmutatie T>C Leucine naar proline: L265P Gain-of function mutatie versterkt 2 downstream TLR en Il-1R routes Versterkt WM celproliferatie en overleving AS-PCR: MYD L265P 95-100% WM Niet volledig specifiek: IgM MGUS: tot 87% SMZL/SLVL (4%), MALT (7%), DLBCL (leg, CNS, testis)/cll/mm (<1%)

Kapoor et al, 2015

Waldenstrom Macroglobulinemia CXCR4 mutaties: C-X-C chemokine receptor type 4 Late mutaties; subclonaal Altijd MYD88 L265P + > 30 FS en NS gain-of-function mutaties WGS/Sanger: 24-34% WM AS-PCR: 43% Verschillende gevolgen: Homing van WM cellen naar BM niches Activatie van BTK

Waldentrom Macroglobulinemia Cytogenetica/FISH: Progressief afwijkingen: 50% 6q-, 6p+, 3q-, +18, p53-, +4 (4-12%) Afwezigheid t(11;14): onderscheid met MCL en MM High-resolution arrays: tot 83%, mediaan 3/patient Longitudinale studies naar clonale evolutie ontbreken nog Progressie: TP53 mutaties/deleties

Waldentrom Macroglobulinemia Therapie: Low-grade cytopenieen: anti-cd20: rituximab Chemoimmunotherapie: Ernstige cytopenieen (plt,hb) B-symptomen: koorts, vermageren, moeheid en nachtzweten Uitgebreide lymfadenopathie Splenomegalie IgM: IgM deposities Hyperviscositeit-gerelateerde bloedingen Perifere neuropathie

Waldentrom Macroglobulinemia Autologe SCT: recidief en chemo-sensitief Hyperviscositeit: plasmaferese MYD88 L265P: 85-100% CXCR4 WHIM: 1/3 Ibrutinib: Bruton s tyrosine kinase inhibitor Studie-verband Buiten studie-verband: Recidief Refractair MYD88 mutatie Cell-survival pathways targeting therapieen in ontwikkeling (PD- 1/PDL-1, e.a.) Genezing/MRD negatief: zeldzaam

Waldentrom Macroglobulinemia Verhoogd risico bij persoonlijke en/of familiaire belasting: plaatje: erfenis

Waldentrom Macroglobulinemia Verhoogd risico bij persoonlijke en/of familiaire belasting: IgM MGUS: 46 x verhoogd risico op WM Andere B-cel proliferatieve aandoening (DLBCL): 5% Myeloide maligniteit (t-mds, t-aml): 5% Soliede maligniteit (5x vaker longca) Auto-immuunziekte (3 x WM bij M. Sjögren s, AIHA)

Waldentrom Macroglobulinemia Verhoogd risico bij persoonlijke en/of familiaire belasting: Genome-wide linkage analysis: Genen op 1q en 4q (3q en 6q) Hyperphosphorylated paratarg-7 (pp-7) Rol? IgM autoreactief tegen pp-7 (11% vs 2%, OR 6,2) Autoimmunogeen pp-t autosomaal dominant?

Waldentrom Macroglobulinemia Flowcytometrie: Pan-B cel markers: CD19, CD20, CD22, CD27, CD38, CD79a Geen CD5 (onderscheid met CLL en MCL) Geen CD10 (onderscheid met FCL) Geen CD56 (onderscheid met MM) Multicolor flowcytometrie: PCA: 1 kloon BLs: Symptomatische WM Smouldering WM IgM MGUS

Waldentrom Macroglobulinemia IgM MGUS: 1,5%/jaar over in WM of andere LPD IgM M-proteine concentratie voorspellend MYD88 L265P +: Grotere BM load Bence Jones proteinurie Hoger risico van progressie

Waldentrom Macroglobulinemia MYD88 L265P analyse: BM load > bloed Gevoeligheid: 1%: BM voorkeur AS-qPCR: MYD L265P: 100% WM Allelfrequentie: Tumor load Monitoren van ziekteprogressie MRD meting:» blijft positief» Vergelijkbaar met flowcytometrie

CXCR4: Waldentrom Macroglobulinemia C-X-C chemokine receptor type 4 Verschillende gevolgen: Homing van cellen naar BM niches Activatie van BTK

CXCR4: figuur Waldentrom Macroglobulinemia Fig. 1. A simplified version of pathways involved in WM cell-survival and potential therapeutic targets.

Waldentrom Macroglobulinemia CXCR4 mutaties: C-X-C chemokine receptor type 4 Late mutaties; subclonaal Altijd MYD88 L265P + > 30 FS (indels) en NS gain-of-function mutaties WGS/Sanger: 24-34% WM AS-PCR: 43% Verschillende gevolgen: Homing van WM cellen naar BM niches Versterkte activatie van BTK

Waldentrom Macroglobulinemia MYD88/CXCR4 mutaties: therapie: MYD88 L265P: remmen BTK: Ibrutinib MYD88-L265P/CXCR4-wt: 100% ORR MYD88-L265P/CXCR4-mut: 86% ORR MYD88-wt/CXCR4-wt: 60% ORR Atypisch immunofenotype: FMC7+/CD23- CXCR4*: o.a. Plerixafor (stamcel mobilisatie)