Premature pubarche is niet altijd onschuldig

Klinische les Premature pubarche is niet altijd onschuldig Manouk Backes, Nitash Zwaveling-Soonawala en Gerdine A. Kamp Dames en Heren, Premature pubarche is het vervroegd optreden van schaambeharing en wordt gezien bij ongeveer 3% van de kinderen. 1 Er wordt een leeftijdsgrens gehanteerd van 8 jaar bij meisjes en 9 jaar bij jongens. Naast schaambeharing kan er ook sprake zijn van okselbeharing, een volwassen transpiratiegeur en acne. Het ontstaan van pubarche is het gevolg van expositie aan androgenen of een verhoogde gevoeligheid voor androgenen; bij premature pubarche moet dan ook gezocht worden naar de oorzaak van de vroegtijdige androgeenexpositie. 2 Bij de meeste patiënten wordt premature pubarche veroorzaakt door premature adrenarche. Dit is het vervroegd rijpen van de bijnierschors en wordt beschouwd als een onschuldig fenomeen. Aan de hand van een aantal casussen laten wij zien dat premature pubarche ook kan ontstaan door oorzaken die niet onschuldig zijn. Van deze oorzaken moeten de alarmsignalen worden herkend. Tergooiziekenhuizen, afd. Kindergeneeskunde, Blaricum en Hilversum. Drs. M. Backes, coassistent kindergeneeskunde; dr. G.A. Kamp, kinderarts. Academisch Medisch Centrum, afd. Kindergeneeskunde, Amsterdam. Drs. N. Zwaveling-Soonawala, kinderartsendocrinoloog. Contactpersoon: dr. G.A. Kamp (gkamp@tergooiziekenhuizen.nl). Patiënt A is een ruim 8 jaar oud meisje dat sinds haar 7e jaar bij de kinderarts kwam in verband met astmatische klachten. Verder was zij gezond. Vanaf de leeftijd van 8 jaar ontstond er een snel progressieve pubarche, waarbij zij in 1 jaar tijd de ontwikkeling doormaakte van Tannerstadium P2 naar stadium P4 zonder borstvorming (Tanner-stadium M1). Voor een overzicht van de Tanner-stadia kijk op www.ntvg.nl, zoeken op A5147. Bij lichamelijk onderzoek had zij een verlaagde stem en een geringe vergroting van de clitoris; er was geen sprake van hirsutisme. De groeicurve toonde een geringe groeiversnelling van 2 maal de SD naar 2,5 maal de SD (figuur 2). Een röntgenfoto van linker hand en pols liet zien dat de skeletleeftijd 3 jaar voorliep op de kalenderleeftijd (zie uitlegkader). Gezien dit verschil in skelet- en kalenderleeftijd en de snel progressieve pubarche werd aanvullend laboratoriumonderzoek verricht, waarbij sterk verhoogde androgeenconcentraties werden gevonden (tabel 1). Op basis van de zeer hoge concentraties dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEAS) en testosteron dachten wij aan een androgeenproducerende tumor. Op een echo van de bovenbuik zagen we vervolgens een tumor in de linker bijnier met een diameter van ruim 6 cm (figuur 3). Nadat deze tumor chirurgisch verwijderd was, normaliseerden de androgeenconcentraties. Uit histopathologisch onderzoek bleek dat het ging om een bijnieradenoom. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5147 1

Uitleg Skelet- versus kalenderleeftijd Met een röntgenopname van de linker hand kan op basis van het ontwikkelingsstadium van de pols en handwortelbeentjes de skeletleeftijd van een kind bepaald worden. De skeletleeftijd kan vervolgens vergeleken worden met de kalenderleeftijd om te bepalen of er sprake is van een voor- of achterlopende groeiontwikkeling. Patiënt B, een 5,5 jaar oud meisje, werd door de jeugdarts doorverwezen naar de kinderarts in verband met premature pubarche en groeiversnelling. Zij was voorheen gezond en gebruikte geen medicatie. Bij lichamelijk onderzoek had zij schaambeharing zonder borstontwikkeling, hetgeen overeenkomt met Tanner-stadium M1P3. De groeicurve liet een duidelijke lengtegroeiversnelling zien en een röntgenfoto van linker hand en pols toonde een skeletleeftijd die 3 jaar voorliep op de kalenderleeftijd (figuur 4). FIGUUR 1 Foto s van de Tanner-stadia van het vrouwelijk geslacht met de mate van puberteitsontwikkeling van (a) schaambeharing (P1-P6) en (b) borstontwikkeling (M1-M5). 3 TABEL 1 Overzicht van de klinische presentatie en de uitslag van het laboratoriumonderzoek met prepubertaire referentiewaarden van patiënt A, B en C patiëntkenmerken patiënt A patiënt B patiënt C referentiewaarden progressie van P-stadium P2 naar P4 in 1 jaar P3 op leeftijd van 5,5 jaar P2 naar P3 in 1,5 jaar groeiversnelling* ja ja nee skeletleeftijd 3 jaar voorlopend 3 jaar voorlopend 2 jaar voorlopend DHEAS in µmol/l 80 18,4 4,6 0,3-3,0 androsteendion in nmol/l 5,3 5,5 2,3 0,35-2,6 testosteron in nmol/l 7,6 < 0,4 < 0,4 < 0,5 17-OHP in nmol/l 2,3 100 1,6 < 6 diagnose androgeenproducerend bijnieradenoom niet-klassieke vorm van adrenogenitaal syndroom premature adrenarche DHEAS = dehydro-epiandrosteronsulfaat; OHP = hydroxyprogesteron * Een groeiversnelling is een onverwachte verandering van de SDS-lijn op de groeicurve, waarbij SDS staat voor het aantal standaarddeviaties dat een kind boven of onder de gemiddelde lengte voor een bepaalde leeftijd zit. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5147

Bij aanvullend laboratoriumonderzoek werden verhoogde concentraties DHEAS, androsteendion en 17-hydroxyprogesteron (17-OHP) gevonden (zie tabel 1). De verhoogde 17-OHP-concentratie was verdacht voor het adrenogenitaal syndroom (AGS). Een ACTH-stimulatietest toonde een normaal oplopende cortisolconcentratie tot 839 nmol/l (referentiewaarde: > 550) en een ruim oplopende 17-OHP-concentratie van 100 tot maximaal 271 nmol/l (referentiewaarde: < 6); deze uitslag past bij de niet-klassieke vorm van AGS. De diagnose werd bevestigd door een klinisch geneticus, die 2 verschillende heterozygote mutaties in het CYP21A2-gen vond (zogenaamde compound -heterozygotie). Er volgde behandeling in de vorm van hydrocortisonsuppletie ter onderdrukking van de overmatige androgeenproductie. Patiënt C is een meisje van 7 jaar en 11 maanden dat bij de kinderarts kwam in verband met sinds 1,5 jaar bestaande progressieve groei van pubisbeharing. Het meisje was verder gezond. Bij lichamelijk onderzoek had zij in lichte mate acne op de neusrug. Er was geen borstontwikkeling maar wel okselbeharing en schaambeharing (Tanner-stadium M1P3). De clitoris was niet vergroot. In de lengtegroeicurve werd nauwelijks groeiversnelling gezien en de skeletleeftijd liep 2 jaar voor op de kalenderleeftijd (figuur 5). Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde een verhoogde DHEAS-waarde. De overige waarden, met name die van het testosteron en 17-OHP, waren niet verhoogd (zie tabel 1) en de diagnose premature adrenarche werd gesteld. Zij kwam 6 maanden later terug om de lengtegroei en puberteitsontwikkeling te volgen; hierbij deden zich geen bijzonderheden voor. Beschouwing Aangezien het ontstaan van pubarche het gevolg is van expositie aan androgenen, moet er bij premature pubarche gezocht worden naar de oorzaak van de androgeenexpositie. Deze kan gelegen zijn in de bijnieren of de gonaden, maar de oorzaak kan ook exogeen zijn (tabel 2). 2 lengte in cm 190 185 180 175 170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 leeftijd in jaren FIGUUR 2 Groeicurve van patiënt A, waarin rode stippen en een blauwe stip respectievelijk de lengte naar leeftijd en de lengte naar skeletleeftijd aangeven. De stippellijn geeft de skeletleeftijd aan die voorloopt op de kalenderleeftijd, hier 3 jaar. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5147 3

FIGUUR 3 Abdominale echo van patiënt A met een bolronde afwijking van 6,37 x 6,06 cm die uitgaat van de linker bijnier. Bij veruit de meeste patiënten is premature adrenarche de oorzaak van premature pubarche. Adrenarche, die ook wel de puberteit van de bijnieren wordt genoemd, is de fysiologische rijping van de zona reticularis van de bijnierschors. Deze rijping leidt tot verhoogde productie van relatief zwakke bijnierandrogenen, wat klinisch resulteert in de ontwikkeling van schaam- en okselbeharing en een volwassen transpiratiegeur. Premature adrenarche wordt beschouwd als een onschuldig fenomeen dat 10 maal vaker bij meisjes dan bij jongens wordt gezien, en waarvan niet bekend is waarom het optreedt. Wel lijkt er een associatie te bestaan met functioneel ovarieel hyperandrogenisme, hyperinsulinisme en het metabool syndroom op latere leeftijd. 4,5 Bij ongeveer 4% van de kinderen met premature pubarche blijkt dat deze wordt veroorzaakt door de niet-klassieke vorm van het adrenogenitaal syndroom; bij AGS treedt een mutatie op in het CYP21A2-gen. 6 Het is een van de meest voorkomende autosomaal recessief overervende aandoeningen. In Europa is ongeveer 1 op de 30 mensen asymptomatisch drager van een CYP21A2-genmutatie. lengte in cm 190 185 180 175 170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 leeftijd in jaren FIGUUR 4 Groeicurve van patiënt B, waarin rode stippen en een blauwe stip respectievelijk de lengte naar leeftijd en de lengte naar skeletleeftijd aangeven. De stippellijn geeft de skeletleeftijd aan die 3 jaar voorloopt op de kalenderleeftijd. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5147

lengte in cm 190 185 180 175 170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 leeftijd in jaren FIGUUR 5 Groeicurve van patiënt C, waarin rode stippen en een blauwe stip respectievelijk de lengte naar leeftijd en de lengte naar skeletleeftijd aangeven. De stippellijn geeft de skeletleeftijd aan die 2 jaar voorloopt op de kalenderleeftijd. De incidentie van de klassieke vorm van AGS is 1 per 10.000-15.000 mensen per jaar, terwijl de incidentie van de niet-klassieke, mildere variant 1 per 500 mensen per jaar is. 7 Een tumor uitgaande van de bijnierschors is zeer zeldzaam en heeft op de kinderleeftijd een geschatte incidentie van 0,2-0,3 per miljoen per jaar. Bij kinderen is er vrijwel altijd sprake van een androgeenproducerende tumor eventueel ook met een overproductie van cortisol terwijl bij volwassenen vaker niet-hormoonproducerende tumoren gezien worden. 8 Pathofysiologie Premature adrenarche kenmerkt zich door vervroegde rijping van de zona reticularis in de bijnierschors. Hier vindt onder invloed van ACTH, dat door de hypofyse aan de bloedbaan wordt afgegeven, synthese van de steroïdhormonen plaats. ACTH zorgt ervoor dat cholesterol omgezet TABEL 2 Differentiaaldiagnose van premature pubarche, gerangschikt op basis van 3 oorzaken van androgeenexpositie androgenen vanuit bijnieren androgenen vanuit gonaden exogene bron van androgenen premature adrenarche centrale pubertas praecox testosteroncrèmes of -gels niet-klassieke vorm van adrenogenitaal syndroom androgeenproducerende testistumor syndroom van Cushing androgeenproducerende ovariumtumor androgeenproducerende bijniertumor NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5147 5

ACTH + cholesterol HC CH 2 CH 2 CH 2 CH CH3 HO cholesteroldesmolase (CYP11A) 17α-hydroxylase (CYP17) 17,20-lyase pregnenolon 17-OH-pregnenolon dehydro-epiandrosteron 21-hydroxylase (CYP21) 11β-hydroxylase (CYP11B2) 18-hydroxylase (CYP11B2) 18-oxidase (CYP11B2) progesteron 17-OH-progesteron androsteendion deoxycorticosteron 11-deoxycortisol testosteron corticosteron 18-OH-corticosteron HO cortisol CH 2 HC=O 11 17 21 CH 2 OH 11β-hydroxylase (CYP11B1) dihydrotestosteron OH 17 3β-hydroxysteroïddehydrogenase 17β-hydroxysteroïddehydrogenase 5α-reductase aldosteron O 21 CH 2 OH O 3 3 O HO CH3 11 18 CH HC=O O 3 FIGUUR 6 Steroïdsynthese in de bijnier. Cortisol, aldosteron en androgenen worden gesynthetiseerd via een aantal enzymatische stappen vanuit de precursor cholesterol. Deficiëntie van een van de betrokken enzymen, bijvoorbeeld 21-hydroxylase, kan leiden tot een gestoorde productie van de bijniersteroïden (bron: N Engl J Med. 2003;349:776-88). wordt in pregnenolon, waaruit door verschillende enzymreacties mineralocorticoïden, glucocorticoïden en androgenen gevormd worden. De eindproducten hiervan zijn respectievelijk aldosteron, cortisol en testosteron. De bijnierandrogenen zijn achtereenvolgens dehydro-epiandrosteron (DHEA), dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEAS) en androsteendion; androsteendion wordt uiteindelijk omgezet in testosteron. 9 Voor een volledig overzicht van de androgeensynthese kijk op www.ntvg.nl, zoeken op A5147. Zoals wij eerder beschreven, is er bij AGS een mutatie van het CYP21A2-gen. Dit gen codeert voor het enzym CYP21, dat ook wel 21-hydroxylase wordt genoemd. Bij de klassieke vorm van AGS is er vrijwel geen activiteit van dit enzym, waardoor er een tekort ontstaat aan aldosteron en cortisol. Een tekort aan cortisol heeft tot gevolg dat, onder invloed van het mechanisme van negatieve terugkoppeling, een verhoogde hypofysaire ACTHafgifte ontstaat. Een verhoogde ACTH-concentratie leidt 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5147

vervolgens tot een verhoogde productie van bijnierandrogenen. Bij de niet-klassieke vorm van AGS is er enige restactiviteit van 21-hydroxylase en is er meestal alleen overproductie van androgenen, zonder aldosteron- of cortisoltekort. 6 Diagnostiek De diagnose premature adrenarche is een diagnose per exclusionem die zich kenmerkt door een langzaam progressieve groei van pubisbeharing zonder duidelijke groeiversnelling. De skeletleeftijd loopt maximaal 1,5-2 jaar voor op de kalenderleeftijd. Tekenen van virilisatie, zoals een vergrote clitoris en hirsutisme, horen afwezig te zijn. Bij laboratoriumonderzoek kunnen licht verhoogde concentraties DHEAS en androsteendion gevonden worden, passend bij een pubertair stadium; de testosteron- en 17-OHP-concentraties mogen hierbij niet verhoogd zijn. Borstontwikkeling wijst niet op premature adrenarche maar op een centraal geactiveerde puberteitsontwikkeling, waarbij stimulatie van de gonaden ( gonadarche ) gestuurd wordt via de hypothalamushypofyse-gonade-as. Indien aan alle kenmerken voor premature adrenarche wordt voldaan maar de DHEAS- en androsteendionconcentraties niet verhoogd zijn, wordt gesproken van idiopathische premature pubarche. Mogelijk speelt een verhoogde gevoeligheid van de haarfollikels voor lage hoeveelheden bijnierandrogenen hierbij een rol. 10 Indien bij evaluatie door de kinderarts niet aan de kenmerken van premature adrenarche wordt voldaan, dient in overleg met de kinderarts-endocrinoloog aanvullend onderzoek ingezet te worden. Hierbij kan gedacht worden aan een ACTH-stimulatietest ter uitsluiting van een bijnierenzymdeficiëntie, of beeldvormend onderzoek van de bijnieren of gonaden bij verdenking op een androgeenproducerende tumor. Het differentiëren tussen een maligne en een benigne bijniertumor is erg lastig en behoeft uitgebreide evaluatie van het klinisch beeld, de laboratoriumwaarden, het beeldvormend onderzoek en de uitslag van het histopathologisch onderzoek na resectie van de tumor. 8 Behandeling Premature adrenarche behoeft geen behandeling. De patiënt krijgt uitleg over het onschuldige karakter van dit fenomeen en wordt ongeveer 6 maanden later opnieuw gezien ter evaluatie van groei- en puberteitsprogressie. Het is nog omstreden of langetermijnfollow-up nodig is ten aanzien van het vaker voorkomen van functioneel ovarieel hyperandrogenisme, hyperinsulinisme en het metabool syndroom bij patiënten met premature adrenarche. 4,5 Bij de niet-klassieke vorm van AGS vindt levenslange Leerpunten Premature pubarche is het ontstaan van schaambeharing bij meisjes vóór de leeftijd van 8 jaar en bij jongens vóór de leeftijd van 9 jaar. Premature pubarche wordt veroorzaakt door verhoogde afgifte van androgenen vanuit de bijnieren of de gonaden, door androgenen vanuit een externe bron of door verhoogde gevoeligheid voor androgenen. Premature pubarche wordt meestal veroorzaakt door premature adrenarche en dit is onschuldig van aard. De niet-klassieke vorm van het adrenogenitaal syndroom is de meest voorkomende pathologische oorzaak van premature pubarche; een androgeenproducerend bijnieradenoom is een zeer zeldzame doch ernstige oorzaak. Een zeer jonge leeftijd, snelle progressie van pubisbeharing en/of groeiversnelling en/of een ver voorlopende skeletleeftijd (> 2 jaar) zijn alarmsignalen bij premature pubarche; deze signalen vereisen doorverwijzing naar de kinderarts. hydrocortisonsuppletie plaats om de overmatige productie van androgenen te onderdrukken en een eventueel tekort aan cortisol aan te vullen. De enige curatieve behandeling van een bijniertumor is een volledige resectie van de tumor. Risicofactoren die leiden tot een slechtere prognose zijn onder andere een jongere leeftijd, een hogere mitose-activiteit in het tumorweefsel en een grotere tumoromvang; bij deze patiënten moet men, aansluitend aan de tumorresectie adjuvante chemotherapie overwegen. 8 Dames en Heren, indien de pubarche bij meisjes vóór de leeftijd van 8 jaar optreedt en bij jongens vóór de leeftijd van 9 jaar, wordt gesproken van premature pubarche; verwijzing naar een kinderarts is dan geïndiceerd. Aan de hand van enkele diagnostische onderzoeken kan de kinderarts evalueren of er pathologische afwijkingen zijn. De kans hierop neemt toe naarmate de patiënt jonger is. Bij een langzame progressie van pubisbeharing, met daarbij een normale lengtegroei en een skeletleeftijd die niet meer dan 1,5-2 jaar voorloopt op de kalenderleeftijd, is de kans op afwijkingen klein. Premature adrenarche is dan de meest waarschijnlijke diagnose en dit betreft een onschuldig fenomeen. Een zeer jonge leeftijd, snelle progressie van pubisbeharing en/of groeiversnelling en/of een ver voorlopende skeletleeftijd (> 2 jaar) kunnen echter worden beschouwd als alarmsignalen. Hierbij is het noodzakelijk om via de kinderarts aanvullend bloedonderzoek te laten doen naar androgeenconcentraties. Bij verhoogde concentraties zal in overleg met een kinderarts-endocrinoloog verder onderzoek verricht moeten worden. De niet-klassieke NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5147 7

vorm van het adrenogenitaal syndroom is de meest voorkomende pathologische oorzaak van premature pubarche; een androgeenproducerend bijnieradenoom is een zeer zeldzame doch ernstige oorzaak. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Literatuur Aanvaard op 15 augustus 2012 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A5147 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk 1 Rosenfield RL, Lipton RB, Drum ML. Thelarche, pubarche and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index. Pediatrics. 2009;123:84-8. 2 Oberfield SE, Sopher AB, Gerken AT. Approach to the girl with early onset of pubic hair. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1610-22. 3 Van den Brande JL, Hermans HSA, Monnens LAH. Kindergeneeskunde. In: Wit JM, Delemarre-van de Waal H.A. Normale groei en ontwikkeling. 3e geheel herziene dr. Hfdst 5. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg; 1998. p. 77-98. 4 Ibañez L, Potau N, Virdis R, et al. Postpubertal outcome in girls diagnosed of premature pubarche during childhood: increased frequency of functional ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:1599-603. 5 Utriainen P, Jääskeläinen J, Romppanen J, Voutilainen R. Childhood metabolic syndrome and its components in premature adrenarche. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4282-5. 6 Claahsen-van der Grinten HL, Hoefsloot LH. Van gen naar ziekte; het adrenogenitaal syndroom en het CYP21A2-gen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1174-7. 7 Wedell A. Molecular genetics of 21-hydroxylase deficiency. Endocr Dev. 2011;20:80-7. 8 Rodriguez-Galindo C, Figueiredo BC, Zambetti GP, Ribeiro RC. Biology, clinical characteristics, and management of adrenocortical tumors in children. Pediatr Blood Cancer. 2005;45:265-73. 9 Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev. 2011;32:81-151. 10 Vottero A, Capelletti M, Giuliodori S, et al. Decreased androgen receptor gene methylation in premature pubarche: a novel pathogenetic mechanism? J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:968-72. 8 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A5147