De kans op het ontwikkelen van astma bij kinderen met constitutioneel eczeem

De kans op het ontwikkelen van astma bij kinderen met constitutioneel eczeem Trefwoorden - allergische mars - eczeem - astma - cohortstudies Samenvatting Door middel van systematisch literatuuronderzoek is geprobeerd een antwoord te vinden op de vraag hoe groot de kans is op het ontwikkelen van astma bij kinderen met constitutioneel eczeem. Medline en Embase werden doorzocht op de Medical Subject Headings asthma en ( eczema of dermatitis, atopic ) en cohort studies. De literatuurlijsten van de gevonden artikelen werden doorzocht op prospectieve cohortstudies. In drie geboortecohortstudies was de kans op astma aanzienlijk verhoogd wanneer kinderen in de eerste twee levensjaren constitutioneel eczeem hadden doorgemaakt. Methodologische heterogeniteit verhinderde echter het poolen van de odds ratio s, die varieerden van 2,4 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,3-4,6) in de Amerikaanse Tucson-studie tot 4,8 (95% betrouwbaarheidsinterval 4,1-5,7) in de Italiaanse SIDRIA-studie. Acht prospectieve follow-upstudies van kinderen met eczeem werden gevonden, met een totaal van 2.006 patiënten die werden gevolgd van de leeftijd van zeven tot veertig jaar. De gemeten cumulatieve incidentie van astma tijdens de follow-upperiode was 34% (betrouwbaarheidsinterval 32-36%). In één interventiestudie was behandeling met cetirizine niet effectiever dan een placebo in het voorkomen van astma bij kinderen met constitutioneel eczeem. In dit onderzoek bedroeg de prevalentie van astma 58% na zes jaar follow-up. Hoewel eczeem bij jonge kinderen geassocieerd is met een verhoogd risico op het ontwikkelen van astma zullen de meeste kinderen met eczeem uiteindelijk geen astma krijgen tijdens de basisschoolleeftijd. (Ned Tijdschr Allergie 2004;6:211-216) Auteur P.L.P. Brand De allergische mars De allergische mars is een populair-wetenschappelijke benaming voor de gebruikelijke ontplooiing van het atopisch syndroom bij kinderen vanaf de geboorte tot aan de volwassen leeftijd. In de allergische mars kunnen twee hoofdstromen worden onderscheiden, namelijk de ontwikkeling van de allergische sensibilisatie en de ontwikkeling van allergische verschijnselen en ziektebeelden. Allergische sensibilisatie In de Duitse MAS-studie is bij een grote groep zuigelingen prospectief vanaf de geboorte jaarlijks het bloed onderzocht op de aanwezigheid van specifiek immunoglobuline E (IgE) gericht tegen voedsel- en inhalatieallergenen. De resultaten van dit onderzoek zijn weergegeven in Figuur 1. Hierin is te zien dat in de eerste jaren van het leven sensibilisatie voor voedselallergenen het meest prevalent is. Daarna neemt sensibilisatie voor inhalatie-allergenen toe. 1 Vergelijkbare resultaten zijn ook gevonden met huidpriktests in een geboortecohort op het Engelse eiland Wight. 2 Allergische verschijnselen en ziektebeelden Constitutioneel eczeem is doorgaans de eerste manifestatie van het atopisch syndroom bij zuigelingen. 3,4 Met het vorderen van de leeftijd neemt de 211 DECEMBER 2004-JANUARI 2005 - NR.6

prevalentie van constitutioneel eczeem af, terwijl de prevalentie van astma en allergische rhinitis aanzienlijk toeneemt (zie Figuur 2). Dit loopt ongeveer parallel aan het afnemen van de prevalentie van sensibilisatie voor voedselallergenen en het toenemen van de prevalentie van sensibilisatie voor inhalatieallergenen (zie Figuur 1). Omdat deze fenomenen in de tijd dus parallel lijken te lopen bij grote groepen kinderen, wordt vaak gedacht dat constitutioneel eczeem en voedselallergie oorzakelijk met elkaar te maken hebben. Dit is echter geenszins bewezen. Sterker nog, in de meeste gevallen van constitutioneel eczeem bij kinderen speelt voedselallergie géén rol van betekenis. 6 Toch is de relatie tussen constitutioneel eczeem, allergische sensibilisatie en astma een consistente bevinding in vrijwel alle studies die gedaan zijn naar de langetermijnfollow-up van kinderen met een atopische constitutie. Voor de voorlichting aan en begeleiding van ouders van kinderen met constitutioneel eczeem is het belangrijk om een antwoord te kunnen geven op de vraag hoe groot de kans is dat een zuigeling met constitutioneel eczeem op den duur astma gaat ontwikkelen. Dit artikel geeft, door systematisch literatuuronderzoek, een antwoord op deze vraag. prevalentie (%) prevalentie (%) 25 20 15 10 5 0 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 kippenei koemelk huisstof graspollen 1 jaar 2 jaar 3 jaar 4 jaar 5 jaar 6 jaar eczeem astma rhinitis 3 mnd 1 jaar 2 jaar 3 jaar 4 jaar 5 jaar 6 jaar 7 jaar Figuur 1. De laboratoriumverschijnselen van de allergische mars. Prevalentie van sensibilisatie voor voedsel- en inhalatieallergenen op verschillende leeftijden in een Duitse geboortecohortostudie. 1 Figuur 2. De klinische verschijnselen van de allergische mars. Prevalentie van eczeem, astma en allergische rhinitis op verschillende leeftijden in een Amerikaanse geboortecohortstudie. 5 Methoden Medline en Embase werden elektronisch doorzocht door middel van een zoekstrategie met de Medical Subject Headings (MeSH) asthma en ( eczema of dermatitis, atopic ) en cohort studies, met toepassing van een limiet op leeftijd (nul tot achttien jaar). De auteur keek de gevonden literatuurverwijzingen zorgvuldig na op de aanwezigheid van gegevens die een antwoord konden geven op de onderzoeksvraag. Vervolgens doorzocht de auteur de literatuurlijsten van de gevonden artikelen op andere mogelijk relevante studies. Ten slotte werd van een drietal tekstboeken de literatuurlijst van relevante hoofdstukken bestudeerd. Lang niet alle gevonden artikelen presenteerden gegevens die een antwoord geven op de hierboven geformuleerde onderzoeksvraag. De gevonden studies vallen in vier groepen uiteen: 1) geboortecohortstudies die prospectief de ontwikkeling van verschillende atopische ziektebeelden beschrijven (populatiestudies), 2) geboortecohortstudies die voor kinderen met astma op de schoolleeftijd kijken in hoeverre eczeem op jonge leeftijd een risicofactor is voor astma op de schoolleeftijd (risicofactorstudies), 3) studies die cohorten van kinderen met eczeem prospectief volgen om te kijken welke kinderen op den duur astma ontwikkelen (eczeemcohortstudies), en 4) studies die proberen de ontwikkeling van astma te beïnvloeden door therapeutische interventie bij kinderen met eczeem (interventiestudies). Het is belangrijk zich te realiseren dat de eerste twee studies bevolkingsonderzoeken zijn waarbij de meeste kinderen mild eczeem zullen hebben en dat de laatste twee soorten onderzoek vooral gedaan zijn in ziekenhuispopulaties kinderen met matig tot ernstig eczeem. Het is zeer goed mogelijk dat de relatie tussen eczeem op jonge leeftijd en astma op de basisschoolleeftijd verschilt bij kinderen uit de algehele populatie en bij kinderen die vanwege eczeem een dokter in het ziekenhuis bezoeken. Resultaten Populatiestudies Hoewel de Engelse eiland Wight-studie gegevens publiceerde over de prevalentie van eczeem op de Nederlands Tijdschrift voor Allergie 212

Tabel 1. Resultaten van risicofactorstudies (eczeem als risicofactor voor astma op leeftijd 6 tot 10 jaar). Studie Percentage eczeem bij Percentage eczeem bij Odds ratio (95% BI) voor kinderen zonder astma- kinderen met astma- eczeem als risicofactor ontwikkeling ontwikkeling voor astma Tucson 10 7,7 18,0 2,4 (1,3-4,6) Wight 13 21,3 40,3 2,5 (1,9-7,5) SIDRIA 14 n.v. n.v. 4,8 (4,1-5,7) De genoemde getallen geven het percentage kinderen met eczeem aan in groepen kinderen die later geen, respectievelijk wel astma ontwikkelen. In de Tucson-studie had bijvoorbeeld 18% van alle kinderen met astma op de leeftijd van 6 jaar ooit eczeem gehad. Dit is dus precies het omgekeerde van de onderzoeksvraag in dit artikel (welk percentage van de kinderen met eczeem ontwikkelt later astma?). Vanuit de Duitse MAS-studie zijn geen gegevens gepubliceerd over de relatie tussen eczeem op jonge leeftijd en astma op de basisschoolleeftijd. n.v.=niet vermeld en BI=betrouwbaarheidsinterval. Figuur 3. Prevalentie van astmaklachten tijdens de behandeling van kinderen met constitutioneel eczeem met cetirizine of een placebo. Er is geen enkel verschil tussen de beide behandelgroepen. 24 leeftijd van vier (11,9%) en tien jaar (13,7%) is nergens in deze studie beschreven hoe groot de kans is dat kinderen met eczeem op jonge leeftijd later astma zullen ontwikkelen. 2,7 Hetzelfde geldt voor de Amerikaanse Children s Respiratory Study en voor de Zweedse BAMSE-studie. 8-11 Uit de Duitse MAS-studie zijn in een artikel van Bergmann et al. uit 1998 wel gegevens gepubliceerd over de relatie tussen constitutioneel eczeem in de eerste 3 levensmaanden en de kans op astma en allergische rhinitis op de leeftijd van 5 jaar. 12 Aan dit onderzoek deden 1.004 kinderen mee. Voor de definitie van eczeem werd een scala van criteria gehanteerd uit anamnese en lichamelijk onderzoek (droge huid plus ten minste 3 van de 9 typische symptomen: jeuk, erytheem, rode papels, vesikels, ragaden, excoriatie, schilfering, lichenificatie en perifolliculaire accentuatie op ten minste 3 van 26 voorkeurslocaties zoals wangen, onder de oren, knie- en elleboogplooien enzovoort). De diagnose astma op de leeftijd van 5 jaar werd prevalentie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 cetirizine placebo 0 3 mnd 12 mnd 18 mnd 24 mnd 30 mnd 36 mnd gesteld als in het afgelopen jaar ten minste 4 episoden van expiratoir piepen waren opgetreden. De diagnose allergische rhinitis werd gesteld als gedurende meer dan 2 maanden sprake was geweest van een verstopte neus of loopneus buiten verkoudheden om. In de analyse voor dit artikel werden astma en allergische rhinitis samen genomen onder de parapluterm allergische luchtwegziekte. Van alle kinderen met eczeem in de eerste 3 levensmaanden had 28,1% een allergische luchtwegziekte op de leeftijd van 5 jaar. Dit percentage nam toe tot 50,2% voor kinderen met eczeem plus een positieve eerstelijnsfamilieanamnese voor atopie. 12 Van alle kinderen zonder eczeem in de eerste 3 levensmaanden had 82,3% geen allergische luchtwegziekte op de leeftijd van 5 jaar. De kans op een allergische luchtwegziekte op vijfjarige leeftijd was 1,81 keer zo groot wanneer het kind eczeem had gehad in de eerste 3 maanden vergeleken met de kinderen die geen eczeem hadden gehad (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,96-3,43). Eczeem in de eerste 3 maanden was veel sterker geassocieerd met sensibilisatie voor inhalatieallergenen op de leeftijd van 5 jaar ( odds ratia 4,10; 95% BI 2,07-8,09; van alle baby s met eczeem had 59,5% een sensibilisatie voor inhalatieallergenen op de leeftijd van 5 jaar). 12 Risicofactorstudies Vrijwel alle grote geboortecohortstudies onderzochten welke risicofactoren geassocieerd zijn met astma op de leeftijd van 6 tot 10 jaar. Doordat definities van zowel eczeem als astma in de studies verschillend zijn, evenals de leeftijd van follow-up en de gebruikte methoden om longfunctie en allergische sensibilisatie te meten, zijn deze stu- 213 DECEMBER 2004-JANUARI 2005 - NR.6

Referentie n Follow-upduur (jr) Percentage astma Opmerkingen 16 99 15-17 28 uitgevoerd in 1975 Tabel 2. Resultaten van eczeemcohortstudies. 17 955 24-44 32 uitgevoerd vanaf 1952-56 18 94 7 43 19 40 11-13 53 20 169 4 35 45% astmaklachten; 35% diagnose gesteld 21 50 20 28 uitgevoerd tussen 1956 en 1976 22 500 6 34 23 77 tot leeftijd 11 jaar 43* * maar in niet-atopische groep 0%. n=aantal kinderen. dies niet zonder meer te vergelijken. De verschillen in uitkomsten zijn dan ook aanzienlijk (zie Tabel 1). De 3 studies uit deze tabel tonen duidelijk aan dat eczeem op jonge leeftijd een risicofactor is voor astma op de basisschoolleeftijd. 10,13,14 Desondanks blijkt uit de gerapporteerde getallen dat de meerderheid van de schoolkinderen met astma vroeger geen eczeem heeft gehad. In een kleine studie bij 100 kinderen uit atopische gezinnen die gevolgd werden tot aan de volwassen leeftijd bleek eczeem voor de leeftijd van 2 jaar géén significante risicofactor te zijn voor astma op volwassen leeftijd (OR 1,2; 95% BI 0,3-4,6). 15 Eczeemcohortstudies In totaal zijn 8 studies bekend waarbij groepen kinderen met eczeem langdurig gevolgd zijn en waarin de kans op het ontwikkelen van astma prospectief werd onderzocht (zie Tabel 2). 16-23 Ook hier waren de verschillen aanzienlijk (van 28 tot 53%). Cumulatief kwam uit deze onderzoeken dat 34% van de kinderen met constitutioneel eczeem 4 tot 44 jaar later astma ontwikkelde (95% BI 32-36%). Interventiestudies In één onderzoek (de ETAC-studie) is onderzocht of langdurige behandeling van kinderen met eczeem met antihistaminica zou kunnen leiden tot een vermindering van de kans op astma. 24 In dit onderzoek werden 566 kinderen met constitutioneel eczeem (die nog geen astmaklachten hadden op het moment van het begin van de studie) gedurende 18 maanden behandeld met cetirizine of een placebo. De kinderen werden zowel tijdens de behandelingsperiode gevolgd als tot 18 maanden na het staken van de behandeling. De ouders moesten gedurende deze gehele periode van 3 jaar dagelijks (!) een dagboekje van luchtwegklachten bijhouden. De diagnose astma werd gesteld als er sprake was van ten minste 3 episoden (met ten minste 1 week pauze) van nachtelijk hoesten met wakker worden gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen, 3 episoden van piepen, of een combinatie van de 2 symptomen. De resultaten zijn weergegeven in Figuur 3. Er was geen enkel verschil in de kans op het ontwikkelen van astmaklachten tussen de beide behandelgroepen. In de kleine subgroepen van kinderen met eczeem en een positief specifiek IgE tegen huisstofmijt (15%) of graspollen (9%) werd wèl een gunstig effect gevonden van de behandeling met cetirizine. De kans op astmaklachten was bijvoorbeeld op de leeftijd van 18 maanden 32% in de cetirizinegroep en 58% in de placebogroep. Op grond hiervan concludeerden de auteurs dat cetirizine ( ) truly delays, or, in some cases, prevents the development of asthma in a subgroup of infants with atopic dermatitis sensitized to grass pollen and, to a lesser extent, house dust mite. 24 Dit is een fraai voorbeeld van een post hocanalyse: een significant therapie-effect in 1 kleine subgroep maar niet in de gehele onderzoeksgroep. Een dergelijke analyse is wetenschappelijk gezien niet valide. 25 Immers, als in de gehele onderzoeksgroep géén verschil wordt gevonden, maar in één subgroep wèl (ten Nederlands Tijdschrift voor Allergie 214

A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1. Kinderen met constitutioneel eczeem hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van astma. 2. Van alle kinderen met constitutioneel eczeem krijgt ongeveer eenderde op den duur astma. 3. Lang niet alle kinderen met astma hebben vroeger eczeem gehad. 4. Het voorspellen van de kans op astma bij het individuele kind met constitutioneel eczeem is niet mogelijk. De kans op het ontwikkelen van astma wordt echter zeer sterk verhoogd als het kind op jonge leeftijd reeds gesensibiliseerd is voor kippenei of huisstofmijt. faveure van cetirizine), dan moet er - puur rekenkundig gezien - ook een andere subgroep zijn waarin een placebo beter werkt dan cetirizine. Op grond hiervan zou men dus kunnen aanbevelen om de kinderen in die subgroep met een placebo te gaan behandelen, een aanbeveling die vanzelfsprekend net zo onjuist is als de aanbeveling om de subgroep van kinderen met een sensibilisatie voor huisstofmijt of graspollen te gaan behandelen met cetirizine. Voorlopig is dit dus niets meer dan een hypothese (wellicht ondersteund door een recente bevinding dat sensibilisatie voor huisstofmijt een belangrijke risicofactor is voor het ontwikkelen van astma bij kinderen met eczeem). 20 Nieuw onderzoek is nodig om deze hypothese te toetsen. Dit onderzoek is inmiddels gestart maar het zal nog jaren duren voordat de resultaten hiervan beschikbaar zijn. Tot die tijd kan dus niet worden aanbevolen om kinderen met eczeem te behandelen met antihistaminica in de hoop hiermee de kans op het ontwikkelen van astma te verkleinen. Conclusie Jonge kinderen met constitutioneel eczeem hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van astma tijdens de basisschoolleeftijd. De grootte van dit risico is moeilijk aan te geven en hangt sterk af van de definities van eczeem en astma, en van de setting (1 e, 2 e of 3 e lijns) waarin deze kinderen worden gezien en gevolgd. Op grond van het nu beschikbare wetenschappelijke bewijsmateriaal is het aannemelijk dat de kans op het ontwikkelen van astma voor kinderen met eczeem tussen de 30 en 50% ligt. Het ontbreken van eczeem op de kinderleeftijd is echter geen garantie voor het niet ontwikkelen van astma: de meerderheid van schoolkinderen met astma heeft nooit eczeem gehad. Er is nog onvoldoende wetenschappelijk bewijs om het gebruik van therapeutische interventies, met de bedoeling de kans op het ontwikkelen van eczeem bij kinderen te verminderen, te rechtvaardigen. Voorlopig blijven dus zalftherapie, uitvoerige uitleg en begeleiding de hoeksteen van de behandeling van constitutioneel eczeem bij kinderen. 6,26,27 Referenties 1. Kulig M, Bergmann R, Klettke U, Wahn V, Tacke U, Wahn U, et al. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life. J Allergy Clin Immunol 1999;103:1173-9. 2. Tariq SM, Matthews SM, Hakim EA, Stevens M, Arshad SH, Hide DW. The prevalence of and risk factors for atopy in early childhood: a whole population birth cohort study. J Allergy Clin Immunol 1998;101:587-93. 3. Levy RM, Gelfand JM, Yan AC. The epidemiology of atopic dermatitis. Clin Dermatol 2003;21:109-15. 4. Spergel JM, Paller AS. Atopic dermatitis and the atopic march. J Allergy Clin Immunol 2003;112(6 Suppl):118-27. 5. Zeiger RS, Heller S. Development and prediction of atopy in high-risk children: follow-up at age seven years in a prospective randomized study of combined maternal and infant food allergen avoidance. J Allergy Clin Immunol 1995;95:1179-90. 6. Barnetson RS, Rogers M. Childhood atopic eczema. Br Med J 2002;324:1376-9. 7. Kurukulaaratchy R, Fenn M, Matthews M, Arshad SH. The prevalence, characteristics of and early life risk factor for eczema in 10-year-old children. Pediatr Allergy Immunol 2003;14:178-83. 8. Taussig LM, Wright AL, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ, Martinez FD. Tucson children's respiratory study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol 2003;111:661-75. 9. Castro-Rodríguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with 215 DECEMBER 2004-JANUARI 2005 - NR.6

recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6. 10. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995;332:133-8. 11. Wickman M, Melen E, Berglind N, Lennart NS, Almqvist C, Kull I, et al. Strategies for preventing wheezing and asthma in small children. Allergy 2003;58:742-7. 12. Bergmann RL, Edenharter G, Bergmann KE, Forster J, Bauer CP, Wahn V, et al. Atopic dermatitis in early infancy predicts allergic airway disease at 5 years. Clin Exp Allergy 1998;28:965-70. 13. Kurukulaaratchy RJ, Fenn MH, Waterhouse LM, Matthews SM, Holgate ST, Arshad SH. Characterization of wheezing phenotypes in the first 10 years of life. Clin Exp Allergy 2003;33:573-8. 14. Rusconi F, Galassi C, Corbo GM, Forastiere F, Biggeri A, Ciccone G, et al. Risk factors for early, persistent and lateonset wheezing in young children. The SIDRIA collaborative group. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1617-22. 15. Rhodes HL, Sporik R, Thomas P, Holgate ST, Cogswell JJ. Early life risk factors for adult asthma: a birth cohort study of subjects at risk. J Allergy Clin Immunol 2001;108:720-5. 16. Musgrove K, Morgan JK. Infantile eczema: a long-term follow-up study. Br J Dermatol 1976;95:365-72. 17. Rystedt I. Prognostic factors in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1985;65:206-13. 18. Gustafsson D, Sjöberg O, Foucard T. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis - a prospective follow-up to 7 years of age. Allergy 2000;55:240-5. 19. Linna O, Kokkonen J, Lahtela P, Tammela O. Ten-year prognosis for generalized infantile eczema. Acta Paediatr 1992;81:1013-6. 20. Ohshima Y, Yamada A, Hiraoka M, Katamura K, Ito S, Hirao T, et al. Early sensitization to house dust mite is a major risk factor for subsequent development of bronchial asthma in Japanese infants with atopic dermatitis: results of a 4-year follow-up study. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:265-70. 21. Van Hecke E, Leys G. Evolution of atopic dermatitis. Dermatologica 1981;163:370-5. 22. Queille-Roussel C, Raynaud F, Saurat J-H. A prospective computerized study of 500 cases of atopic dermatitis in childhood. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1985;(114):87-92. 23. Novembre E, Cianferoni A, Lombardi E, Bernardini R, Pucci N, Vierucci A. Natural history of intrinsic atopic dermatitis. Allergy 2001;56:452-3. 24. Warner JO. A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months' treatment and 18 months' posttreatment follow-up. ETAC Study Group. J Allergy Clin Immunol 2001;108:929-37. 25. Yusuf S, Wittes J, Probstfield J, Tyroler HA. Analysis and interpretation of treatment effects in subgroups of patients in randomized clinical trials. JAMA 1991;266:93-8. 26. Cork MJ, Britton J, Butler L, Young S, Murphy R, Keohane SG. Comparison of parent knowledge, therapy utilization and severity of atopic eczema before and after explanation and demonstration of topical therapies by a specialist dermatology nurse. Br J Dermatol 2003;149:582-9. 27. Staab D, Von Rueden U, Kehrt R, Erhart M, Wenninger K, Kamtsiuris P, et al. Evaluation of a parental training program for the management of childhood atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2002;13:84-90. Ontvangen 21 januari 2004, geaccepteerd 10 februari 2004. Correspondentieadres auteur: Dr. P.L.P. Brand, kinderarts-pulmonoloog Isala klinieken Zwolle Amalia kinderafdeling Postbus 10500 8000 GM Zwolle Tel: 038 424 22 34 Fax: 038 424 27 34 E-mail: p.l.p.brand@isala.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Nederlands Tijdschrift voor Allergie 216