IQC en EQA - recente ontwikkelingen Mevr Dr. C.M. Cobbaert 18 november 2010 Bio-Rad QC symposium
INHOUD I. Waarom IQC/EQA? II. Hedendaagse praktijkvoorbeelden III. Europese wet- en regelgeving IV. Complementariteit tussen IQC & EQA? V. EQA in Nederland aangepast aan EN 14136 VI. IQC & EQA in Nederland: fit-for-purpose? 2
I. Waarom IQC en EQA? Juiste resultaat Juiste patiënt Juiste plaats Juiste tijd Juiste interpretatie IQC = interne kwaliteitscontrole bewaking EQA = externe kwaliteitscontrole bewaking 3
4
10-voudige foutreductie tussen 1969-1999 Pre-en postanalyse: meest kwetsbaar; analytische kwaliteit blijft cruciaal 5
6
Betrouwbaarheid analyse 21 ste eeuw Het analytische proces wordt steeds betrouwbaarder door instrument- en methodeverbeteringen enerzijds, én door gebruik van IQC en EQA procedures anderzijds. Sciacovelli L et al, Clin Chim Acta 2004 7
II. Hedendaagse praktijkvoorbeelden Hoe betrouwbaar meten wij?
Landelijke creatinine en egfr distributies, 2006 Aantal 16 14 12 10 8 6 4 2 0 48 51 54 57 Kreatinine 2006.1B RV = 54 umol/l 60 63 66 69 72 75 78 81 Enzymatisch Jaffe Jaffe compensated OCD 84 87 Aantal 16 14 12 10 8 6 4 2 0 57 61 Halve nierfunctie 65 69 73 77 e-gfr 2006.1B 81 85 89 93 97 101 Enzymatisch Jaffe Jaffe compensated OCD RV = 102 ml/min/1.73m 2 Report egfr: > 60 ml/min/1.73 m 2 Normale nierfunctie 105 109 113 Kreatinine 2006.3A e-gfr 2006.3A RV = 38 ml/min/1.73m 2 16 14 12 RV = 128 umol/l 40 35 30 CKD klasse III Aantal 10 8 6 Aantal 25 20 15 4 10 2 5 0 122 124 126 128 130 132 134 136 138 140 142 144 146 148 150 152 154 156 0 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Enzymatisch Jaffe Jaffe compensated OCD Enzymatisch Jaffe Jaffe compensated OCD 9
Landelijke ctroponine I frequentiedistributie SKML rondzending 2009.2C N <0.15 0.14-0.19 0.20 0.24 0.25 0.29 0.30 0.34 0.35 0.39 0.40 0.44 0.45 0.49 0.50 0.54 >0.54 Concentratie in µg/l Abbott Beckman VIDAS Siemens ADVIA Siemens Dimensi Siemens Immulite
Klinische implicaties? ctnt/ I beslisgrenzen bij 10% CV en 99 ste P (µg/l) Cut-offs zijn niet gestandaardiseerd! Roche Elecsys TnT-hs Roche Elecsys TnT gen 4th Siemens Centaur TnI Ultra (2nd) Abbott ARCHITECT STAT TnI Beckman Access AccuTnI (2nd) BioMerieux Vidas TnI -Ultra Ortho Vitros ECi (2nd) Siemens VISTA (2cd) Abbott AxSYM ADV (2cd) Siemens Dimension RxL (2cd) Tosoh AIA 21 (2cd) Siemens Immulite 2500 STAT Siemens Immulite 1000 Turbo Roche Elecsys TnI* * Available soon 0.005 * 0.006 * 0.01 * 0.01 0.013 0.014 * * * 0.01 0.01 0.012 * 0.015 * = Limit of detection * 0.03 0.03 0.028 0.032 0.04 0.034 0.04 0.06 0.04 0.045 0.02 0.04 0.16 * 0.04 * 0.06 * 0.07 0.09 0.1 * 0.14 0.15 * * 0.2 0.42 0.16 0.30 = 99 th P = 10% CV 0.64 ESC/ACC criteria met Yes No Yes No No No Yes Yes No No No No No No
Perceptie en Realiteit 1/2 Patiënten en artsen verwachten juiste (of geharmoniseerde) én uitwisselbare meetresultaten maar geen van beide worden gehaald. Patiënten en artsen zijn steeds mobieler; resultaten dienen uitwisselbaar te zijn tussen ziekenhuizen maar meetprocedures geven verschillende resultaten en referentieranges. 12
Perceptie en Realiteit 2/2 Het (landelijk) EPD vergt lange termijn vergelijkbaarheid van data gedurende het leven van de patiënt maar telkens lab, analyzer, methode en calibrator opnemen bij ieder meetresultaat is een enorme last Kennis over analytische validatie en metrologische principes van traceerbaarheid en calibratie is aanwezig bij lab professionals (en IVD) beperkingen van methoden worden niet altijd onderkend 13
EQA essentieel voor 1. analytische validiteit van methoden sensitiviteit, specificiteit, recovery, lineariteit, robuustheid, gevoeligheid voor interferenties; 2. tussen-methode verschillen met invloed op klinische uitkomsten; 3. tussen-lab, binnen-methode verschillen die wijzen op variatie tussen reagens lotnummers en gebrekkige robuustheid. 4. In beeld brengen van meetgebied en detectielimiet. 5. Onderzoeken van interpretatie van meetresultaten en/of afgeleide berekeningen. 14
EQA produceert unieke informatie: 1. Onafhankelijke, objectieve data over individuele lab performance; 2. Onafhankelijke, objectieve data over methode groep performance; 3. Onafhankelijke, objectieve methodevergelijkingen; 4. Continue bewaking van de state-of-the-art van analyzers en meetmethoden, in relatie tot wat klinisch noodzakelijk is! 5. Inzicht in de (niet) equivalentie van meetresultaten over tijd / plaats. 15
III. Europese wet- en regelgeving
17
Directieve 98/79/EC 18
EN ISO 17511 MATERIAL CALIBRATION VALUE ASSIGNMENT PROCEDURE IMPLEMENTATION u c (y) a) definition of SI unit CGPM c) primary calibrator b) primary reference measurement procedure BIPM, NMI a, ARML a BIPM, NMI a d) secondary reference measurement procedure NMI, ARML METROLOGICAL TRACEABILITY e) secondary calibrator b g) manufacturer s working calibrator b i) manufacturer s product calibrator b f) manufacturer s selected measurement procedure h) manufacturer s standing measurement procedure NMI, ARML, ML ML ML ML ML routine sample j) end-user s routine measurement procedure manufacturer and/or end-user end-user RESULT end-user 19
Traceerbaarheid en types analieten 20
21
22
23
Natieve monsters Gemodificeerde monsters 24
Implicaties regelgeving voor EQA? Medische laboratoria hebben een lange traditie van EQA maar het belang van traceerbaarheid van meetresultaten enerzijds, en gelimiteerde meetonzekerheid anderzijds betekent dat EQA rondzendingen -zowel conceptueel als m.b.t. EQA-testmaterialenaangepast dienen te worden om STATE OF THE ART te kunnen blijven. 25
IV. Complementariteit tussen EQA/ IQC? Kenmerken van state-of-the-art EQA en IQC materialen?
materialen Bi (tri)- level en multiparameter; bepaald door analyzer-platform Multilevel en multiparameter; bepaald door specifieke SKML rondzending Bewerkt (lyof., lyoprotectant, ) Natief (of minimaal gemanipuleerd) Commuteerbaarheid niet nodig Commuteerbaarheid is essentieel (Methode specifieke targets) en relatieve vergelijkbaarheid Waardetoekenning met erkende referentiesystemen en waar mogelijk absolute juistheid 27
materialen Interne procescontrole systeemstabiliteit Testmateriaal voor externe toetsing van labs en methoden IQC-scoring: op basis van stateof-the-art, in principe zonder inachtname bias EQA-scoresysteem: met zowel SD sa en TE a evaluatie PPP Bulk productie Maatwerk productie Lange termijn stabiliteit (jaren, -20 C!? - 80 C) Lange termijn stabiliteit (jaren, - 80 C) 28
IQC (langhoudbaar) en impact bewaartemperatuur ALAT -80 C -20 C -80 C Bio-Rad Netherlands Unassayed Chemistry Control, lotnr. 75942, level 2 Bron: Amphia KCHL 29
IQC en keuze QC-levels µg/l µg/l Onvoldoende anticiperen op klinische relevantie µg/l 30
IQC en keuze QC-levels µg/l µg/l µg/l Maatwerk 31
V. EQA in Nederland aangepast aan EN 14136 voor 20-tal type 1 en 2 analieten
Aangepast EQA-ontwerp voor sectie algemene chemie Lessen uit Calibratie 2000 CCLM 2005; 43: 304-7 1. Commuteerbare EQA materialen 2. Waardetoekenning voor juistheidverificatie 3. Scoresysteem gebaseerd op state-ofthe-art en klinische relevantie COMBI NIEUWE STIJL Geïntroduceerd in Nederland sinds 2005. 33
Aangepast EQA-ontwerp voor sectie algemene chemie 1. 24 interdependente monsters per jaar (12 paren; lineair verband) 2. Volume 1 ml; vloeibaar ingevroren 3. CLSI C37A materiaal (lipiden)! 4. Humane Recombinante Enzymen 5. Jaarlijkse distributie op droogijs 6. Systematische concentratie range (donor selectie/spiking) 7. Systematische waardetoekenning met JCTLM-erkende RS (18/25) 34
Aangepast EQA-ontwerp voor sectie algemene chemie Spiken o.b.v. accurate inweging Na - K -Cl - Ca - Mg - Li - P -ureum - creatinine urinezuur - glucose - bilirubine Spiking door arbitraire inweging ALP - ASAT -ALAT - LD -GGT -CK -amylase Fe Fe-binding - osmolaliteit Adequate concentratie range door donor selectie Cholesterol HDLc - Triglycerides - LDLc Apo A1 - Apo B - Lp(a) Totaal eiwit en albumine Lage levels door dialyse Zelfde categorie als spiking door accurate inweging 35
Aangepast EQA-scoresysteem voor sectie algemene chemie Creatinine verschilplot A b s. 60 50 40 30 20 10 Total allowable error area b i a s 0-10 -20-30 -40-50 0 F 100 C 200 B State of the art area 300 400 D A 500 600 700 E 800 900 Target concentratie in µmol/l
Aangepaste rapportage: EQA- informatiepiramide Tijdelijke hercalibratie Dagrapport Kwartaalrapport Real time juistheidverificatie Managementreview Jaarrapport en Jaarbrief
Jaarbrief identificeert problemen (PPP) Methode A Methode B Methode C Lab 1 Lab 2 Lab 3 Lab 4 Lab 5
Poor Performer Policy detecteert slechte methoden Methode A Methode B Methode C Lab 1 Lab 2 Lab 3 Lab 4 Lab 5
Serum creatinine specificiteit studie effect van spiken met 25 g/l HSA 20 Within-lab difference at the low creatinine level (µmol/l) 10 0-20 -10 0 10 20-10 -20 Within-lab difference at the high creatinine level (µmol/l) Figure 1. Scattergram presenting the within-lab serum creatinine differences (in µmol/l) found between HSA-spiked and unspiked specimens at the low (X-axis) and the high (Y-axis) creatinine level. Within-lab differences between HSA-spiked and unspiked specimens are aggregated per method-analyzer combination. To this end, average differences were calculated from the individual lab data. Specific method and analyzer combinations are described in the Materials and Methods section. Enzymatic Mean Abbott Architect Enzymatic Mean OCD Vitros Enzymatic Mean Roche Cobas Enzymatic Mean Roche Modular Jaffe kin with comp. Mean Roche Cobas Jaffe kin with comp. Mean Roche Integra Jaffe kin with comp. Mean Roche Modular Jaffe kin with comp. Mean Siemens Advia Jaffe kin with comp. Siemens Dimension RxL Jaffe kinetic Mean Abbott Architect Jaffe kinetic Mean Beckman Coulter LX20 Jaffe kinetic Siemens Advia 1650 Jaffe kinetic Siemens Dimension RxL Cobbaert et al., Clin Chem 2009
Toegevoegde waarde Nederlandse EQA voor onderzoeken van juistheid / traceerbaarheid IVD- fabrikant Directieve 98/79/EC Traceerbaarheid naar standaard van hogere orde EQA organisatie/ SKML Post-marketing vigilantie van analytische kwaliteit conform EN 14136 Tools: juistheidverificatoren Laboratoriumspecialist Binnen TE a? Tijdelijke recalibratie? Tools: validatiepanel SKML SLEUTEL = COMMUTEERBAAR RONDZENDMATERIAAL 41
VI. IQC en EQA: fit-for-purpose? 1/2 Interne QC: IQC-materialen bewaken het analytische proces. Kies levels in overeenstemming met klinisch relevante karakteristieken van de te controleren bepalingen. Commuteerbaarheid is niet noodzakelijk. Waardetoekenning is zinloos in niet commuteerbaar materiaal. 42
VI. IQC en EQA: fit-for-purpose? 2/2 Externe QC: EQA-materialen dienen onderzoek naar juistheid (of vergelijkbaarheid) mogelijk te maken. EQA-materialen dienen commuteerbaar te zijn EN waar mogelijk value-assigned met erkende referentiesystemen. IQC & EQA in Nederland: Complementair én fit-for-purpose! Beperking: uitsluitend voor type 1 en 2 analieten 43
Procession of the Precious Blood of Jesus Christ, Bruges, Belgium.