STANDPUNT Intra-arteriële radioembolisatie voor de behandeling van colorectale levermetastasen 1 mei 2013 Nederlands Genootschap voor Interventie Radiologie (NGIR), werkgroep oncologische interventie radiologie Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)
Inhoud 1. Inleiding... 3 2. De huidige behandeling van colorectale levermetastasen... 4 2.1 Curatieve behandeling... 4 2.2 Palliatieve behandeling... 4 3. Intra-arteriële radioembolisatie... 6 3.1 Behandeling en beschikbare producten... 6 3.2 Plaats van yttrium-90 radioembolisatie in het behandelalgoritme... 7 3.3 Selectie van patiënten voor intra-arteriële radioembolisatie... 9 4. Klinische studies intra-arteriële radioembolisatie...10 4.1 Evaluatie van behandelresultaten...10 4.2 Werkzaamheid en effectiviteit intra-arteriële radioembolisatie...12 4.2.1 Resultaten vergelijkende studies...14 4.2.2 Resultaten niet-vergelijkende studies...16 4.2.3 Samenvatting resultaten...17 4.3. Kwaliteit van leven...19 4.4 Conclusie werkzaamheid, effectiviteit en kwaliteit van leven...20 5. Bijwerkingen en complicaties...21 6. Conclusies en aanbevelingen...22 7. Referenties...23 2
1. Inleiding De incidentie van colorectaal carcinoom in Nederland is de afgelopen 10 jaar sterk toegenomen. In het jaar 2000 was de incidentie 9.239. In 2011 werd bij 13.254 mensen de diagnose colorectaal carcinoom gesteld. 1 Bij de diagnose colorectaal carcinoom is de mate van metastasering op afstand de belangrijkste determinant voor overleving. De metastasen van colorectaal carcinomen treffen voornamelijk de lever. 2 Ten tijde van diagnose heeft al 25% van de patiënten metastasen in de lever. Dit percentage kan in het verdere ziekteverloop toenemen tot 50-60%. Metastasen in de lever ontwikkelen zich sneller dan metastasen in andere organen. De aanwezigheid van levermetastasen is derhalve van groot belang voor de prognose en een voorname doodsoorzaak van patiënten met colorectaal carcinoom in een vergevorderd stadium. Onbehandeld is de prognose zeer ongunstig: de mediane overleving bedraagt dan 6-8 maanden. 3, 4 Traditioneel berust de behandeling van kanker op drie pijlers: chirurgie, systemische (chemo)therapie en radiotherapie. Oncologische radiologische interventies vormen een nieuwe, vierde vorm van behandeling. Oncologische interventie radiologie is een specialisme dat zich toelegt op beeldgestuurde minimaal invasieve behandeling van patiënten met kanker. 5 In eerste instantie zal men radiologische interventies, zoals de meeste nieuwe therapieën, toepassen bij patiënten bij wie de traditionele behandelingen niet of niet meer mogelijk zijn. Deze zogenaamde salvage patiënten hebben niet-resectabele laesies en zijn refractair of resistent voor systemische therapie of kunnen deze therapie niet meer verdragen. Er zijn 3 categorieën radiologische interventies bij kanker: intra-arteriële technieken, technieken voor tumorablatie en palliatieve ingrepen. Met intra-arteriële technieken behandelt men voornamelijk levertumoren omdat hiervan bekend is dat ze gevasculariseerd worden door de leverslagader terwijl het gezonde leverparenchym juist overwegend via de poortader wordt gevasculariseerd. Door injectie van chemotherapeutica of radioactieve microsferen in de leverslagader (via een katheter) kan heel specifiek het tumorweefsel behandeld worden terwijl het gezonde leverweefsel gespaard blijft. In dit document wordt specifiek ingegaan op de plaats van intra-arteriële radioembolisatie in de behandeling van colorectale levermetastasen. Na een overzicht van de huidige behandelmethoden voor colorectale levermetastasen, zullen de klinische studies die de toepassing van intra-arteriële radioembolisatie onderbouwen worden besproken, gevolgd door conclusies en aanbevelingen. Het standpunt is gebaseerd op de gegevens die in mei 2013 beschikbaar waren en kan in de loop van de tijd aangepast worden op basis van voortschrijdend inzicht. 3
2. De huidige behandeling van colorectale levermetastasen De tekst in dit hoofdstuk is met name gebaseerd op de vigerende Landelijke Richtlijn colorectale levermetastasen (1.0), 15-06-2006. 6 Deze richtlijn is inmiddels echter wel verouderd en een nieuwe richtlijn is in ontwikkeling. Publicatie van de nieuwe richtlijn wordt in de loop van 2013 verwacht. 7 2.1 Curatieve behandeling Partiële leverresectie is de enige curatieve behandelingsmodaliteit voor patiënten met levermetastasen. Bij 70-80% van de patiënten is dit echter niet mogelijke vanwege bijvoorbeeld de anatomische ligging van de tumor, een te klein resterend levervolume of de aanwezigheid van bilobulaire tumoren. 8 Het percentage 5 jaars-overleving na resectie van de levermetastasen ligt tussen 25 en 50%, en is afhankelijk van het aantal en de uitbreiding van de metastasen. 6 2.2 Palliatieve behandeling Op het moment dat een curatieve resectie van colorectale levermetastasen niet (meer) mogelijk is bestaan er een aantal palliatieve behandelopties voor de behandeling van levermetastasen. Deze kunnen worden onderverdeeld in: Systemische therapie Chirurgie - radiologische interventies Radiotherapie Systemische therapie Gedurende bijna 40 jaar worden patiënten met niet-resectabele metastasen van een colorectaal carcinoom in de lever en/of andere organen behandeld met palliatieve systemische therapie. Er zijn thans een drietal chemotherapeutica (fluoropyrimidines, irinotecan, en oxaliplatin) en twee zgn. targeted therapieën (antilichamen tegen de vascular endothelial growth factor (VEGF) en tegen de epidermale groeifactor receptor (EGFR). Deze middelen kunnen in opeenvolgende lijnen van behandeling worden ingezet. De behandeling heeft een bewezen gunstig effect op de totale overleving en kan vaak eventuele klachten verminderen en de kwaliteit van leven verbeteren. Daarnaast kan er door systemische therapie een situatie ontstaan waarbij alsnog een curatieve operatie mogelijk is. Deze neoadjuvante systemische therapie wordt toegepast bij patiënten met niet-resectabele levermetastasen en kan resulteren in secundaire resectiepercentages van 15-40%. 9 Van alle patiënten die met systemische therapie worden behandeld zal de meerderheid uiteindelijk geen tumorreductie bereiken die een secundaire resectie mogelijk maakt en stoppen vanwege het ontbreken van respons, progressie van ziekte, of het optreden van ernstige bijwerkingen. Ook zal de meerderheid van de beperkte subgroep van patiënten die een secundaire resectie van levermetastasen ondergaat uiteindelijk recidiveren, meestal in 4
de lever. Met het beschikbaar komen van eerder genoemde geneesmiddelen als ook het toegenomen gebruik van chirurgische resecties van metastasen is de mediane overleving van ongeselecteerde patiënten (dus niet met alleen metastasen beperkt tot de lever) opgelopen tot meer dan 2 jaar. 10,11,12 De 5-jaars overleving is in de laatste 15-20 jaar toegenomen van < 5% tot bijna 20%. 13 Chirurgie - radiologische interventies Tumorablatie technieken Tumorablatie is een techniek die gebruik maakt van lokale applicatie van warmte/koude. Cryochirurgie, elektrocoagulatie, en microwave coagulatie zijn experimentele locoregionale interventies ter behandeling van niet-resectabele levermetastasen. Met deze techniek wordt weefsel verhit/bevroren waardoor denaturatie van intracellulaire eiwitten en vernietiging van celmembranen (coagulatie necrose) optreedt. 14,15,16 De meest veelbelovende ablatie techniek die steeds meer opgang vindt betreft radiofrequente ablatie (RFA). Bij RFA wordt door middel van radiogolven hitte gegenereerd waarmee selectief pathologisch weefsel wordt vernietigd. RFA kan op een effectieve manier leiden tot lokale tumor destructie. Er is echter een gebrek aan goede data die een overlevingsvoordeel voor RFA aantonen. Lange termijn resultaten waarbij RFA wordt vergeleken met chirurgische resectie laten zien dat RFA veel slechter scoort dan chirurgische resectie. De 5-jaars overleving na resectie was 43% versus 23% na RFA. 17 Eénarmige retrospectieve of prospectieve studies geven een grote variatie aan uitkomsten voornamelijk ten gevolge van verschillen in selectie van 18, 19, 20, 21, 22 patiënten, overige behandelingen en eindpunten. De 5-jaars overlevingspercentages van sterk geselecteerde patiënten (minder dan 5 nietresectabele levermetastasen, < 5cm in diameter), na behandeling met RFA liggen tussen de 24 en 44% (Crocetti et al. 2010). 23 Recent zijn de resultaten van de eerste prospectieve, gerandomiseerde studie naar de effectiviteit van RFA in combinatie met chemotherapie (de CLOCC studie) gepubliceerd. In deze gerandomiseerde fase II studie bij patiënten met niet-resectabele colorectale levermetastasen, (< 10 levermetastasen met een maximum diameter van 4 cm voor de laesies die met RFA behandeld werden, geen extrahepatische ziekte), werd RFA plus chemotherapie (n=60) vergeleken met chemotherapie alleen (n=59). Het primaire eindpunt overall survival (OS) na 30 maanden > 38% werd gehaald, maar niet alleen in de RFA in combinatie met chemotherapie groep maar ook in de chemotherapie groep. 24 Tot op heden is derhalve niet aangetoond dat RFA van niet-resectabele levermetastasen een overlevingsvoordeel geeft ten opzichte van chemotherapie. Ook heeft toepassing van RFA beperkingen ten aanzien van de grootte van de laesie (langste diameter niet > 5 cm), het aantal laesies (niet meer dan 5 laesies) en de locatie (niet dichtbij centrale galwegen, centrale luchtwegen, het pyleum en afgaande zenuwen). Daardoor zal in het stadium van vergevorderde gemetastaseerde ziekte geen plaats zijn voor behandeling met RFA omdat de grens van 5 laesies, waarbij de laesies niet groter mogen zijn dan 5 cm in diameter dan meestal snel overschreden is. 5
3. Intra-arteriële radioembolisatie 3.1 Behandeling en beschikbare producten Voor patiënten met colorectale levermetastasen die niet meer in aanmerking komen voor chirurgie en refractair en/of resistent zijn voor systemische therapie, is er een nieuwe therapie beschikbaar met een ander werkingsmechanisme: intra-arteriële radioembolisatie met behulp van yttrium-90 microsferen. Het doel van de behandeling van deze salvage patiënten is lokale tumor controle, resulterend in levensverlenging met behoud van kwaliteit van leven. Intra-arteriële radioembolisatie is een vorm van inwendige bestraling waarvoor de patiënt verwezen wordt naar de interventie radioloog en/of de nucleair geneeskundige. Voor behandeling wordt de patiënt besproken in een multidisciplinair team bestaande uit een interventie radioloog, een nucleair geneeskundige en een oncoloog. De behandeling wordt uitgevoerd door de interventie radioloog in samenwerking met de nucleair geneeskundige. Tijdens de behandeling worden via een katheter in de leverslagader radioactieve bolletjes (yttrium-90 microsferen) richting de tumor gespoten. De radioactieve bolletjes lopen lokaal vast in het vaatbed rondom de tumor en geven daar hun radioactiviteit af met als doel de tumorcellen te vernietigen. De belangrijkste voorwaarde om in aanmerking te komen voor radioembolisatie met yttrium- 90 microsferen is dat de primaire tumor is verwijderd en dat de lever het primair belaste orgaan is ofwel een zogenaamde lever-dominante ziekte. De behandeling wordt in tegenstelling tot RFA niet gelimiteerd door het aantal metastasen en evenmin door de grootte van de metastasen, tenzij de tumorbelasting excessief is; dat wil zeggen dat meer dan 70% van de lever is ingenomen door tumoren. Iedere patiënt die voor behandeling in aanmerking wil komen krijgt daarom een CT-scan van thorax abdomen en een MRI-scan van de lever. Vervolgens vindt er een angiografisch diagnostisch onderzoek plaats. Tijdens de angiografie wordt onder lokale verdoving via een klein steekgat door de huid een katheter in de liesslagader ingebracht. Via de liesslagader is het mogelijk om in de buikslagader (aorta) te komen en van daaruit de leverslagader (arteria hepatica) te katheteriseren. Door het inspuiten van een contrastmiddel door de katheter en gebruik te maken van röntgendoorlichting is het mogelijk om de slagaders in de buik naar de lever af te beelden. Vervolgens wordt de circulatie van de lever geïsoleerd door kleine takjes uit de leverslagader die niet naar de lever gaan te emboliseren met coils (spiraaltjes). Via de katheter in de leverslagader worden licht radioactieve eiwitten toegediend (technetium-99m albuminemacroaggregaten, MAA). Aansluitend wordt een nucleaire SPECT-scan gedaan om te controleren of inderdaad al het toegediende materiaal naar de lever gaat. Op deze manier wordt ook de mate van doorstroom naar de long (lung-shunting) gecontroleerd. De patiënt wordt bij voorkeur één nacht in het ziekenhuis opgenomen voor monitoring. 6
Binnen twee weken na de diagnostische angiografie vindt de daadwerkelijke behandeling plaats door intra-arteriële toediening van de radioactieve yttrium-90 microsferen via een katheter in de leverslagader. Voor iedere patiënt wordt de juiste dosis yttrium-90 microsferen berekend door het tumor volume af te zetten tegen het totale levervolume. Ook deze tweede fase van de behandeling gaat bij voorkeur gepaard met één nacht ziekenhuisopname. Momenteel zijn er twee yttrium-90 gelabelde microsfeerpreparaten commercieel beschikbaar: Yttrium-90 hars microsferen (SIRspheres, SIRTeX Medical Ltd., Australië). Yttrium-90 glas microsferen (TheraSphere, MDS Nordion Inc., Canada). Beide fabrikanten hebben een formule ontwikkeld voor de berekening van de optimale dosis yttrium-90 microsferen, zodat een optimale therapeutische ratio wordt verkregen. 25,28 Daarnaast is er een derde product in ontwikkeling waarbij gebruik wordt gemaakt van een andere isotoop (Holmium-166 microsferen). Radioembolisatie met Holmium-166 kan op dit moment echter alleen nog in onderzoeksverband worden toegepast. Het design en de resultaten van de fase I studie voor de behandeling van patiënten met levermetastasen zijn 26, 27 in respectievelijk 2010 en 2012 gepubliceerd. Zowel de yttrium-90 glas- als de yttrium-90 harsmicrosferen hebben een Europese CE markering en mogen in Europa gebruikt worden voor de behandeling van zowel primaire als secundaire levertumoren. Het klinisch bewijs voor de glasmicrosferen beperkt zich echter vooral tot de behandeling van het primaire levercarcinoom (HCC) 28, terwijl er voor de harsmicrosferen juist veel klinische studies zijn uitgevoerd in patiënten met colorectale levermetastasen 29 (zie hoofdstuk 4). Tot op heden werd in klinische studies met yttrium-90 radioembolisatie, minder dan 10% van de patiënten met colorectale levermetastasen met glasmicrosferen behandeld. 30 3.2 Plaats van yttrium-90 radioembolisatie in het behandelalgoritme Yttrium-90 radioembolisatie is niet opgenomen als behandeloptie in de (verouderde) Nederlandse landelijke richtlijn behandeling colorectale levermetastasen (2006). 6 In internationale behandelrichtlijnen wordt de toepassing van de yttrium-90 radioembolisatie techniek als therapie voor de behandeling van salvage patiënten met colorectale levermetastasen aanbevolen. De richtlijnen van Fong et al. 2009 31 en Kennedy et al. 2007 32 beoordelen de bewijsvoering voor effectiviteit en veiligheid van yttrium-90 radioembolisatie als voldoende. De NICE richtlijn gepubliceerd in 2011 33 acht het bewijs voor de veiligheid van behandeling van niet-resectabele colorectale levermetastasen met radioembolisatie adequaat. Bewijsvoering voor de effectiviteit bij patiënten die voorafgaand reeds met systemische therapie behandeld zijn, acht de commissie voldoende voor het gunstige effect op tijd tot progressie (TTP). NICE acht het belangrijk dat er vergelijkende studies worden uitgevoerd in salvage setting waarbij radioembolisatie zal worden vergeleken met Best Supportive Care (BSC), voor het vaststellen van het effect op algehele overleving en het effect op kwaliteit van leven. De vergelijkende cohort studies van Seidensticker et al. 39 en 7
Bester et al. 40 werden pas gepubliceerd na afronding van de beoordeling door NICE. Daarnaast acht NICE het noodzakelijk dat de subgroep van patiënten, die duidelijk klinisch voordeel ondervinden van deze behandeling wordt geïdentificeerd. Daartoe dienen de toekomstige klinische studies de karakteristieken van de te behandelen patiënten duidelijk te beschrijven, waaronder histologische gegevens en uitgebreidheid van de metastasen. Ook de zogenaamde downstaging van metastasen waardoor resectie- of ablatiebehandelmogelijkheden zouden kunnen ontstaan dient nauwkeurig te worden gedocumenteerd. Figuur 1 laat zien dat er voor salvage patiënten met colorectale levermetastasen in het laatste stadium van de ziekte op dit moment geen behandelalternatieven meer bestaan. In dit stadium van de ziekte zijn er veelal meerdere en grotere laesies in zowel de rechter als de linker leverkwab (bilobulair) aanwezig waardoor RFA en vena porta embolisatie als salvage therapie niet meer in aanmerking komen en de patiënt aangewezen is op BSC. Intra-arteriële radioembolisatie kan bij deze patiënten worden ingezet waarbij de hele lever behandeld wordt en gestreefd wordt naar verlenging van progressie-vrije overleving met behoud van kwaliteit van leven op het moment dat chirurgische (radiologische) interventies en systemische behandelingen niet (meer) mogelijk zijn of hebben gefaald. * De richtlijn adviseert dat deze behandelingen bij voorkeur in onderzoeksverband uitgevoerd dienen te worden. Figuur 1: Behandelalgoritme colorectale levermetastasen, de plaats van intra-arteriële radioembolisatie. 8
3.3 Selectie van patiënten voor intra-arteriële radioembolisatie Intra-arteriële radioembolisatie dient uitsluitend te worden toegepast indien de primaire tumor is verwijderd, de lever de dominante lokalisatie van de metastasen is (lever-dominante ziekte die de prognose primair bepaalt), en chirurgische verwijdering van de levermetastasen niet mogelijk is. Het aantal laesies en de grootte van de tumoren zijn geen limiterende factoren, tenzij de tumorbelasting in de lever excessief is (>70%). Patiënten moeten een adequate lever- en nierfunctie hebben en een ECOG performance status variërend van 0 tot 2. Absolute contra-indicaties voor intra-arteriële radioembolisatie zijn: Zwangerschap. Verminderde leverfunctie (alanine aminotransferase, aspartaat aminotransferase of alkaline fosfatase > 5x de bovenlimiet van de normaalwaarde of serum bilirubine > 1,5 x de bovenlimiet van de normaalwaarde). Meer dan 30 Gy geabsorbeerde dosis op de longen. Shunting naar andere extrahepatische organen (maag, duodenum, pancreas). Ter voorbereiding op de uiteindelijk behandeling en ter uitsluiting van de laatste twee absolute contra-indicaties wordt een voorbereidende angiografische procedure uitgevoerd waarbij alle relevante routes voor extrahepatische shunting afgesloten worden middels coiling van deze vaten (in ieder geval de arteria gastroduodenalis en arteria gastrica dextra). Daarna wordt een dosis 99m Tc-MAA toegediend gevolgd door beeldvorming om daadwerkelijk te controleren en te kwantificeren of de voorbereiding voldoende is geweest (zie hoofdstuk 3.1). Relatieve contra-indicaties zijn: Eerdere behandeling van het levergebied met radiotherapie. Capecitabine gebruik 2 maanden vóór of twee maanden na behandeling met radioembolisatie. Laag leukocyten aantal (< 4,0*10 9 /l ) of laag trombocyten aantal (<150*10 9 /l). Verminderde nierfunctie (serum creatinine > 185 μmol/l). Verminderde hartfunctie (relevante morfologie op ECG of New York Heart Association classificatie van hartziekten 2). Trombose van de vena porta is een contra-indicatie voor harsmicrosferen, maar niet voor glasmicrosferen. Een contra-indicatie die alleen betrekking heeft op het gebruik van glasmicrosferen betreft patiënten met een ernstige pulmonale insufficiëntie. 28,32 9
4. Klinische studies intra-arteriële radioembolisatie 4.1 Evaluatie van behandelresultaten Werkzaamheid en effectiviteit De werkzaamheid (in termen van respons) van interventies bij de behandeling van solide tumoren wordt beoordeeld door de zogenaamde tumorlast te meten vóór aanvang van de behandeling (baseline) en ter evaluatie van de behandeling (objectieve respons). De (mediane) Tijd tot Tumor Progressie (TTP) en de (mediane) progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS) gelden als intermediaire parameters voor effectiviteit. De (mediane) algehele overleving (Overall Survival, OS) is hiervoor de definitieve maat. Indien respons als surrogaatparameter wordt gebruikt dient te worden aangetoond dat de respons correleert met PFS of OS. Objectieve respons In 2000 werden de RECIST criteria ontwikkeld voor het standaardiseren van de respons criteria. 34 Regelgevende instanties hebben deze RECIST criteria geaccepteerd als een geschikte richtlijn voor de beoordeling de respons. Inmiddels is er een recentere versie van de RECIST richtlijn verschenen. 35 Op basis van beeldvorming, door middel van crosssectionele methoden zoals CT en MRI kunnen de tumor laesies worden gemeten en nieuwe laesies in kaart worden gebracht. Voor het meten van de respons worden er zogenaamde target en non-target laesies onderscheiden. De target laesies worden geselecteerd op basis van de grootte van de tumor (laesie met de grootste diameter), ze moeten representatief zijn voor alle betrokken organen en moeten tevens geschikt zijn om herhaaldelijk te kunnen meten. De volgende response criteria zijn gedefinieerd in de richtlijn: Complete respons (CR); Partiële respons (PR); Stabiele ziekte (Stable disease, SD); Progressieve ziekte (Progressive disease, PD). Tabel 1 geeft een samenvatting van alle mogelijke evaluaties voor overall respons (OR). Momenteel is de CT (computertomografie) de meest gebruikte methode voor het meten van laesies geselecteerd voor de beoordeling van de respons. Voor tumoren in de lever wordt de 3-fase CT als standaard methode aangeraden voor het evalueren van de laesies. Door middel van de 3-fase CT scan kunnen duidelijk de lijnen van de laesies in de lever worden weergegeven. MRI (magnetic resonance imaging) is tevens een geaccepteerde geschikte beeldvormende techniek voor de beoordeling van de respons. 35 10
Tabel 1: RECIST - Overall respons. Target laesies Non-Target laesies Nieuwe laesies Overall Respons CR CR Nee CR CR Non-CR/Non-PD Nee PR CR Niet geëvalueerd Nee PR PR Non-PD of niet alle laesies geëvalueerd Nee PR SD Non-PD of niet alle laesies geëvalueerd Nee SD Niet alle laesies geëvalueerd Non-PD Nee NE PD Ongeacht de respons Ja of Nee PD Ongeacht de respons PD Ja of Nee PD Ongeacht de respons Ongeacht de respons Ja PD CR=complete response, PR= partiële respons, SD= stabiele ziekte, PD= progressieve ziekte, NE= niet evalueerbaar. De definities van de respons criteria zijn terug te vinden in de Revised RECIST richtlijn. 35 Kwaliteit van leven Kwaliteit van leven is een belangrijke, maar subjectieve parameter die meegenomen dient te worden in de evaluatie van een behandeling. Met name voor een palliatieve behandeling in de laatste fase van het leven is behoud van kwaliteit van leven een belangrijke parameter. Gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven wordt gemeten aan de hand van gestructureerde en gevalideerde vragenlijsten. Twee gevalideerde vragenlijsten voor gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven bij kanker patiënten zijn de QLQ-C30 en de RAND-36 vragenlijst. Belangrijke variabelen voor kankerpatiënten worden in deze lijsten geijkt: met name algemeen dagelijks functioneren, conditie, vermoeidheid en pijn wordt gescoord. De uitkomsten van de enquête op de tijdsintervallen na de behandeling kunnen worden vergeleken met de uitkomsten van de enquête voorafgaand aan de behandeling. 11
4.2 Werkzaamheid en effectiviteit intra-arteriële radioembolisatie De werkzaamheid en effectiviteit van intra-arteriële radioembolisatie is aangetoond in verschillende prospectieve en retrospectieve studies (vergelijkend en niet-vergelijkend). Er zijn twee gerandomiseerde, gecontroleerde studies gepubliceerd waarin de effectiviteit van intra-arteriële radioembolisatie met harsmicrosferen als eerstelijnsbehandeling bij CRC patiënten met levermetastasen werd bestudeerd. In de studie van Gray et al. 36 werden patiënten gerandomiseerd in de behandelgroep met hepatische arteriële chemotherapie (HAC met FUDR) of in de combinatiegroep, waarbij behandeling met HAC FUDR gecombineerd werd met intra-arteriële radioembolisatie. Zowel de objectieve respons als de TTP in de lever was significant hoger in de gecombineerde behandelgroep vergeleken met de HAC FUDR groep (respectievelijk 44% versus 18%, p=0,01 en 15,9 maanden versus 9,7 maanden, p=0,001). Tevens werd er een trend waargenomen richting een overlevingsvoordeel in de gecombineerde behandelgroep bij patiënten met een overleving van > 15 maanden. In de studie van Van Hazel et al. 37 werd behandeling met intra-arteriële radioembolisatie gecombineerd met 5-FU/LV vergeleken met behandeling met alleen 5- FU/LV. Ook in deze studie werd een significant verschil in mediane overleving (HR 0,33, 95% BI 0,12-0,91; p=0,025), mediane TTP (3,6 maanden versus 18,6 maanden, p<0,0005) en in de objectieve respons ( first integrated respons 90,1% versus 0%, p=0,001; best confirmed respons 72,7% versus 0%, p=0,001) waargenomen in het voordeel van de gecombineerde behandelgroep. Voor radioembolisatie als eerstelijnsbehandeling is gerandomiseerd klinisch onderzoek mogelijk, waarbij de effectiviteit wordt vergeleken met de effectiviteit van de huidige beste behandeloptie. Het hoogst haalbare niveau van bewijs in deze setting is dan ook niveau A (gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en van voldoende omvang). Daarentegen gaat het in de salvage setting om vergelijking met alleen palliatieve zorg (Best Supportive Care, BSC). Randomisatie of direct vergelijkend onderzoek waarbij radioembolisatie wordt vergeleken met alleen BSC zonder dat de patiënten in de BSC-arm bij progressie de mogelijkheid krijgen om alsnog met radioembolisatie behandeld te worden (cross-over design) is echter niet ethisch. Indien in een gerandomiseerde studie een dergelijk cross-over design wordt toegepast (zoals in de studie van Hendlisz et al. 2010) 38 heeft dit gevolgen voor het kunnen aantonen van statistisch significante verschillen tussen radioembolisatie en de controlebehandeling. Daarom is het hoogst haalbare niveau van bewijs voor de salvage setting niveau B (vergelijkend onderzoek maar niet met alle kenmerken zoals voor niveau A, waaronder patiënt-controle onderzoek en cohort onderzoek). Tabel 2 geeft een overzicht van alle vergelijkende en niet-vergelijkende studies die tot op heden zijn gepubliceerd met intra-arteriële radioembolisatie bij salvage patiënten met colorectale levermetastasen. Studies met patiënten met levermetastasen ten gevolge van verschillende primaire tumoren zijn alleen meegenomen indien de resultaten voor patiënten 12
met colorectale levermetastasen apart gerapporteerd werden. Studies waarin de voorbehandeling met systemische therapie niet werd gerapporteerd of studies met zowel niet als uitgebreid voorbehandelde patiënten (gemixte populatie) zijn niet meegenomen. Tabel 2: overzicht studies behandeling van salvage patiënten met colorectale levermetastasen met intraarteriële radioembolisatie. 1 e Auteur Design N Behandeling Vergelijkende studies Type yttrium-90 microsferen Hendlisz et al. 2010 38 Randomised Controlled Trial 23: 5-FU 21: yttrium-90 + 5-FU harsmicrosferen Seidensticker et al. 2012 39 Bester et al. 2012 40 Niet-vergelijkende studies Vergelijkende cohort studie ( matched pair analysis ) Vergelijkende cohort studie 29: yttrium-90 29: BSC 339: yttrium-90, waarvan 224 mcrc 51: BSC, waarvan 29 mcrc harsmicrosferen harsmicrosferen Cosimelli et al. 2010 41 Mulcahy et al. 2009 42 Niet-vergelijkend Prospectief Niet-vergelijkend Prospectief 50 yttrium-90 harsmicrosferen 72 yttrium-90 glasmicrosferen Sato et al. 2008 43 Niet-vergelijkend Prospectief 137 yttrium-90 totaal waarvan 51 mcrc glasmicrosferen Cianni et al 2010 44 Ŧ Niet-vergelijkend Retrospectief 110 yttrium-90 totaal waarvan 47 salvage mcrc harsmicrosferen Evans et al. 2010 45 Niet-vergelijkend Retrospectief 208 totaal yttrium-90 waarvan 140 salvage mcrc harsmicrosferen Cianni et al. 2009 46 Ŧ Jakobs et al. 2008. 47 Kennedy et al. 2006 48 Lewandowski et al. 2005 49 Niet-vergelijkend Retrospectief Niet-vergelijkend Retrospectief Niet-vergelijkend Retrospectief Niet-vergelijkend Retrospectief 41 yttrium-90 harsmicrosferen 41 yttrium-90 harsmicrosferen 208 yttrium-90 harsmicrosferen 27 yttrium-90 glasmicrosferen Ŧ de patiëntenpopulatie van Cianni et al 2009 werd tevens in Cianni et al 2010 meegenomen. 13
4.2.1 Resultaten vergelijkende studies De studie van Hendlisz et al. 2010 38 is de enige gerandomiseerde, gecontroleerde studie naar yttrium-90 radioembolisatie met hars microsferen als salvage therapie in de behandeling van inoperabele mcrc patiënten met levermetastasen refractair of resistent voor systemische therapie. In deze studie werden patiënten geïncludeerd bij wie voorafgaand aan deelname aan de studie alle mogelijke palliatieve behandelingen niet succesvol waren gebleken. De patiënten werden gerandomiseerd tussen een 5-FU controlegroep en een combinatie behandelgroep waarbij yttrium-90 radioembolisatie met hars microsferen gecombineerd werd met 5-FU. De mediane follow-up periode was 24,8 maanden. Yttrium-90 radioembolisatie plus 5-FU werd goed verdragen en resulteerde in een significante verbetering van mediane tijd tot progressie in de lever (Time To Liver Progression, TTLP) en tijd tot progressie (Time To Progression, TTP) vergeleken met de 5- FU controlegroep. Mediane TTLP bedroeg 5,5 versus 2,1 maanden respectievelijk (HR = 0,38, 95% BI 0,20-0,72, p=0,003). Het risico op het ontwikkelen van progressieve ziekte in de lever was 62% lager in de combinatie behandelgroep in vergelijking met de 5-FU controle groep. De mediane TTP bedroeg 4,5 versus 2,1 maanden respectievelijk (HR=0,51, 95% BI 0,28-0,94, p=0,03). Er werd een significant hoger percentage stabiele ziekte bereikt in de combinatie behandelgroep in vergelijking met de 5-FU controlegroep (PR+SD 86% versus 35%, p=0,001). Uit ethische overwegingen kregen patiënten in de 5-FU controlegroep die progressieve ziekte ontwikkelden, de mogelijkheid om over te stappen op behandeling met yttrium-90 radioembolisatie (cross-over design). Tien patiënten (43,5%) uit de 5-FU controlegroep ontwikkelde progressieve ziekte, en werden alsnog behandeld met yttrium-90 radioembolisatie met harsmicrosferen. Zoals verwacht kon door dit cross-over design geen verschil op algehele overleving (OS) worden aangetoond. Wel was er een trend in het voordeel van de yttrium-90 radioembolisatie-arm (10,0 versus 7,3 maanden, HR 0,92, p=0,80). De studie van Seidensticker et al. 2012 39 betreft een matched-pair analyse waarbij 29 patiënten met colorectale levermetastasen werden behandeld met yttrium-90 radioembolisatie met hars microsferen en werden vergeleken met patiënten met colorectale levermetastasen die alleen Best Supportive Care (BSC) ontvingen (controle groep). Er werden 29 matched pairs gevormd, waarbij voor de controle groep geput kon worden uit meer dan 500 patiënten verdeeld over 3 ziekenhuizen in Duitsland. De eerste 29 opeenvolgende passende patiënten werden in deze studie ingesloten als controle patiënt. Patiënten voor deze controle groep werden in twee fases geïdentificeerd. In de eerste fase werd gekeken naar een overeenkomstige voorafgaande behandeling en tumorlast en vervolgens werden 29 patiënten geselecteerd die op minimaal 2 van de volgende 4 criteria matchten met een ytttrium-90 patiënt: percentage aangedane lever (+20% absoluut verschil); synchrone versus metachrone metastasen; alkaline fosfatase toename versus geen toename; en carcino embryonaal antigen (CEA) > 200ng/ml versus < 200ng/ml. Zestien patiënt paren matchten voor alle 4 genoemde criteria, 11 voor 3 criteria en 2 voor 2 criteria. Patiënten waren allen refractair op systemische therapie of weigerden verdere behandeling met systemische therapie nadat ze progressief waren geworden op eerdere behandeling 14
hiermee. Een groot deel van de patiënten in beide groepen was reeds behandeld met de nieuwere generatie targeted therapieën die tot de huidige standaard behandelopties behoren: bevacizumab (51,7%; 48,3%) en/of cetuximab (51,7%; 65,5%). Het primaire eindpunt was algehele overleving gerekend vanaf de datum waarop progressie van de ziekte in de lever werd vastgesteld vóór behandeling met radioembolisatie of de aanvang met BSC. Secundaire eindpunten waren veiligheid, verdraagzaamheid van de behandeling met radioembolisatie, progressie-vrije overleving (PFS), en algehele tumorrespons (geëvalueerd aan de hand van RECIST). De algehele overleving van patiënten die behandeld werden met radioembolisatie plus BSC was statistisch significant en klinisch relevant langer dan de algehele overleving in de BSC groep (mediane OS 8,3 versus 3,5 maanden; hazard ratio (HR) 0.26, 95% BI 0.15-0.48; p<0.001). Dit overlevingsvoordeel werd al duidelijk na 3 maanden follow-up (97% versus 59% overleving) en hield aan tot 12 maanden na behandeling (24% versus 0% overleving). Uit de univariabele Cox analyse voor algehele overleving bleek dat behandeling met yttrium- 90 radioembolisatie en een gunstige Karnofsky index het risico op overlijden significant reduceerden (respectievelijk HR 0.26; 95% BI 0.15-0.48, p<0.001 en HR 0.97; 95% BI 0.95-1.00, p=0.038). Door middel van een multivariabele Cox analyse werd aangetoond dat de behandeling met yttrium-90 radioembolisatie de enige voorspellende factor met grote significantie is voor overlevingswinst (HR 0.3; 95% BI 0.15-0.55, p<0.001). De mate van uitbreiding van metastasen in de lever werd geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden (HR 1.03, 95% BI 1.0-1.06, p=0.028). In 41,1% van de patiënten behandeld met yttrium-90 radioembolisatie werd een PR aangetoond. In 17,2% van de patiënten werd SD bereikt na behandeling met radioembolisatie. Er werd een significante winst in mediane PFS gedemonstreerd na behandeling met radioembolisatie vergeleken met de patiënten in de BSC groep (5,5 versus 2,1 maanden, HR 0,38, 95% BI 0,22-0,65, p<0,001). De overlevingswinst die met yttrium-90 radioembolisatie werd behaald in de studie van Seidensticker et al. 39 is gunstig vergeleken met de resultaten behaald in studies waarin de nieuwste systemische behandelingen werden vergeleken met BSC bij patiënten met gemetastaseerd CRC die reeds behandeld waren met meerdere lijnen chemotherapie.. In de studie van Jonker et al. 2007werd een mediane algehele overleving van 6,1 maanden behaald door behandeling met cetuximab, versus 4,6 maanden in de BSC groep. 50 In de studie van van Cutsem et al. 2007 werd een mediane algehele overleving van 6,4 maanden behaald met panitumumab. 51 De studie van Bester et al. 2012 40 betreft een vergelijkende retrospectieve cohort studie waarin de veiligheid en overleving van patiënten in salvage setting behandeld met yttrium-90 radioembolisatie werd vergeleken met de overlevingsdata van een groep patiënten die behandeld werden met BSC. De patiëntenpopulatie die in aanmerking kwam voor behandeling met radioembolisatie was een zeer grote heterogene groep met verschillende onderliggende primaire tumoren (n=339), waarbij de groep met gemetastaseerd CRC de grootste groep was (n=224 patiënten). Het controle cohort (n=51, waarvan 29 mcrc) bestond uit patiënten die niet in aanmerking konden komen voor behandeling met radioembolisatie. Deze patiënten werden geëxcludeerd op basis van anatomie van de 15
arterieën in de lever, lung shunting, niet geven van toestemming voor deelname, of vanwege de keuze voor een andere behandeloptie (zoals behandeling met bevacizumab). Naar alle waarschijnlijkheid waren dit patiënten met niet al te ver gevorderde ziekte. Een groep bestaande uit 27 patiënten kon niet worden toegelaten in het controle cohort vanwege redenen die gezien worden als relatieve exclusie criteria voor behandeling met radioembolisatie en op individuele basis dienen te worden geëvalueerd om een mogelijk risico voor het ondergaan van de behandeling te kunnen uitsluiten. De exclusie criteria voor radioembolisatie zijn onder andere een ECOG >2, excessieve tumorlast in de lever en/of onvoldoende restlever functie. Aangezien deze 27 patiënten waarschijnlijk een groep patiënten betrof met meer gevorderde ziekte werden ze uitgesloten als zijnde potentiële kandidaten voor radioembolisatie en werden derhalve niet toegelaten in het controle cohort van deze studie. Voor de subgroep met gemetastaseerd CRC werden de overlevingsdata apart gerapporteerd. De mediane OS in het gemetastaseerd CRC cohort was 11,9 maanden. De mediane OS in het controle cohort mcrc patiënten was 6,6 maanden, en was statistisch significant lager vergeleken met het cohort dat behandeling met radioembolisatie had ondergaan (p=0,001). Ook deze vergelijkende studie, met een zeer groot cohort, toont aan dat er een significant overlevingsvoordeel kan worden behaald met de toepassing van radioembolisatie als behandeloptie in de salvage setting vergeleken met BSC. 4.2.2 Resultaten niet-vergelijkende studies De effectiviteit van de behandeling met yttrium-90 radioembolisatie wordt tevens ondersteund door de resultaten van niet-vergelijkende studies. In de studie van Cosimelli et al. 2010 41 werden patiënten geïncludeerd die voorafgaand met meer dan drie verschillende systemische therapie regimes waren behandeld en waarbij alle behandelingen hadden gefaald. Op basis van een intention to treat analyse waarbij gebruik werd gemaakt van de RECIST criteria, resulteerde de behandeling met radioembolisatie in een significante ORR (PR 22% plus CR 2%) van 24% (p=0,05) ten opzichte van baseline. De mediane OS was 12,6 maanden (95% BI 7,0-18,3) waarbij er een significant verschil kon worden aangetoond tussen de responders (CR + PR + SD, n=24) en de non-responders (PD, n=22), (16 versus 8 maanden; p=0,0006). In de prospectieve, open label, singel centrum studie van Mulcahy et al. 2009 42 werden 72 patiënten met niet-resectabele colorectale levermetastasen behandeld met yttrium-90 radioembolisatie met glasmicrosferen. Vier patiënten hadden geen voorafgaande behandeling met systemische therapie ondergaan, omdat ze deze behandeling weigerden en werden dus als systemische therapie naïeve patiënten met radioembolisatie behandeld. De overige patiënten waren wel voorafgaand aan de studie met systemische therapie behandeld. Een respons percentage (CR en PR) van 40,6% werd gerapporteerd, stabiele ziekte werd gerapporteerd in 44,5% van de patiënten en progressieve ziekte in 14,8% van de patiënten. De mediane tijd tot partiële respons was 4 maanden (95% BI 2.8-4.5) en de mediane tijd tot progressie in de lever was 15,4 maanden (95% BI 5.4-18). De mediane duur van de respons was 15 maanden (95% BI, 14.4-17.2 ). 16
De mediane algehele overleving was 40,3 maanden (95% BI 29.0-51.6), gerekend vanaf het moment van diagnose CRC, 34,6 maanden (95% BI 24.4-41.8) gerekend vanaf het moment dat er levermetastasen werden gediagnosticeerd, en 14,5 maanden (95% BI 9.6-21.9) gerekend vanaf het moment van behandeling met yttrium-90 radioembolisatie. De 5- jaarsoverleving was 30% vanaf het moment van de diagnose CRC en 17,7% vanaf het moment dat er levermetastasen werden gediagnosticeerd. Door middel van subset analyses werden de ECOG performance status, tumor last < 25%, en de afwezigheid van extra-hepatische ziekte geïdentificeerd als voorspellende factoren voor een positief effect op de overleving vanaf het moment van radioembolisatie. De mediane OS bij een ECOG performance status van 0,1 en 2 was respectievelijk 23,5 vs. 6,7 vs. 4 maanden (p<0,0001). De mediane OS bij een tumorlast < 25% was 18,7 versus 5,2 maanden bij een tumorlast van > 25% (p<0,0001). De mediane OS was 21 maanden bij afwezigheid van extra-hepatische ziekte en bij aanwezigheid van extra-hepatische ziekte was dit slechts 7,9 maanden (p=0,0004). Tevens werd er een significant verschil in mediane OS waargenomen bij vergelijking van responders en non-responders (23,5 vs 8,5 maanden; p<0,0001), waarbij patiënten geclassificeerd werden als responders als ze voldeden aan de criteria voor partiële response volgens de WHO criteria of als er in PET studies een verbetering kon worden aangetoond. In de prospectieve studie van Sato et al. 2008 43 werden patiënten met colorectaal carcinoom, neuro-endocriene tumoren, en overige primaire tumoren met levermetastasen, refractair op systemische therapie geïncludeerd en behandeld met yttrium-90 radioembolisatie met glas microsferen. De respons percentages werden niet gespecificeerd voor mcrc patiënten. De mediane OS voor patiënten met mcrc was 15,2 maanden. De resultaten van de retrospectieve studies worden weergegeven in tabel 3. 4.2.3 Samenvatting resultaten Tabel 3 toont de overlevingsgegevens na behandeling met yttrium-90 radioembolisatie in salvage setting verkregen uit zowel vergelijkende als niet-vergelijkende studies. Gemiddeld wordt er met yttrium-90 radioembolisatie in een setting waarin de patiënt uitbehandeld is een mediane overleving van ongeveer 10 maanden bereikt. In vergelijking met de overlevingsresultaten behaald door behandeling met palliatieve systemische therapie en/of RFA zijn dit voor een behandeling in de salvage setting zeer fraaie resultaten. 17
Tabel 3: resultaten studies behandeling van salvage patiënten met met colorectale levermetastasen met intra-arteriële radioembolisatie. 1 e Auteur Behandeling Algehele overleving (OS) Overige eindpunten Vergelijkende studies Hendlisz et al. 2010 38 5-FU vs yttrium-90 + 5-FU Mediane OS 7,3 vs 10,0 maanden (HR 0,92; 95% BI 0,47-1,78; p=0,80) Mediane TTLP 2,1 vs. 5,5 mnd (HR 0,38; 95% BI 0,20-0,72; p=0,003) Mediane TTT; 2,1 vs. 4,5 mnd (HR 0,51; 95% BI 0,28-0,94; p=0,03) ORR: 0% vs. 9,5% (p=0,22) PR: 0% vs. 10% SD: 35% vs. 76% PD: 61% vs. 10% NE: 4% vs. 5% Seidensticker et al. 2012 39 Bester et al. 2012 40 yttrium-90 vs BSC mcrc yttrium-90 vs mcrc BSC Mediane OS 8,3 vs. 3,5 maanden (95% BI 0,15-0,48; p<0,001) 11,9 vs. 6,6 maanden p=0,001 Mediane PFS 5,5 vs. 2,1 mnd (95% BI 0,22-0,65; p<0,001) Na yttrium-90: CR: 0% PR: 41,1% SD:17,2% PD: 37,9% NE: 3,4% NR Niet-vergelijkende studies Cosimelli et al. 2010 41 yttrium-90 Mediane OS: 12,6 mnd - non-responders: 8 mnd - responders: 16 mnd (p=0,0006) Mulcahy et al. 2009 42 yttrium-90 Mediane OS: 40,3 mnd (95% BI 29,0-51,6) vanaf diagnose CRC Mediane OS: 34,6 mnd (95% BI 24,4-41,8) vanaf diagnose levermetastasen CR: 2% PR: 22% SD: 24% PD: 44% 2-jaarsoverleving 19,6% 5-jaarsoverleving 30% vanaf diagnose CRC 5-jaarsoverleving 17% vanaf diagnose levermetastasen CR: 3,1% PR: 37,5% SD: 44,5% PD: 14,8% Mediane TTLP: 15,4 mnd (95% BI 5,4-18) Sato et al. 2008 43 yttrium-90 Mediane OS: 15,2 mnd NR Cianni et al 2010 44 Ŧ * yttrium-90 Mediane OS: 11,8 mnd Mediane PFS: 9,3 mnd CR: 4,8% PR:41,5% SD: 36,2% PD: 19,5% 18
Evans et al. 2010 45 yttrium-90 Gemiddelde OS: 7,9 mnd NR Cianni et al. 2009 Ŧ46 yttrium-90 Gemiddelde OS: 304 dagen CR:0% PR:46%** SD:34% Jakobs et al. 2008 47 yttrium-90 Mediane OS: 10,5 mnd Gemiddelde OS: 10 mnd (range 1,3-38,3 mnd) Kennedy et al. 2006 48 yttrium-90 Mediane OS -non-responders: 4,5 mnd -responders: 10,5 mnd Lewandowski et al. 2005 49 yttrium-90 Mediane OS: 9,3 mnd (95% BI 7,2-13,3) Mediane TTLP: 5,9 mnd CR:0% PR:17% SD:61% PD:9,8% CR: 0% PR:35,5% SD:55% PD:10% CR: 0% PR: 35% SD: 52% PD 13% * Resultaten PET scan: 85% respons, 15% geen respons of progressie. Ŧ de patiëntenpopulatie van Cianni et al 2009 werd tevens in Cianni et al 2010 meegenomen. ** CR/PR NR: niet gerapporteerd, NE: niet evalueerbaar, PFS; progression Free survival, OS: Overall survival, TTLP: Time To Liver Progression. 4.3. Kwaliteit van leven In de gerandomiseerde, gecontroleerde studies met yttrium-90 radioembolisatie in eerste lijn (Gray et al. 2001 en Van Hazel et al. 2004 ) werd ook de impact van radioembolisatie op de kwaliteit van leven geëvalueerd. In beide studies werd geen verschil in kwaliteit van leven gemeten tussen de behandelarm waarin radioembolisatie werd toegevoegd aan systemische 36, 37 therapie en de behandelarm met alleen systemische therapie. In Cosimelli et al. 2010 werd kwaliteit van leven bij salvage patiënten gemeten aan de hand van ziekte-specifieke vragenlijsten (EORTC QLQ C30 en EORTC QLQ CR38). Zes weken na behandeling werden de vragenlijsten door 14 patiënten ingevuld; de angst/bezorgdheid bij de patiënten was significant minder geworden, en er werd geen significant verschil in depressie gescoord. Geconcludeerd werd dat de behandeling met radioembolisatie geen negatieve invloed had op de kwaliteit van leven. 41 Behoud van kwaliteit van leven na behandeling met yttrium-90 radioembolisatie is een belangrijk resultaat aangezien behandeling met systemische therapie vaak een negatief effect op de kwaliteit van leven heeft. Dit wordt voor een groot deel bepaald door de ernstige bijwerkingen die gepaard gaan met de systemische behandeling. 19
4.4 Conclusie werkzaamheid, effectiviteit en kwaliteit van leven Gezien de zwaarte van de voorafgaande behandelingen die de patiënten in de salvage studies hadden ondergaan, en het gegeven dat de ontwikkeling van nieuwe systemische therapieën bij iedere nieuwe toevoeging hooguit enkele maanden winst op de mediane PFS en OS heeft opgeleverd, zijn de resultaten die bereikt worden met yttrium-90 radioembolisatie in de salvage setting indrukwekkend te noemen. Het gaat hierbij om patiënten voor wie geen afdoende systemische behandeloptie meer voorhanden is. Door dit grote behandeleffect is het niet nodig om zeer grote aantallen patiënten in studies te behandelen teneinde significantie te bereiken. Dit in tegenstelling tot studies naar systemische therapie waarin door de kleine verschillen tussen de behandelingen grote aantallen patiënten nodig zijn om een statistisch significant effect te bewerkstelligen. Yttrium-90 radioembolisatie is derhalve een bewezen effectieve behandeling voor salvage patiënten met niet-resectabele colorectale levermetastasen. De therapeutische waarde van yttrium-90 radioembolisatie in salvage setting in termen van respons percentages, progressie-vrije overleving, en een duidelijke en klinische relevante winst in algehele overleving is aangetoond in een RCT en twee vergelijkende cohort onderzoeken en wordt ondersteund door een groot aantal niet-vergelijkende studies. Radioembolisatie bleek de enige factor die significant geassocieerd was met een langere algehele overleving. Tevens is radioembolisatie een weinig invasieve behandeling waarbij de kwaliteit van leven van de patiënt niet nadelig wordt beïnvloed. Behandeling van salvage patiënten met niet-resectabele colorectale levermetastasen met yttrium-90 radioembolisatie moet worden beschouwd als zorg conform de stand van de wetenschap en praktijk. 20
5. Bijwerkingen en complicaties Radioembolisatie met yttrium-90 gelabelde microsferen is een relatief veilige therapie met een gunstig toxiciteitsprofiel op voorwaarde dat de juiste patiëntengroep wordt geselecteerd en dat het uitvoerende team van specialisten, in het bijzonder de interventie radioloog, een goede training krijgt. 52 Yttrium-90 radioembolisatie is een behandeloptie met een lokaal aangrijpingspunt, waardoor systemische bijwerkingen nagenoeg uitgesloten zijn. De complicaties die optreden na een behandeling met radioembolisatie kunnen onder andere worden geclassificeerd in de volgende categorieën: post-radioembolisatie syndroom (PRS), portale hypertensie, radiatie geïnduceerde pneumonitis, gastro-intestinale ulceratie, galweg problematiek, leverdysfunctie. 53 De meest voorkomende bijwerkingen bij radioembolisatie met yttrium-90 (vermoeidheid, misselijkheid, koorts, buikpijn en/of braken/overgeven) zijn meestal mild van aard en kunnen worden ingedeeld in de categorie PRS. De incidentie van PRS ligt tussen 20 en 55%. Deze verschijnselen zijn tijdelijk van aard en medicamenteus goed te onderdrukken. 54 Radiatie kan leiden tot fibrose, dat vervolgens contractie van het leverparenchym kan veroorzaken. Dit kan radiologisch worden gezien als portale hypertensie. De klinische manifestaties van portale hypertensie zoals een gereduceerd aantal bloedplaatjes of bloedingen door uitzetting van aderen worden maar zeer zelden waargenomen. Ook door radiatie geïnduceerde pneumonitis komt zeer zelden voor (<1%), en dient medicamenteus te worden behandeld met bijvoorbeeld steroïden. Lymfocyten zijn gevoelig voor radiatie. Na behandeling met radioembolisatie wordt bij de meeste patiënten een > 25% reductie in het aantal lymfocyten waargenomen. 53 Radioembolisatie met yttrium-90 microsferen heeft in een klein percentage van de patiënten geleid tot ernstige bijwerkingen. Het betreft door bestraling geïnduceerde gastritis, pancreatitis en cholecystitis en radiation induced liver disease (RILD). 54 Gastro-intestinale ulceratie komt in minder dan 5% voor mits de juiste percutane techniek wordt toegepast. De ectopische verspreiding van de microsferen in het gastro-intestinale stelsel lijkt de oorzaak te zijn van deze complicaties. Ernstige buikpijn na behandeling met radioembolisatie dient agressief te worden behandeld ter voorkoming van serieuze, ernstige complicaties. Een endoscopie zou uitkomst kunnen bieden ter bevestiging van de diagnose. De incidentie galweg complicaties is <10%. De meeste van deze complicaties manifesteren zich klinisch gezien niet. De door radiatie geïnduceerde cholecystitis waarbij een chirurgische ingreep noodzakelijk is komt slechts in <1% van alle behandelde patiënten voor. Deze complicatie kan worden voorkomen door de betreffende arterie te identificeren en de microsferen distaal ten opzichte van de oorsprong te injecteren. De incidentie RILD ligt tussen de 0 en 4% en wordt geassocieerd met patiënten met een hogere leeftijd, radioembolisatie waarbij de gehele lever wordt behandeld, en een verhoogd serum bilirubine voor de start van de behandeling. RILD kan leiden tot een significante morbiditeit en kan een levensbedreigende vormen aannemen. 53 21