Geneesmiddeleninteracties

N E U R O F A R M A C O L O G I E Geneesmiddeleninteracties T R E F W O O R D E N G ENEESMIDDELEN; POLYFARMACIE; BIJ- WERKINGEN; INTERACTIES; OUDEREN; FARMACOKINETIEK; FARMACODYNAMIEK. door P.A.F. Jansen Samenvatting Polyfarmacie kan worden omschreven als het gelijktijdig gebruik van twee of meer geneesmiddelen. Polyfarmacie kan nodig en gerechtvaardigd zijn en komt bij ouderen veel voor. Kennis van klinisch relevante interacties is van belang om geneesmiddelen zo doeltreffend en veilig mogelijk voor te schrijven. Vooral middelen met een smalle farmacotherapeutische breedte (zoals antiepileptica, anti-parkinsonmiddelen, tricyclische antidepressiva, antipsychotica, cumarinederivaten, digoxine, lithium en opiaten) geven kans op ernstige bijwerkingen. Wanneer rekening wordt gehouden met de farmacokinetische en farmacodynamische interacties en indien de dosis tijdig wordt aangepast, kan het voorschrijven van geïndiceerde middelen effectief en verantwoord zijn. Naast de middelen met een smalle farmacotherapeutische breedte kunnen vooral bepaalde specifieke serotonineheropnameremmers (SSRI s), antimycotica ( -azolen ), bepaalde antibiotica en non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID s) klinisch relevante interacties veroorzaken. Belangrijke interacties kunnen ook optreden ten gevolge van het gebruik van medicatie tegelijkertijd met voeding, grapefruitsap en sommige kruiden, zoals het sint-janskruid. Aangezien neurologen frequent oude patiënten medicamenteus behandelen is kennis van potentieel relevante geneesmiddeleninteracties voor hen van belang. (Ned Tijdschr Neurol 2001;6:461-466) Inleiding Polyfarmacie, gedefinieerd als het gebruik van twee of meer voorgeschreven geneesmiddelen, komt frequent voor. Vooral aan oude patiënten worden verschillende middelen tegelijkertijd voorgeschreven, omdat zij vaak meerdere aandoeningen hebben. 1 Ruim 15% van de personen tussen de 65 en 74 jaar gebruikt meer dan vier geneesmiddelen tegelijkertijd. Voor personen ouder dan 74 jaar bedraagt dit percentage zelfs ruim 30%. 2,3 De term polyfarmacie heeft een negatieve betekenis gekregen, omdat door polyfarmacie de kans op het optreden van bijwerkingen van geneesmiddelen toeneemt, onder meer door interacties. Polyfarmacie is echter vaak geïndiceerd en reductie van geneesmiddelen heeft lang niet altijd kans van slagen. 4 Leeftijd op zich is geen argument om therapie achterwege te laten. De therapiekeuze dient hoofdzakelijk te worden bepaald door de prognose van de patiënt, co-morbiditeit en te verwachten bijwerkingen. 5 Om geïndiceerde polyfarmacie zo effectief en veilig mogelijk voor te schrijven is kennis nodig van veranderingen in farmacokinetiek en -dynamiek bij het ouder worden, en van klinisch relevante geneesmiddeleninteracties. Veranderingen in farmacokinetiek en -dynamiek van geneesmiddelen bij ouderen zijn beschreven in een recent artikel in het Geneesmiddelenbulletin. 6 Omdat neurologen frequent oude patiënten medicamenteus behandelen, die al door henzelf of door andere artsen voorgeschreven medicatie gebruiken, is kennis van potentieel relevante geneesmiddeleninteracties van belang. Geneesmiddeleninteracties Interacties tussen geneesmiddelen kunnen zich op allerlei niveaus voordoen. Zo zijn er interacties op farmaceutisch niveau, bijvoorbeeld door onverenigbaarheid van stoffen, of op het niveau van laboratoriumbepalingen die door geneesmiddelen verstoord kunnen raken, zoals spironolacton dat de digoxinespiegelbepaling kan verstoren. 7 Voor de voorschrijvend arts zijn vooral farmacokinetische en -dynamische interacties van belang. Deze interacties kunnen optreden tussen geneesmiddelen onderling, maar ook tussen geneesmiddelen en voeding, drank en kruiden. Het aantal mogelijke interacties is enorm groot. In de dagelijkse praktijk zal men zich vooral rekenschap moeten geven van de klinisch relevante interacties. Met name interacties met geneesmiddelen met een smalle farmacotherapeutische breedte kunnen tot ernstige bijwerkingen aanleiding geven. Deze middelen zijn samengevat in Tabel 1, op pagina 462. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR. 6-2001 461

Tabel 1. Geneesmiddelen met een smalle farmacotherapeutische breedte, waarbij door cumulatie of een te hoge dosering al snel toxische effecten optreden. Groepen geneesmiddelen aminoglycosiden anti-epileptica antipsychotica barbituraten cumarinederivaten digitalispreparaten tricyclische antidepressiva Afzonderlijke geneesmiddelen cisapride kinidine lithium procaïnamide theofylline vancomycine verapamil opiaten anti-parkinsonmiddelen Interacties op het niveau van de absorptie Een aantal geneesmiddelen moet op de nuchtere maag worden ingenomen, omdat voeding de biologische beschikbaarheid van deze middelen kan doen verminderen. Levodopa wordt minder goed geabsorbeerd wanneer het met voeding wordt ingenomen. De piekplasmaconcentratie van levodopa is 29% lager wanneer het met voeding wordt ingenomen in vergelijking met toediening op de nuchtere maag. 8 Bovendien wordt de maximale plasmaconcentratie van levodopa, ingenomen tijdens de maaltijd, een half uur later bereikt in vergelijking met het tijdstip na nuchtere inname. Eiwitrijke maaltijden verminderen het klinische effect van levodopa. De oorzaak hiervan is niet zozeer een vermindering van de absorptie als wel een competitie tussen levodopa en bepaalde aminozuren (l-leucine, l-isoleucine, l- fenylalanine) op het niveau van het transportmechanisme van het plasma naar de hersenen. Andere medicijnen die nuchter moeten worden ingenomen zijn bisfosfonaten, ijzerpreparaten en levothyroxine. 9 Het gebruik van een eiwitrijke maaltijd kan de biologische beschikbaarheid van β-blokkers verminderen. Antacida hebben een remmende invloed op de absorptie van antibiotica (ciprofloxacine, isoniazide, tetracyclinen), digoxine, ijzerpreparaten en van phafhankelijke enteric-coated capsules of tabletten. Recent is duidelijk geworden dat het gebruik van grapefruitsap kan leiden tot een belangrijke toename van de absorptie van een aantal middelen. De interactie berust op een inactivering van het cytochroom P450 (CYP) 3A4 op het niveau van de dunne darm. Grapefruitsap heeft een langdurig effect op CYP3A4. Zelfs als het de dag tevoren is ingenomen kan de interactie van betekenis zijn. Bij ouderen gaf 250 ml grapefruitsap een duidelijke, aanhoudende en onvoorspelbare interactie met de calciumantagonist felodipine, met een verhoogde plasmaspiegel en een versterkte bloeddrukdaling als gevolg. 10 De middelen waarvan een interactie met grapefruitsap is beschreven, zijn weergegeven in Tabel 2, op pagina 463. 11 Interacties op het niveau van het levermetabolisme Er zijn geneesmiddelen die na orale inname bij de eerste passage door de lever sterk worden afgebroken. Dit first-pass effect is afhankelijk van de leverdoorbloeding. Zowel de totale als de functionele leverdoorbloeding zijn bij ouderen, en met name bij mensen boven 75 jaar, afgenomen. 12 Ook de activiteit van het cytochroom P450 enzym neemt af met het stijgen van de leeftijd. 13 Hierdoor neemt de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen toe. Het is derhalve raadzaam een lage dosis van een geneesmiddel met een sterk first-pass effect, zoals calcium- 462 NR. 6-2001 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

antagonisten, opiaten en metoclopramide, bij ouderen voor te schrijven. Het metabolisme van geneesmiddelen in de lever verloopt voor een belangrijk deel door afbraak via het CYP enzymsysteem. Sommige geneesmiddelen stimuleren de CYP enzymactiviteit (inductie), andere remmen de activiteit juist af (inhibitie), waardoor het geneesmiddel door het CYP enzym respectievelijk meer of minder wordt gemetaboliseerd. Ook genotmiddelen en kruiden kunnen van invloed zijn. Roken geeft inductie van CYP1A2. Recent is ontdekt dat sint-janskruid, dat door patiënten zelf bij de drogist wordt gehaald om depressieve klachten te bestrijden, ook invloed heeft op het CYP enzymsysteem. Er kunnen inducerende interacties optreden bij gelijktijdig gebruik van anti-epileptica, cumarinederivaten, ciclosporine en theofylline, waardoor deze stoffen minder werkzaam worden. 14 De werkzaamheid van digoxine wordt verminderd door sint-janskruid, waarschijnlijk door een stimulerende werking op de P-glycoproteïne effluxpomp. Bij oude patiënten is bij gelijktijdig gebruik van sint-janskruid met SSRI s het optreden van een serotonerg syndroom gerapporteerd. Voorbeelden van geneesmiddelen met potentieel klinisch relevante interacties via het CYP enzymsysteem zijn weergegeven in Tabel 3, op pagina 464. Men dient zich te realiseren dat bij het staken van een medicament een eventueel aanwezige inducerende invloed van het middel, bijvoorbeeld van carbamazepine, of inhiberende invloed, bijvoorbeeld van cimetidine, kan weg vallen. Interactie op het niveau van de nier Bij de meeste mensen neemt de nierfunctie met het stijgen van de leeftijd af. Hierdoor vermindert de eliminatie van geneesmiddelen die grotendeels door de nieren worden uitgescheiden. De uitscheiding kan ook afnemen door interacties. Dit is vooral van belang voor combinaties van geneesmiddelen met digoxine, lithium en aminoglycoside antibiotica. Zo kunnen NSAID s, door een vermindering van de nierfunctie, stijging van de plasmaspiegels van deze middelen veroorzaken met ernstige bijwerkingen als gevolg. Relevante interacties met lithium worden, behalve door de NSAID s, ook veroorzaakt door diuretica. Farmacodynamische interacties Speciaal voor stoffen met effecten op het centrale zenuwstelsel, zoals anti-epileptica, antidepressiva, antipsychotica en benzodiazepinen, bestaat op oudere leeftijd (meestal na het 75ste levensjaar) een hogere gevoeligheid. Andere voorbeelden van geneesmiddelen met toegenomen respons zijn antihypertensiva, digoxine en cumarinen. De orgaansystemen die het meest kwetsbaar zijn op hoge leeftijd, zijn het centrale zenuwstelsel, het cardiale en pulmonale systeem en het skeletspierstelsel. Bij gebruik van geneesmiddelen treden er, door de verhoogde kwetsbaarheid van deze systemen en door het verminderde adapterende vermogen, eerder problemen op als sufheid, verwardheidsreacties, droge mond en vallen door orthostatische hypotensie. Farmacodynamische effecten kunnen door interacties worden versterkt. Voorbeelden zijn in Tabel 4, op pagina 465 weergegeven. Conclusie Er kunnen vele interacties optreden tussen geneesmiddelen. Het aantal interacties dat in de praktijk Tabel 2. Interacties van geneesmiddelen met grapefruitsap die van klinische betekenis kunnen zijn. 11 Vasculaire geneesmiddelen carvedilol felodipine nifedipine nisoldipine nicardipine nitrendipine nimodipine verapamil Centrale zenuwstelsel beïnvloedende middelen buspiron carbamazepine diazepam midazolam triazolam Cholesterolverlagende middelen atorvastatine lovastatine simvastatine Overige middelen astemizol ciclosporine cisapride terfenadine tacrolimus N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR. 6-2001 463

Tabel 3. Voorbeelden van de invloed van geneesmiddelen op het cytochroom P450 (CYP) enzymsysteem. De inhibitor remt en de inductor stimuleert de metabolisering van het substraat. CYP-familie Substraat Inhibitor Inductor 1A2 clomipramine* cimetidine carbamazepine clozapine* ciprofloxacine fenobarbital theofylline fluvoxamine (potent) fenytoïne rifampicine sint-janskruid roken 2C9 fenytoïne amiodaron carbamazepine tolbutamide cimetidine fenobarbital warfarine fluconazol fenytoïne (mogelijk ook acenocoumarol miconazol (potent) rifampicine en fenprocoumon) fluvoxamine sint-janskruid 2C19 diazepam co-trimoxazol carbamazepine fluvoxamine fenobarbital fluoxetine fenytoïne rifampicine 2D6 tricyclische antidepressiva fluoxetine (potent) antipsychotica, m.n. paroxetine (potent) haloperidol sertraline perfenazine terbinafine thioridazine zuclopentixol metoprolol propranolol 3A4 calciumantagonisten itraconazol (potent) carbamazepine carbamazepine ketoconazol (potent) fenobarbital cisapride* miconazol fenytoïne ciclosporine claritromycine rifampicine ergotamine* erytromycine sint-janskruid midazolam diltiazem pimozide verapamil terfenadine* nefazodon simvastatine grapefruitsap (potent) * in combinatie met matige tot sterke remmers van CYP-3A4 kunnen ernstige bijwerkingen optreden van belang is, is echter beperkt. Het betreffen vooral interacties met geneesmiddelen met een smalle farmacotherapeutische breedte en interacties door middelen met een krachtig inhiberend of inducerend effect op het CYP enzymsysteem in de lever. Wanneer er bij een patiënt een onverwachte bijwerking ontstaat, of een eerdere goede therapie ineens faalt, is het verstandig aan een geneesmiddeleninteractie te denken, waarbij niet alleen geneesmiddelen, maar ook roken, grapefruitsap en kruiden, zoals het sintjanskruid, een rol kunnen spelen. Bij het stoppen van medicatie kan de interacterende invloed van 464 NR. 6-2001 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

Tabel 4. Farmacodynamische effecten van geneesmiddeleninteracties. 15,16 Geneesmiddel Interactie met Effect van de interactie antihypertensiva antihypertensiva versterking van bloeddrukverlagend en diuretica diuretica effect en van orthostatische hypotensie nitraten tricyclische antidepressiva antipsychotica NSAID s acetylsalicylzuur NSAID s toegenomen risico op maagulcera beta-blokkers antidiabetica kans op maskering hypoglykemie corticosteroïden NSAID s toegenomen risico op maagulcera digoxine diuretica toename gevoeligheid voor digoxine bij hypokaliëmie antipsychotica anticholinerge middelen toename anticholinerge bijwerkingen, zoals droge mond, obstipatie, urineretentie, sufheid en verwardheid benzodiazepinen antipsychotica toename sederend effect tricyclische antidepressiva SSRI s buspiron kans op serotonerg syndroom lithium moclobemide selegiline tramadol sint-janskruid SSRI s: specifieke serotonineheropnameremmers NSAID s: non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen het gestaakte geneesmiddel wegvallen en daardoor kan er een verminderd of toegenomen effect optreden van de medicatie die nog wordt gebruikt. In de nabije toekomst zal het geautomatiseerd geneesmiddelensysteem de neuroloog kunnen gaan helpen door potentieel belangrijke interacties te signaleren. Zolang men nog niet over dit systeem beschikt is Drug Interactions Alert een bruikbaar boekje. 17 Referenties 1. Veehof LJ. Polypharmacy in the elderly. (Thesis) 1999 Groningen: Regenboog. 2. Veehof LJ, Stewart R, Haaijer-Ruskamp FM, Meyboom-de Jong B. Chronische polyfarmacie bij eenderde van de ouderen in de huisartspraktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:93-7. 3. Herings RMC, Heerdink ER, Bakker A. Ouderen en gecombineerd gebruik van geneesmiddelen. Pharm Weekbl 1993:128: 1492-7. 4. Pitkala KH, Strandberg TE, Tilvis RS. Is it possible to reduce polypharmacy in the elderly? A randomised, controlled trial. Drugs & Aging 2001;18:143-9. 5. Gollub SB. Is intensive drug therapy appropriate for older patients? Lancet 1999;353:940-1. 6. Jansen PAF. Valkuilen bij medicatiegebruik bij ouderen. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR. 6-2001 465

A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Polyfarmacie is vaak geïndiceerd, zeker bij oude patiënten. Leeftijd op zich is geen argument om therapie achterwege te laten. De therapiekeuze dient hoofdzakelijk te worden bepaald door de prognose van de patiënt, co-morbiditeit en de te verwachten bijwerkingen. 2 Kennis van veranderingen van farmacokinetiek en -dynamiek bij het ouder worden en kennis van klinisch relevante interacties draagt bij aan een effectief en veilig voorschrijfgedrag. 3 Als een nieuw middel aan bestaande medicatie wordt toegevoegd en er ontstaat een bijwerking, dan dient ook aan de mogelijkheid van een geneesmiddeleninteractie te worden gedacht. 4 Het aantal klinisch relevante geneesmiddeleninteracties is beperkt. Het betreffen hoofdzakelijk interacties met geneesmiddelen met een smalle farmacotherapeutische breedte en interacties door bepaalde SSRI s, antimycotica ( -azolen ), sommige antibiotica en NSAID s. 5 Bij het stoppen met het gebruik van een medicament kan de interacterende invloed van het gestaakte geneesmiddel wegvallen en daardoor een verminderd of toegenomen effect op de overgebleven medicatie teweegbrengen. Geneesmiddelenbulletin 2000;34:53-9. 7. Jansen PAF. De betekenis van polyfarmacie voor de klinisch chemicus. In: Klinische chemie en de Oudere Patiënt. Syllabus NVKC 1997;42-6. 8. Nutt JG, Woodward WR, Hammerstad JP, Julie H, Carter MN, Anderson JL. The on-off phenomenon in Parkinson s disease. Relation to levodopa absorption and transport. N Engl J Med 1984;310:483-8. 9. Singh N, Singh PN, Herhman JM. Effect of calcium carbonate on the absorption of levothyroxine. JAMA 2000;283:2822-5. 10. Dresser GK, Bailey DG, Carruthers SG. Grapefruit juicefelodipine interaction in the elderly. Clin Pharmacol Ther 2000;68:28-34. 11. Bailey DG, Arnold JMO, Spence JD. Grapefruit juice - drug interactions. Br J Clin Pharmacol 1998;46:405-10. 12. Zoli M, Magalotti D, Bianchi G, Gueli C, Orlandini C, Grimaldi M et al. Total and functional hepatic blood flow decreases in parallel with ageing. Age and Ageing 1999;28:29-33. 13. Sotaniemi EA, Arranto AJ, Pelkonen O, Pasanen M. Age and cytochrome P450-linked drug metabolism in humans: an analysis of 226 subjects with equal histopathologic conditions. Clin Pharmacol Ther 1997;61:331-9. 14. Baede-van Dijk PA, van Galen E, Lekkerkerker JF. Combinaties van Hypericum perforatum (sint-janskruid) met andere geneesmiddelen risicovol. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:811-2. 15. Rosholm JU, Bjerrum L, Hallas J, Worm J, Gram LF. Polypharmacy and the risk of drug-drug interactions among Danish elderly. A prescription database study. Dan Med Bull 1998;45:210-3. 16. Seymour RM, Routledge PA. Important drug-drug interactions in the elderly. Drugs and Aging 1998;12:485-94. 17. Quinn DI, Day RO. Drug Interactions alert. 1st edition. 1998 ADIS International, Hong Kong. Correspondentie-adres auteur: Dr. P.A.F. Jansen, klinisch geriater, klinisch farmacoloog Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Geriatrie, W01.209 Postbus 85500 3508 GA Utrecht Tel: 030-2508280 E-mail: Jansen@azu.nl 466 NR. 6-2001 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E