Aanpak HIV/HCV co-infectie Stefan Bourgeois Gastro-entero Hepatologie ZNA (campi Stuivenberg, Palfijn & Middelheim) 19 mei 2010
Indeling Algemene begrippen over HCV Waarom behandelen bij HIV/HCV Hoe behandelen Acute & chronische HCV Casus Toekomstige behandelingen
Algemene begrippen over hepatitis C
HCV in een notedop 170 à 200 milj mensen besmet
HCV in een notedop 170 à 200 milj mensen besmet Vrij recent ontdekt (1989) Transmissie vnl bloed-bloed contact
Transmissie (n = 690 ptn) Niet vermeld 6% Onbekend Sexueel 14% 3% Household 1% Verticaal 1% HCW 0% Prikaccident 1% Hemofilie 2% Medisch 2% Transfusie 6% IVDA 64% IVDA Transfusie Medis ch Hemofilie Prikaccident HCW Verticaal Household Sexueel Onbekend Niet vermeld
HCV in een notedop 170 à 200 milj mensen besmet Vrij recent ontdekt (1989) Transmissie vnl bloed-bloed contact Verschillende genotypes (1 6)
HCV in een notedop 170 à 200 milj mensen besmet Vrij recent ontdekt (1989) Transmissie vnl bloed-bloed contact Verschillende genotypes (1 6) Onvoorspelbaar klinisch verloop
Klinisch verloop Cirrose Cirrotische decompensatie
HCV in een notedop Diagnostiek Hep C Antistoffen gestegen transaminasen (GPT of ALT) PCR of Taqman met genotypering leverbiopsie
Diagnostiek HCV-antistoffen PCR HCV-RNA Indirecte methode Voordelen vrij eenvoudig niet duur Directe methode Voordelen onmiddellijk positief meet viraal RNA genotype bepaling Nadelen niet specifiek later positief soms vals negatief (immuundepressie) Nadelen afhankelijk van staalmanipulatie duurder
HCV-As bij HIV positieven HCV-antibody response present > Month 3: 63% > Month 9: 90% > Month 12: 95% Median time to HCV-seroconversion Range > 3 months > 0 3,3 year Spontaneously cleared infection in 16 % Delayed anti-hcv antibody response in HIV-positive men acutely infected with HCV by Thomson E et al. AIDS 2009 23(1) 89-93
Resultaten leverbiopsies (eigen data, 08) 11% 12% 13% Metavir F0 Metavir F1 Metavir F2 37% Metavir F3 Metavir F4 27%
Waarom HIV/HCV gecoïnfecteerden behandelen?
Liver-related Deaths Among HIV/HCV-Coinfected Patients 60% 50% Pre-HAART era HAART era 45% 50% Mortality (%) 40% 30% 20% 10% 0% 14% 12% 5% 2% France (Nice) Spain (Madrid) USA (Boston)
Effect van HIV op HCV Evolutie naar cirrose Bij HCV patienten zonder risicofactoren: > 20 j Bij HCV en ethylabusus: 4x meer kans Bij HIV/HCV coïnfectie: tot 25 % met cirrose na 10 jaar infectie
Effect van cirrose op HIV Metabolisatie van HAART medicatie komt ernstig in het gedrang bij Hep C verwikkeld met cirrose
Behandeling Gepegyleerd interferon + Ribavirine Hepatitis C kan succesvol behandeld worden met een eindige therapie.
Resultaat R/ volgens genotype 100 80 Genotype 1 Genotype 2 & 3 80% 88% % of Patients 60 40 20 5% 20% 15% 40% 35% 48% 0 IFN Wk IFN 48 Wk IFN/RBV PEG/RBV Treatment Regimens *Duration of therapy either or 48 weeks, dependent on genotype. Poynard T et al. Lancet. 2003;362:2095 2100.
Interferon Cytokine; lichaamseigen eiwit (WBC) Antiviraal > Stimuleert in de geïnfecteerde cel de produktie van antivirale proteïnen die de synthese van viraal DNA & RNA inhiberen Immunomodulerend & -stimulerend > Versterkt de immuniteit zodat er een betere herkenning en opruiming van de geïnfecteerde cellen is
Interferon Pegylated Interferon alfa > Pegasys (PEG INFα-2a) 180 µg/w > PEG-Intron (PEG INFα-2b) 1,5 µg/kg/w Subcutane toediening (peri-umbilicaal)
Nevenwerkingen Interferon Griepaal syndroom (95%) Anemie & adynamie Neutropenie & thrombocytopenie Alopecia Depressie (33%), psychose, suicidaal gedrag Anorexie & vermagering Insomnia Huiduitslag Schildklierlijden
Ribavirine (Rebetol/Copegus) Nucleoside-analoog In vitro actief tegen RNA & DNA virussen In vivo onbekend werkingsmechanisme > In monotherapie: niet werkzaam > In combinatie met interferon: additioneel effect op virusklaring Dosis ifv gewicht: 800 tot 1200 mg/d PO Nevenwerkingen > Hemolytische anemie, nausea, jeuk > Teratogeen!!!
Chronische hepatitis C Hep C As langer dan zes maanden aanwezig Transaminasen 2x afwijkend (min 1 m interval) PCR is positief Leverbiopsie: tekens van fibrose en/of activiteit
Chronische hepatitis C Gemotiveerde en goed geïnformeerde patient Volledige staging (incl leverbiopsie) Stabiele HIV-setting al dan niet onder HAART Cave druginteractie met ribavirine GEEN Didanosine (risico op lactaatacidose) GEEN Zidovudine (risico op anemie) Quid Abacavir (gedaalde kans op SVR)? Quid Atazanavir (kans op icterus)?
Chronische hepatitis C Gemotiveerde en goed geïnformeerde patient Volledige staging (incl leverbiopsie) Stabiele HIV-setting al dan niet onder HAART Cave druginteractie met ribavirine GEEN Didanosine (risico op lactaatacidose) Dus: samenwerking HIVspecialist & hepatoloog!!! GEEN Zidovudine (risico op anemie) Quid Abacavir (gedaalde kans op SVR)? Quid Atazanavir (kans op icterus)?
Acute hepatitis C Bijzondere setting bij HIV & MSM Quasi steeds asymptomatisch doch tijdige diagnose bij rigoureuze screening (bv serologisch bilan/3 m) Zeldzaam symptomatisch icterus vermoeidheid vage klachten thv Re hypochonder Tijdige diagnose vergroot kansen op succesvolle therapie!
Acute hepatitis C
Acute hepatitis C Timing voor behandeling cruciaal doch moeilijk vast te stellen start R/ tss W 12 W 20 houdt het midden tussen kans op spontane klaring (4 27%) kans op definitieve eradicatie door behandeling (59 91 %) Vogel M. et al, Journal of viral hepatitis, 2005, 12: 207-211 Dominguez et al, AIDS, 2006, 12: 1157-1161 Gilleece Y et al, J Acquir Immune Defic Syndr, 2005, 40: 41-46 Dionne-Odom J et al, Lancet Infect Dis 2009, 9: 775-783
Standaard Behandeling alle genotypes Pegylated interferon SC 1x/week Ribaverine 800 à 1200 mg/d Totale behandeling 48 weken Strikte klinische, psychische en biochemische follow-up Controle viral load na 12 weken, indien geen 2 log gedaald: stop therapie
Casuïstiek HIV/HCV man 58 man 64
man 58 Afkomstig uit Europa VG depressie HIV pos sed 1996 HAART van 1997 2004 HAART herstart 12/2006 ifv HCV R/ Kivexa, Ritonavir en Invirase Staging HCV transmissie: sexueel genotype 4c/4d virale lading 1.760.000 IU/ml meermaals gestoorde TA leverbiopsie Metavir F3
man 58 Owv sterke indicatie voor R/ gemotiveerde patient stabiele HIV (CD4: 422; VL < 400 cop/ml) start PegIF alfa 2 b 150 µg/w Ribavirine 1200 mg/d PCR HCV w 4 3.480 IU/ml (no RVR) w 12 niet detecteerbaar (cevr) Subjectieve tolerantie is matig vermoeidheid en adynamie psychisch zwaar
man 58 Hematologische tolerantie milde thrombocytopenie en leukopenie belangrijke anemie (Hb 8.6 g/dl) R/ EPO éénmalig gunstig effect op Hb ontwikkelen van necrotiserende wonde, waarvoor beperkte resectie (ondanks AB en voldoende WBC en CD4) PCR HCV w 48 niet detecteerbaar (EOTR) w FU niet detecteerbaar SVR (sustained virological response)!
man 64 Afkomstig uit Europa Prima follow up door huisarts (ikv MSM) eind 2008 neg voor HIV & HCV jan 2009: HIV positief, HCV negatief mei 2009: HIV positief, HCV negatief augustus 2009: HIV & HCV positief patient strikt klachtenvrij september 2009: staging Hep C genotype 4, VL 480.000 meermaals gestoorde TA oktober 2009: geen spontane klaring
man 64 November 2009: start Pegasys 180 µg/w SC Copegus 1000 mg/d PO W4: /12/2009 PCR HCV 21.000 IU/ml W12: PCR niet detecteerbaar (cevr) vrij goede subjectieve tolerantie (insomnia) goede hematologische tolerantie (incl CD4) genormaliseerde TA W: blijvend goede tolerantie CD4 en HIV VL nog niet gekend SKF normaal Plan: behandeling gedurende 48 weken ambitie SVR!
Kans op succesvolle behandeling verhogen door Therapietrouw + Optimale (maximale) dosering medicatie
Toekomst!? Nieuwe molecules Nieuwe onderzoekstechnieken
Landmarkstudies G 1 40 à 50 % SVR G 2 G 3 90 % SVR 80 % SVR
Landmarkstudies G 1 40 à 50 % SVR bij HIV 17 à 29 % SVR G 2 90 % SVR G 3 80 % SVR bij HIV 44 à 73 % SVR
Nieuwe molecules Verschillende molecules in fase III, doch CAVE resistentie en bijwerkingen bv Boceprevir Telaprevir Verschillende molecules in early phase trials bv MK 7009 Achillion compound Tibotec compound TMC647055HPC1001
Potential Targets for Antiviral Intervention in the HCV Life Cycle and Their Location in the HCV Genome Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6:991-1000.
Drug name Drug class Preclinical Phase I Phase II Phase III MK-0608 (Merck) Nucleoside polymerase inhibitor R7128 (Pharmasset & Roche) Nucleoside polymerase inhibitor NIM811 (Novartis) Cyclophilin inhibitor ITMN-191 (InterMune & Roche) Protease inhibitor MK-7009 (Merck) Protease inhibitor BI12202 (Boehringer) Protease inhibitor X X X X X X R1626 (Roche) Nucleoside polymerase inhibitor X DEBIO-025 (Debiopharm) Cyclophilin inhibitor X Celgosivir (Migenix) Telaprevir (Tibotec) Boceprevir (MSD/Schering-Plough) TMC435350 (Tibotec & Medivir) α-glucosidase inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor X X X X
HCV-pipeline
Verdere toekomst: combinatietherapie maar
Niet invasieve fibrosemeting Shearwave Elastografie
Take home message Voorkomen is beter dan genezen! HCV virus kan geëradiceerd worden mits eindige therapie Behandeling is vaak verwikkeld door ernstige nevenwerkingen HIV moet stabiel zijn (+/- HAART) Compliance is cruciaal Samenwerking HIV-specialist & hepatoloog Nieuwe medicatie is onderweg