Neuro- Endocriene Tumoren (NET)

Neuro- Endocriene Tumoren (NET) WHO 2010 classificatie

Voorwoord Neuroendocriene tumoren, vroeger carcinoïd genoemd, zijn een groep van zeldzame tumoren, die ontstaan uit de neurosecretoire cellen verspreid in het hele lichaam. Ze staan bekend om hun langzame groei en de productie van specifieke eiwitten, vaak vasoactieve stoffen, waarvan serotonine het meest bekend is. Om een goed beeld te hebben van de tumor en daarmee de beste behandeling te kunnen kiezen zijn een aantal kenmerken van belang: de tumor lokalisatie en uitbreiding (TNM stadium), histologische gradering (mitotische activiteit), hormoonproductie en eventuele hartschade door serotonine productie. Er zijn verschillende WHO classificaties in gebruik in de VS en Europa. Bij de stadiering van appendix NET wordt bij uitbreiding naar de meso-appendix volgens de ENET indeling een aanvullende resectie aanbevolen onafhankelijk van de grootte. Na de maag-darm-pancreas NET is de lokalisatie in de long de grootste groep en daarom in dit overzicht opgenomen. De histologische gradering is net iets anders: bij meer dan 10 mitosen per 2mm 2 wordt gesproken van hooggradig, terwijl bij de andere NET de grens wordt gelegd bij 20. Ook is van belang NET te onderscheiden van adenocarcinoom met neuroendocriene kenmerken of een goblet cel carcinoid. Deze tumoren hebben anders dan men zou vermoeden op grond van de naam, een slechte prognose. Deze brochure is bedoeld om meer duidelijkheid te geven in de classificatie van de verschillende NET tumoren. 2

Differentiatie, gradering en stadiëring van NEN Alle neuro-endocriene neoplasieën (NEN) zijn in potentie maligne! Differentiatie (gelijkenis met normale cel) WHO 1980 WHO 2000 WHO 2010 I Carcinoïd 1. Goed gedifferentieerde endocriene tumor (WDET) a 2. Goed gedifferentieerd endocrien carcinoom (WDEC) a 3. Slecht gedifferentieerd endocrien carcinoom/kleincellig carcinoom (PDEC) 1. NET G1 (Carcinoïd) b 2. NET G2 3. NEC G3 (grootcellig of kleincellig) b G = graad, NET = neuro-endocriene tumor,, NEC = neuro-endocrien carcinoom a Het onderscheid tussen WDET en WDEC is gedefinieerd in overeenstemming met de stadia/kenmerken in de WHO-classificatie van 2000. NET G2 hoeft niet altijd overeen te komen met WDEC van de WHO-classificatie van 2000. b Definitie tussen haakjes voor de International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O)-codering. Maligniteitsgraad bij maagdarm en pancreas NET Graad Mitosen per 2 mm 2a Ki-67-Index (%) b G1 (laag) < 2 2 G2 (intermediair) 2 20 3 20 G3 (hoog) > 20 > 20 a 10 HPF: High Power Field = 2 mm 2, (dit is 10hpf voor de meeste microscopen; 1hpf = 1 gezichtsveld bij 40x vergroting) bepaald in gebieden met de hoogste mitosedichtheid. Mitose-index bepaald middels monster uit resectie, niet uit biopsie, aangezien de HPF s hierbij meestal beperkt zijn. b MIB-1-antilichamen; % van 500 2000 tumorcellen in de gebieden met de hoogste proliferatieactiviteit (nuclear labeling). Gradering bij long NET: aanwezigheid van necrose betekent tenminste atypisch NET Mitosen per 2 mm 2 typisch <2 atypisch 2-10 hooggradig >10 Stadiëring (uitbreiding van de tumor) De indeling in stadia volgens de Tumor Nodes Metastasis (TNM)-classificatie is afhankelijk van de lokalisatie van de tumor (zie volgende pagina s). 3

TNM Maag (volgens UICC) T Primaire tumor TX g Primaire tumor kan niet worden beoordeeld T0 g Geen bewijs van een primaire tumor Tis g Carcinoom in situ/dysplasie (< 0,5 mm, begrensd door mucosa) T1 g Tumor begrensd door mucosa, 0,5 mm tot 1 cm groot, of infiltreert de submucosa, 1 cm groot T2 g Tumor infiltreert de muscularis propria of is > 1 cm groot T3 g Tumor infiltreert de subserosa T4 g Tumor groeit in het viscerale peritoneum (serosa) of andere organen of aangrenzende structuren Toevoeging m voor meerdere tumoren N - Regionale lymfeklieren NX g Regionale lymfekliermetastasen kunnen niet worden beoordeeld N0 g Geen regionale lymfekliermetastasen N1 g Regionale lymfekliermetastasen M Afstandsmetastasen M0 g Geen afstandsmetastasen M1 g Afstandsmetastasen Stadiëring/ziektestadium Stadium 0 TIS N0 M0 Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 Stadium IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 Stadium IIIb T-onafhankelijk N1 M0 Stadium IV T-onafhankelijk N-onafhankelijk M1 UICC = Union for International Cancer Control 4

Maag NET De histologie wordt ingedeeld volgens de gradering zoals eerder genoemd, meestal gaat het om graad 1 (goed gedifferentieerd), soms om een hooggradige tumor. Daarnaast is er een aparte indeling naar het endoscopische beeld, dat enige samenhang vertoont met de gradering, zoals beschreven door de ENETS. Type 1 Type 2 Type 3 Voorkomen 70-80% 5-6 % 14-25% Kenmerken bij gastroscopie meerdere, kleine (1-2cm) noduli, vaak submucosaal meerdere, kleine (1-2cm) noduli één grote (>2cm) polipoide tumor Bijkomstige afwijkingen Atrofische gastritis Associatie met MEN 1 geen Gradering op biopten Weinig celdelingen, goed gedifferentieerd Weinig celdelingen, goed gedifferentieerd Meer celdelingen, matig gedifferentieerd Serum gastrine spiegel verhoogd verhoogd normaal Metastasen 2-5% 10-30% 50-100% Gastroscopie: Elke afwijking opmeten en beschrijven. Elke afwijking apart biopteren. Ook biopten uit normale mucosa in het antrum en fundus nemen om begeleidende atrofische autoimmuun gastritis te kunnen vaststellen. 5

TNM Dunne darm (volgens UICC) T Primaire tumor TX g Primaire tumor kan niet worden beoordeeld T0 g Geen bewijs van een primaire tumor T1 g Tumor infiltreert de lamina propria of de submucosa, 1 cm groot a T2 g Tumor infiltreert de muscularis propria of is > 1 cm groot T3 g Tumor infiltreert de subserosa (jejunumof ileumtumoren) of de pancreas of het retroperitoneum (ampullaire of duodenumtumoren) T4 g De tumor groeit in het viscerale peritoneum (serosa) of infiltreert andere organen of aangrenzende structuren Toevoeging m voor meerdere tumoren N - Regionale lymfeklieren NX g Regionale lymfekliermetastasen kunnen niet worden beoordeeld N0 g Geen regionale lymfekliermetastasen N1 g Regionale lymfekliermetastasen M Afstandsmetastasen M0 g Geen afstandsmetastasen M1 g Afstandsmetastasen Stadiëring/ziektestadium Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 Stadium IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 Stadium IIIb T-onafhankelijk N1 M0 Stadium IV T-onafhankelijk N-onafhankelijk M1 a Tumor beperkt tot ampulla vateri bij ampullair gangliocytisch paraganglioom. 6

TNM Pancreas (volgens UICC) T Primaire tumor TX g Primaire tumor kan niet worden beoordeeld T0 g Geen bewijs van een primaire tumor Tis g Carcinoom in situ, inclusief pancreatische intra-epitheliale neoplasieën-3 T1 g Tumor beperkt tot de pancreas, grootste diameter 2 cm of < 2 cm T2 g Tumor beperkt tot de pancreas, grootste diameter > 2 cm T3 g Tumor strekt zich uit tot voorbij de pancreas T4 g Tumor groeit in het peritoneum of grote vaten N - Regionale lymfeklieren NX g Regionale lymfekliermetastasen kunnen niet worden beoordeeld N0 g Geen regionale lymfekliermetastasen N1 g Regionale lymfekliermetastasen M Afstandsmetastasen M0 g Geen afstandsmetastasen M1 g Afstandsmetastasen Stadiëring/ziektestadium Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 Stadium IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 Stadium IIIb T-onafhankelijk N1 M0 Stadium IV T-onafhankelijk N-onafhankelijk M1 7

TNM-Pancreas (volgens ENETS*) T Primaire tumor TX g Primaire tumor kan niet worden beoordeeld T0 g Geen bewijs van een primaire tumor T1 g Tumor beperkt tot de pancreas, < 2 cm groot T2 g Tumor beperkt tot de pancreas, 2 tot 4 cm groot T3 g Tumor beperkt tot de pancreas, >4 cm groot, of infiltreert het duodenum of de galgang T4 g Tumor infiltreert aanliggende organen (maag, milt, colon, bijnier) of infiltratie in de wand van grote vaten Toevoeging m voor meerdere tumoren N - Regionale lymfeklieren NX g Regionale lymfekliermetastasen kunnen niet worden beoordeeld N0 g Geen regionale lymfekliermetastasen N1 g Regionale lymfekliermetastasen M Afstandsmetastasen M0 g Geen afstandsmetastasen M1 g Afstandsmetastasen Stadiëring/ziektestadium Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 Stadium IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 Stadium IIIb T-onafhankelijk N1 M0 Stadium IV T-onafhankelijk N-onafhankelijk M1 ENETS = European Neuroendocrine Tumor Society * Wordt hier genoemd omdat deze zich belangrijk van de UICC-classificatie onderscheidt. 8

TNM-Appendix (volgens UICC) T Primaire tumor TX g Primaire tumor kan niet worden beoordeeld T0 g Geen bewijs van een primaire tumor T1 g Grootste tumordiameter 2 cm of minder T1a g Grootste tumordiameter 1 cm of minder T1b g Tumorgrootte > 1 cm maar < 2 cm T2 g Tumorgrootte > 2 cm maar 4 cm, of uitbreiding naar de blinde darm T3 g Tumorgrootte > 4 cm, of uitbreiding naar het ileum T4 g Tumor groeit in het peritoneum of aanliggende organen of structuren N - Regionale lymfeklieren NX g Regionale lymfekliermetastasen kunnen niet worden beoordeeld N0 g Geen regionale lymfekliermetastasen N1 g Regionale lymfekliermetastasen M Afstandsmetastasen M0 g Geen afstandsmetastasen M1 g Afstandsmetastasen Stadiëring/ziektestadium Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 Stadium IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 Stadium IIIb T-onafhankelijk N1 M0 Stadium IV T-onafhankelijk N-onafhankelijk M1 9

TNM-Appendix (volgens ENETS*) T Primaire tumor TX g Primaire tumor kan niet worden beoordeeld T0 g Geen bewijs van een primaire tumor T1 g Tumor infiltreert de submucosa en muscularis propria, grootte 1 cm T2 g Tumor infiltreert de submucosa, muscularis propria (minder dan 3 mm) de subserosa/mesoappendix, grootte 2 cm T3 g Tumorgrootte > 2 cm en/of tumor infiltreert meer dan 3 mm in de subserosa/ mesoappendix T4 g Tumor infiltreert het peritoneum of aanliggende organen N - Regionale lymfeklieren NX g Regionale lymfekliermetastasen kunnen niet worden beoordeeld N0 g Geen regionale lymfekliermetastasen N1 g Regionale lymfekliermetastasen M Afstandsmetastasen M0 g Geen afstandsmetastasen M1 g Afstandsmetastasen Stadiëring/ziektestadium Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 Stadium IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 Stadium IIIb T-onafhankelijk N1 M0 Stadium IV T-onafhankelijk N-onafhankelijk M1 * Wordt hier genoemd omdat deze zich in belangrijke mate van de UICC-classificatie onderscheidt. 10

TNM-Colon/rectum (volgens UICC) T Primaire tumor TX g Primaire tumor kan niet worden beoordeeld T0 g Geen bewijs van een primaire tumor T1 g Tumor infiltreert de lamina propria of de submucosa, grootte 2 cm T1a g Tumorgrootte < 1 cm T1b g Tumorgrootte 1 2 cm T2 g Tumor infiltreert de muscularis propria of is > 2 cm groot T3 g Tumor infiltreert de subserosa of pericolisch of perirectale vet T4 g Tumor perforeert het viscerale peritoneum of dringt binnen in andere organen N - Regionale lymfeklieren NX g Regionale lymfekliermetastasen kunnen niet worden beoordeeld N0 g Geen regionale lymfekliermetastasen N1 g Regionale lymfekliermetastasen M Afstandsmetastasen M0 g Geen afstandsmetastasen M1 g Afstandsmetastasen Stadiëring/ziektestadium Stadium Ia T1a N0 M0 Stadium Ib T1b N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 Stadium IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 Stadium IIIb T-onafhankelijk N1 M0 Stadium IV T-onafhankelijk N-onafhankelijk M1 11

TNM Long (volgens AJCC) T Primaire tumor TX g Primaire tumor niet aangetoond radiologisch, wel met bronchoscopie of alleen bewezen door aanwezigheid van maligne cellen in sputum of bronchusspoeling T0 g Geen bewijs van een primaire tumor Tis g Carcinoom in situ T1 g Tumor grootste diameter 3 cm, omgeven door long of viscerale pleura, zonder bronchoscopisch bewijs van ingroei proximaal van de lobulaire bronchus (dwz in de hoofdbronchus) T1a g Tumor grootste diameter 2 cm. T1 b g Tumor grootste diameter >2cm maar 3 cm. T2 g Tumor met grootste diameter > 3cm, maar < 7 cm of één van de volgende kenmerken: ingroei in hoofdbronchus, echter > 2 cm distaal van de hoofdcarina ingroei in de pleura visceralis (PL1 of PL2) atelectase of obstructiepneumonie tot in de hilus, maar niet van de gehele long T2a g Tumor grootste diameter >3cm maar 5 cm T2b g Tumor grootste diameter >5cm maar 7 cm T3 g Tumor met grootse diameter > 7cm of ingroei in één wand (inclusief sulcus-superior tumoren), diafragma, diafragma, n.phrenicus, mediastinale pleura, pariëtaal pericard; tumor in hoofdbronchus minder dan 2 cm distaal van de carina zonder deze te infiltreren atelectase of obstructiepneumonie van de gehele long of tumornoduli in dezelfde longkwab als de primaire tumor T4 g Tumor, (elke grootte), die infiltreert één van de volgende structuren; mediastinum, hart, grote bloedvaten, trachea, n. recurrens, slokdarm, wervellichaam, carina of tumornoduli in een andere ispilaterale kwab dan de primaire tumor een bewijs van een primaire tumor 12

N - Regionale lymfeklieren NX g Regionale lymfeknoopmetastasen kunnen niet worden beoordeeld NX g Regionale lymfekliermetastasen kunnen niet worden beoordeeld N0 g Geen regionale lymfekliermetastasen N1 g Metastasen in ipsilaterale peribronchiale en/of ipsilaterale hilaire lymfeklieren en intrapulmonale klieren inclusief directe doorgroei N2 g Metastasen in ipsilaterale medistinale en/of subcarinale lymfeklieren N3 g Metastasen in contralaterale medistinale,contralaterale hilaire klieren, ipsilaterale of contralaterale klieren in m.scalenus gebied, of supraclaviculaire lymfeklieren M - Afstandsmetastasen M0 g Geen afstandsmetastasen M1 g Afstandsmetastasen M1a g Separate tumornoduli in de contralaterale long of een tumor met pleurale noduli of maligne pleura- (of pericardiale) effusie M1b g Afstandsmetastasen 13

Differentiatie van NEN NEN worden onderverdeeld in goed gedifferentieerde tumoren, de zogenaamde NET, en slecht gedifferentieerde tumoren, de zogenaamde NEC. De differentiatiegraad hangt nauw samen met het proliferatiegedrag (de gradiëring). Goed gedifferentieerde NEN NET Lage graad (G1) en gemiddelde graad (G2) Bij goed gedifferentieerde NET hebben de tumorcelgroepen een karakteristieke organoïde opbouw, met trabeculaire of solide patronen en vrijwel normale cytologische eigenschappen. De cellen zijn relatief uniform en produceren hormonen. Ze exprimeren algemene neuro-endocriene markers, zoals synaptofysine en chromogranine A. Slecht gedifferentieerde NEN NEC Hoge graad (G3) Slecht gedifferentieerde NEN lijken slechts weinig op niet-neoplastische neuro-endocriene cellen en hebben een meer diffuse opbouw, onregelmatige kernen en een geringe cytoplasmatische granulariteit. De immunologische aankleuring voor algemene neuro-endocriene markers is vaak beperkt tot de expressie van synaptofysine. NEN = neuro-endocriene neoplasieën, NET = neuro-endocriene tumor, NEC = neuro-endocrien carcinoom 14

Belangrijke aspecten bij NET Lokalisatie: Uitbreiding: Hormoonproductie: Pathologie: Complicaties: orgaan TNM stadium zo ja, welke? (bijvoorbeeld Chromogranine A, 5-HIAA, serotonine) gradering hartschade (klepafwijkingen rechter hart) Pathologierapport de volgende criteria behoren minimaal te worden vermeld: Ingreep: biopt/resectie Aard tumor: metastase/primaire Lokalisatie en uitbreiding primaire: Necrose: aanwezig/afwezig Mitose: /2mm 2 Mib-1 of Ki67: % Gradering: graad 1, 2 of 3 Immunohistochemie: Chromogranine A Synaptophysine Cam5.2 15

Algemene informatie bij WHO classificatie van NET (neuroendocriene tumoren) B.G.Taal NET is een gecompliceerde ziekte waarbij samenwerking tussen verschillende disciplines van groot belang is. Ook is verbreiding van kennis nodig om het ziektebeeld eerder te ontdekken en de patiënt veel ellende te besparen. In de meeste publicaties wordt gesproken van GEP-NET met lokalisatie in het maag-darmkanaal en de pancreas, maar NET komt ook veel voor in de long. Omdat diagnostiek en therapie veel met elkaar overeenkomt, wordt in dit overzicht ook long-net er bij betrokken. NET tumoren zijn lastig te herkennen omdat ze in verschillende organen kunnen ontstaan (dunne darm, long, alvleesklier, maag). De klachten zoals diarree, buikpijn, opvliegers, vermoeidheid, hoesten zijn wisselend in de loop van de tijd en lijken op andere aandoeningen, waardoor ze als vaag of moeilijk interpreteren worden bestempeld. Soms duurt het vele maanden, soms ook jaren voor de juiste diagnose gesteld wordt, zoals in een onderzoek in de VS, waarbij vaak een verkeerde diagnose werd gesteld en het gemiddeld 5 jaar duurde tot de juiste diagnose werd gesteld 1. NET is een zeldzame tumor, maar de laatste jaren wordt een toename in incidentie gezien, mogelijk voor een deel te verklaren door het meer toepassen van endoscopie en beter herkennen bij de pathologie. In de VS steeg de totale incidentie van 1.09 in 1973 naar 5.2 per 100.000 inwoners in 2004. De stijging was te zien in alle stadia en lokalisaties, maar vooral in maag (0.30), long (1.35) en rectum (0.86) 2. In iets mindere mate geldt dat ook voor Nederland 3. NET tumoren staan bekend om de productie van peptide hormonen. Vooral het serotonine dat bij lever metastasering in hoge concentratie in de circulatie komt, kan klachten van diarree en opvliegers geven (carcinoid syndroom). Andere peptide lijden tot andere specifieke klachten, zoals hypoglycaemie bij het insulinoom. Vroeger werd de diagnose NET vooral op de hormoonproductie gesteld, maar de histologie is van toenemend belang, enerzijds vanwege het onderscheid met andere er op lijkende tumoren anderzijds vanwege het vaststellen van de maligniteitsgraad. Een adenocarcinoom met neuroendocriene kenmerken en gobletcel carcinoid van de appendix hebben een ongunstige prognose en worden anders behandeld. De maligniteitsgraad van een maagdarm NET wordt ingedeeld in 3 groepen met een gering verschil in definitie bij de long NET (zie de tabel op pagina 3). De mitotische index en daarmee de gradering, zoals recent met de WHO classificatie officieel werd ingevoerd, blijkt goed te correleren met de overleving. Daarmee is het een belangrijke prognostische factor bij de multivariaat analyse 3 6. 16

De indeling van NET is van oudsher op basis van de plaats van origine. Elke lokalisatie kan kenmerkende klachten geven, maar de verschillende tumoren hebben de histologische gradering met elkaar gemeen, waardoor het biologisch gedrag en daarmee de prognose bepaald wordt. In dit overzicht wordt voor de belangrijkste lokalisaties de TNM classificatie weergegeven, wat van belang is voor de behandeling 7,8. Voor sommige tumoren is er een verschil in definitie in de VS en Europa. Belangrijk is de classificatie bij appendix NET. Deze tumoren worden vaak bij toeval gevonden, waarna men zich afvraagt of een aanvullende hemicolectomie rechts is aangewezen 9. De indeling was altijd op basis van de afmeting, maar andere factoren spelen waarschijnlijk ook een belangrijke rol, zoals de uitbreiding naar het mesoappendix, die de ENET aanhoudt. De mogelijkheden voor behandeling van NET zijn de laatste jaren toegenomen zodat ook de overleving van NET-patiënten, vooral voor de patiënten met metastasen, duidelijk langer is geworden. Een multidisciplinaire behandeling om met verschillende specialisten tot het beste behandelingsvoorstel te komen is belangrijk voor therapie op maat. De aspecten genoemd in tabel 2 vormen de basis van de therapie keuze. Voor de follow-up is tegenwoordig het serum chromogranine A standaard. Het is bij meer verschillende NET lokalisaties aanwezig vergeleken met 5-HIAA (afbraakproduct van serotonine) en het is eenvoudiger voor de patiënt: bloedonderzoek in plaats van urine verzameling met dieet maatregelen. Bij het behandelingsvoorstel overweegt men: is een operatie mogelijk, behandeling met medicijnen, bestraling, lokale therapie of een combinatie. De follow-up is niet altijd eenvoudig. Het serum chromogranine A kan opeens gestegen zijn, terwijl er geen verdenking is op progressie. Denk dan aan het gebruik van een maagzuur remmer zoals omeprazol (PPI), die een vals positieve uitslag kan geven door ECL cel hypertrofie 10. Ook tumor metingen op een CT-scan zijn bij grillige tumoren moeizaam en afhankelijk van de fase waarin gescand wordt. De beslissing om van therapie te veranderen is daarom soms lastig, net als de volgorde waarin de behandelingen worden gegeven of de keuze voor een combinatie. De overleving is duidelijk verbeterd in de laatste decennia. In recent Nederlands onderzoek 3 blijkt de overleving gestaag te verbeteren, met name bij gemetastaseerde ziekte (Graad 1). Door in kenniscentra de therapie nog beter af te stemmen hopen we de prognose verder gunstig te beïnvloeden. 17

Referenties 1. Toth-Fejel SE, Pommier RF. Relationships among delay of diagnosis, extent of disease and survival in patients with abdominal carcinoid tumors. Am J Surg 2004;187:575-579 2. Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, Abdalla EK, Fleming JB, Vauthey JN, Rashid A, Evans DB. One hundred years after carcinoid : epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008;26:3063-3072 3. Korse CM. Clinical relevance of tumor markers and epidemiology in neuroendocrine tumors. Thesis Amsterdam 2011 4. Van Eeden S, Quaedvlieg P, Taal BG, Offerhaus JA, LamersCBHW, van Veldhuysen MF. Classification of low-grade neuroendocrine tumors of midgut and unknown origin. Hum Pathol 2002; 33:1126-1132 5. Pape U-F, Henning J, Müller-Nordhorn J, Bockelbrink A, Willich SN, Koch M, Röcken C, Rindi G, Wiedenmann B. Prognostic relevance of a novel TNM classification system for the upper gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer 2008;113:256-265 6. Jann H, Roll S, Couvelard A, Hentic O, Pavel M, Müller-Nordhorn J, Koch M, Röcken C, Rindi G, Rusniewski P, Wiedenmann B, Pape U-F. Neuroendocrine tumors of midgut origin: tumor-node-metastases classification determines clinical outcome. Cancer 2011;117(15):3332-41.. 7. Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, eds. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010:13 14. 8. Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, et al. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas. 2010;39(6):707 712 9. Plöckinger U, Couvelard A, Falconi M, sundin A, Salazar R, Christ E, de Herder WW, Gross D, Knapp WH, Knigge UP, Kulke MH, Pape U-F. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated tumour/carcinoma of the appendix and goblet cell carcinoma. Neuroendocrinology 2008;87:20-30 10. Korse CM, Muller M, Taal BG. Discontinuation of proton pump inhibitors during assessment of chromogranin A levels in patients with neuroendocrine tumours. Br J cancer 2011;105:1173-5 18

Aantekeningen 19

Bij vragen over NET Alliance kunt u zich wenden tot: Novartis Pharma B.V. Postbus 241 6800 LZ Arnhem Tel. 026 378 21 00 www.novartisoncology.nl 0312SAS12156