DE WAARDE VAN HUIDTESTEN EN RAST-TESTEN VOOR DE DIAGNOSE VAN VOEDSELALLERGIE BIJ ZUIGELINGEN, PEUTERS EN KINDEREN.

Academiejaar 2009-2010 DE WAARDE VAN HUIDTESTEN EN RAST-TESTEN VOOR DE DIAGNOSE VAN VOEDSELALLERGIE BIJ ZUIGELINGEN, PEUTERS EN KINDEREN. Anneleen DE GENDT Promotor: Prof. Dr. M. Van Winckel Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2009-2010 DE WAARDE VAN HUIDTESTEN EN RAST-TESTEN VOOR DE DIAGNOSE VAN VOEDSELALLERGIE BIJ ZUIGELINGEN, PEUTERS EN KINDEREN. Anneleen DE GENDT Promotor: Prof. Dr. M. Van Winckel Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum Anneleen De Gendt Prof. Dr. Van Winckel

VOORWOORD Met dit voorwoord zou ik graag iedereen bedanken die iets heeft bijgedragen tot deze scriptie. In het bijzonder mijn promotor, Prof. Dr. Van Winckel, voor alle tijd en moeite. Ik werd steeds vriendelijk ontvangen en geholpen met de vragen die ik had. Ook dank ik haar voor de steeds grondige verbetering van de verschillende tekstdelen. Laurens wil ik vooral danken voor zijn hulp bij technische computerprobleempjes, mijn zussen voor het verbeteren van spellingsfouten en mijn ouders voor het nalezen en verbeteren van de zinsbouw.

INHOUDSTAFEL 1. ABSTRACT... 1 2. INLEIDING... 2 2.1 Definitie... 2 2.2 Epidemiologie... 3 2.3 Pathogenese... 3 2.4 Classificatie... 5 2.5 Allergenen... 5 2.6 Klinische presentatie... 6 2.7 Diagnose... 7 2.7.1 Orale provocatie... 7 2.7.2 Huidpriktest... 8 2.7.3 RAST test... 9 2.7.4 Diagnostische problemen... 10 3. METHODOLOGIE... 12 4. RESULTATEN... 13 4.1 Kenmerken van een accurate test... 13 4.2 Resultaten studies RAST testen... 18 4.2.1 Koemelk... 18 4.2.2 Kippeneieren... 19 4.2.3 Tarwe... 22 4.2.4 Soja... 23 4.2.5 Pinda... 23 4.2.6 Vis... 25 4.2.7 Besluit...25 4.3 Resultaten studies huidpriktesten... 28 4.3.1 Koemelk... 28 4.3.2 Kippeneieren... 30 4.3.3 Tarwe... 32 4.3.4 Soja... 33 4.3.5 Pinda... 34 4.3.6 Vis... 36 4.3.7 Besluit... 37 4.4 Resultaten studies combinatie huidpriktesten en RAST testen... 39 5. ALGEMENE DISCUSSIE... 42 6. CONCLUSIES... 44 6.1 Praktische aanpak voor de diagnose van voedselallergie bij kinderen... 44 6.2 Besluit... 47 7. REFERENIELIJST... 48

1. ABSTRACT Achtergrond: Voedselallergie komt voor bij 2 tot 8 % van de zuigelingen en peuters. De belangrijkste voedselallergenen zijn koemelk, kippeneieren, pinda s, noten, soja en tarwe. De gouden standaard om de diagnose van voedselallergie te stellen bij deze kinderen is de orale provocatie na een exclusiedieet. Deze is echter tijdrovend, duur en kan ernstige symptomen geven. Het zou daarom handig zijn te beschikken over snellere en minder belastende testen, zoals huidpriktesten of het bepalen van specifiek IgE tegen voedselallergenen. Doel: Dit werk wil de predictieve waarde van huidpriktesten en RAST testen nagaan voor de diagnose van voedselallergie bij zuigelingen, peuters en kinderen. Methode: Relevante publicaties werden in PubMed opgezocht via gebruik van diverse combinaties van zoektermen als food allergy, skin prick test, RASTtest, diagnostic value. Studies werden weerhouden indien gebruik gemaakt werd van de gouden standaard (orale provocatie) om de diagnose te toetsen. De gevonden PPV (positive predictive value) en NPV (negative predictive value) waarden uit de geselecteerde publicaties werden naast elkaar geplaatst en vergeleken. Indien geen PPV- of NPV-waarde werd vermeld, werd deze waar mogelijk berekend. Op basis van deze gegevens werd de bruikbaarheid van de RAST- en huidpriktesten bij de onderzochte populaties beoordeeld. Resultaat: Voor het opsporen van tarwe- en soja-allergie is de bruikbaarheid van RAST testen en huidpriktesten beperkt. Bij een negatief testresultaat is de kans relatief klein dat het onderzochte kind allergisch is. Een positieve test daarentegen dient steeds verder te worden onderzocht aangezien geen enkel testresultaat voor deze allergenen hoog genoeg is om met vrij grote zekerheid te kunnen zeggen dat allergie aanwezig is. Voor koemelk, kippeneieren en pinda is er een significante correlatie tussen sige niveaus en de aanwezigheid van allergie. Een negatief resultaat van de huidprik- of RAST test sluit bijna zeker allergie uit. Een positief resultaat vergt echter ook hier meestal verder onderzoek. Enkel extreem hoge metingen hebben een hoge PPV en laten met vrij grote zekerheid toe de diagnose van allergie voor deze voeding te stellen zonder provocatie. Conclusie: Het resultaat van een sige bepaling of een huidpriktest kan helpen voorspellen wat kan verwacht worden bij provocatie en zo helpen bij de beslissing om een kind al dan niet bloot te stellen aan de risico s hiervan. Het is echter niet mogelijk om de orale provocatie volledig te vervangen door deze minder belastende testen, het blijft de enige test die de diagnose van voedselallergie bij kinderen met zekerheid kan stellen of verwerpen. 1

Inleiding 2. INLEIDING 2.1 Definitie Voedselallergie is een immuungemedieerde reactie tegen voedingsbestanddelen. Er kunnen echter ook symptomen optreden na voedselinname zonder dat er echt sprake is van allergie. Bijwerkingen van voedsel worden immers ingedeeld in verschillende klassen (Cianferoni and Spergel, 2009). Zo zijn er toxische en niet-toxische reacties. De toxische symptomen zijn het gevolg van factoren inherent aan het voedsel, toxische contaminanten of farmacologische substanties. Zo kan tyramine in oude kaas nausea en hoofdpijn veroorzaken en kan cafeïne verantwoordelijk zijn voor een prikkelbare darm bij daarvoor gevoelige personen. Ook histaminevrijstelling uit bedorven vis kan klachten veroorzaken. Deze bijwerkingen kunnen bij iedereen voorkomen als een voldoende grote dosis wordt ingenomen (ze zijn dus dosisafhankelijk). Niet-toxische reacties daarentegen zijn afhankelijk van de individuele gevoeligheid. Zij kunnen het gevolg zijn van immunologische of niet-immunologische mechanismen. In geval van de immunologische mechanismen spreken we van echte allergie of hypersensitiviteit, in het andere geval van intolerantie. Intolerantie wordt veroorzaakt door unieke karakteristieken van de gastheer zoals enzymdeficiënties, bijvoorbeeld lactase deficiëntie. Allergie is het gevolg van IgE of niet-ige gemedieerde reacties (Sampson 1999a ; Sampson 2004). IgE gemedieerde reacties kennen typisch een snelle start, de symptomen ontwikkelen zich binnen enkele minuten tot twee uur na inname van het verantwoordelijk voedselallergeen. Niet-IgE gemedieerde reacties komen trager op gang. Sommige ziekten omvatten zowel een IgE gemedieerd als een niet-ige gemedieerd mechanisme en hebben een wisselende starttijd (Sujatha 2008). Bijwerkingen van voeding Toxische reacties Vb. cafeïne, histamine (bedorven vis), tyramine (oude kaas) Niet-toxische reacties Immunologische reacties (allergie of hypersensitiviteit) Niet-immunologische reacties (intolerantie) Vb. lactase of fructase deficiëntie IgE-gemedieerde allergie Niet IgE-gemedieerde allergie Figuur 1. Bijwerkingen van voeding. 2

Inleiding 2.2 Epidemiologie 25 % van de populatie in de Verenigde Staten denkt allergisch te zijn voor voeding. Wanneer de effectieve prevalentie wordt bepaald aan de hand van anamnese en provocatie vindt men een waarde van 2 tot 8 % bij zuigelingen en peuters (Cianferoni and Spergel, 2009). Achterhalen van de exacte prevalentie is echter geen eenvoudig gegeven aangezien er zeer uiteenlopende methodes van dataverzameling gebruikt worden in verschillende studies. Soms beperkt men zich tot eenvoudige vragenlijsten, andere studies maken gebruik van huidpriktesten of specifieke IgE bepalingen. Anderen voeren orale provocaties en eliminatiediëten uit. Het spreekt voor zich dat de gevonden prevalenties sterk verschillen naar gelang de gebruikte methode (Sampson, 2004). Bovendien wordt vaak geen onderscheid gemaakt tussen IgE en niet-ige gemedieerde reacties. Bij het interpreteren van epidemiologische gegevens is het ook belangrijk rekening te houden met dieet, etniciteit, geografische gegevens en studiepopulatie (at random of doorverwezen naar een tertiair allergiecentrum) (Sujatha, 2008). De regionale eetgewoonten en voedselbereiding spelen een zeer voorname rol in de prevalentie van voedselallergie in verschillende landen in de wereld. Zo zien we een belangrijke consumptie van pindanoten in zowel China als de Verenigde Staten maar toch nauwelijks pinda-allergie in China. De verklaring hiervoor is dat Chinezen de gewoonte hebben pindanoten te bakken of koken terwijl Amerikanen bijna uitsluitend gedroogde en geroosterde pindanoten eten. De hoge hitte bij het drogen en de uitgebreide bewerking leidt tot een hogere allergeniciteit van de geroosterde pindanoten (Sampson, 2004). In principe kunnen alle voedselbestanddelen allergie veroorzaken, toch is slechts een klein deel verantwoordelijk voor de meerderheid van de reacties. De meeste allergische reacties voor voedsel bij kinderen worden veroorzaakt door koemelk, kippeneieren, pinda s, noten, soja of sesamzaad. Allergie voor kiwi wordt steeds meer gerapporteerd. Tarwe wordt wel vaak verdacht als oorzaak van allergie maar dit kan zelden bevestigd worden. De prevalentie van IgE gemedieerde voedselallergie kent geografische verschillen maar over heel de wereld zijn kippeneieren en koemelk de meest frequente oorzaak (Lack, 2008). Koemelkallergie komt voor bij 2 % van de kinderen jonger dan 2 jaar. Eiallergie wordt gevonden bij 2,5 % van de kinderen jonger dan 2,5 jaar (De Swert, 2003b). 2.3 Pathogenese De gastro-intestinale tractus is bedekt met een enkelvoudige laag epitheelcellen die de interne steriele omgeving scheidt van de externe wereld. Zijn voornaamste functie bestaat uit de verwerking van ingenomen voedsel tot een vorm die kan worden geabsorbeerd en gebruikt voor energie en groei, en tegelijk het bieden van bescherming tegen het binnendringen van schadelijke pathogenen in het lichaam. Om dit te verwezenlijken heeft de gastro-intestinale mucosale barrière zich ontwikkeld tot een ingewikkelde structuur die bestaat uit een fysiologische en immunologische component. De 3

Inleiding fysiologische barrière omvat een enkele laag epitheelcellen verbonden met tight junctions en bedekt met een dikke laag mucus die partikels, bacteriën en virussen vangt. Enzymen aanwezig in het lumen en de borstelzoom, galzouten en ph extremen vernietigen pathogenen en maken antigenen minder immunogeen. De immunologische component van de gastro-intestinale barrière bestaat uit aangeboren en verworven immuuncellen en factoren (Sicherer and Sampson, 2010). De efficiëntie van de mucosale barrière is echter niet optimaal bij zuigelingen en jonge kinderen omwille van de onvolgroeidheid van verschillende componenten van de gastro-intestinale barrière en het immuunsysteem. De activiteit van verschillende enzymen is suboptimaal bij de pasgeborene en het secretoir IgA systeem is niet volledig tot de leeftijd van vier jaar. Deze onvolgroeidheid kan een rol spelen in de verhoogde prevalentie van infecties van de gastro-intestinale tractus en voedselallergie in de eerste levensjaren (Sicherer and Sampson, 2010). Terwijl het systemisch immuunsysteem typisch wordt geconfronteerd met relatief kleine hoeveelheden vreemd antigen, wordt het mucosaal immuunsysteem regelmatig blootgesteld aan enorme hoeveelheden antigen en moet immuunreactiviteit tegenover voedsel en schadeloze commensale organismen worden onderdrukt (ontwikkelen van orale tolerantie) (Sicherer and Sampson, 2010). De onderliggende immunologische mechanismen betrokken bij de ontwikkeling van orale tolerantie zijn nog niet volledig opgehelderd maar studies laten vermoeden dat regulatoire T cellen, dendritische cellen en lokale immunologische responsen hierbij een rol spelen. Er werden vijf verschillende regulatoire T cellen geïdentificeerd die een rol zouden spelen in de intestinale immuniteit (Sampson, 2004). Intestinale epitheelcellen kunnen antigenen in het lumen verwerken en presenteren aan T cellen op MHC klasse II complexen, maar ze ontbreken een secundair signaal waardoor verder geen reactie optreedt. Dit suggereert dat hun rol in tolerantie inductie het gevolg is van het onvolledig uitvoeren van hun functie als antigenpresenterende cellen. Ondanks de evolutie van de gastro-intestinale barrière, wordt ongeveer 2 % van het ingenomen voedsel geabsorbeerd en getransporteerd doorheen het lichaam in immunologisch intacte vorm, zelfs doorheen de normale darm (Sicherer and Sampson, 2010). Waarom bij passage van macromoleculen doorheen de gastro-intestinale barrière de immuunreactie in het ene geval wordt verhoogd met allergie voor gevolg en in het andere geval wordt onderdrukt met tolerantie voor gevolg, is niet volledig duidelijk. Allicht speelt de aanwezigheid van normale commensale flora hierin een belangrijke rol. Microbiële producten van deze flora bevorderen antigeenpresentatie door dendritische cellen, met een Th1-respons voor gevolg. Zo zag men in een aantal studies bij zuigelingen dat kolonisatie van de darm door Clostridium ten nadele van de normale commensale flora, de ontwikkeling van atopie vooraf ging. Deze bevindingen passen in de zogenaamde hygiënehypothese (De Swert, 2003b). 4

Inleiding Het al dan niet ontwikkelen van allergie hangt af van de structuur van het eiwit, de dosis antigen en de genetische vatbaarheid. Zo is een positieve familiale voorgeschiedenis van atopische ziekten een risicofactor. Hoewel geen specifiek gen werd aangetoond zag men in een tweelingstudie naar de ontwikkeling van pinda-allergie concordantie bij 64 procent van de ééneiïge tweelingen en slechts 7 procent bij de tweeëiïge tweelingen. Een case-controle studie toonde een associatie met HLA klasse II genen (Sujatha, 2008). 2.4 Classificatie Op basis van de manier van sensibilisatie wordt voedselallergie in twee klassen opgedeeld. Klasse I allergie, ook wel primaire voedselallergie genoemd, ontstaat na sensibilisatie via de gastro-intestinale tractus. Klasse II allergie, ook wel secundaire voedselallergie genoemd, is het gevolg van kruisreacties na sensibilisatie voor inhalatie allergenen. De meeste klasse I allergenen zijn hitte stabiele voedselallergenen van dierlijke of plantaardige oorsprong die resistent zijn voor zure degradatie en proteolyse. Ze worden dus relatief intact geabsorbeerd met stimulatie van het immuunsysteem voor gevolg. Klasse II allergenen zijn gewoonlijk labiele plantaardige allergenen die gemakkelijk degradeerbaar zijn. Deze allergenen zijn niet stabiel genoeg om als dusdanig het immuunsysteem te bereiken en stimuleren, maar ze kunnen wel kruisreagerende IgE-antilichamen op mestcellen overbruggen en zo leiden tot vrijstelling van mediatoren. Klasse I allergie wordt vooral gezien bij kinderen en is zeldzaam bij volwassenen. Klasse II allergie wordt vooral gezien bij volwassenen. Hierbij gebeurt sensibilisatie initieel via geïnhaleerde plant en boom pollen, latex, schimmels of andere inhalatie allergenen. Wanneer voedsel dat kruisreagerende epitopen bevat wordt gegeten zullen IgE gemedieerde reacties optreden. De stabiliteit van de klasse I allergenen zorgt ervoor dat naast lokale symptomen in de mond (orofaryngeaal syndroom) ook in andere organen mestceldegranulatie en klinische reacties optreden. De meeste labiele klasse II allergenen veroorzaken enkel een orofaryngeaal syndroom, maar de iets stabielere kunnen ook tot systeemreacties leiden (Sujatha, 2008 ; Kochuyt, 2003). 2.5 Allergenen De majeure voedselallergenen zijn wateroplosbare glycoproteïnen van 10 tot 70 kd. Zo vindt men in pinda ARA h1, ARA h2 en ARA h3 als belangrijkste allergenen. De proteolytische verwerking van Ara h2 produceert stabiele fragmenten die resistent zijn voor verdere vertering en die intacte IgE bindende epitopen bevatten. De structurele aard van deze fragmenten beschermt bovendien de sequenties en sites die vatbaar zijn voor enzymatische degradatie. In melk is Caseïne het majeure allergene eiwit bestaande uit 1α, 2α, β en κ fracties. Daarnaast is er in melk ook een zogenaamd weieiwit dat bestaat uit α-lactalbumine en β-lactoglobuline. Sommige patiënten met een melkallergie tolereren wel kleine hoeveelheden melk in melkbevattende producten zoals gebak. Mensen die 5

Inleiding allergisch zijn voor koemelk zullen ook allergische reacties vertonen bij het drinken van geitenmelk. De kruisreactiviteit tussen koemelk en schapenmelk is 90 procent, tussen koemelk en moedermelk is er een kruisreactiviteit van slechts 4 procent. Een groot aantal kinderen met allergie voor koemelk tolereren wel formules op basis van soja, hoewel recent de A5B3 glycine molecule werd geïdentificeerd als verantwoordelijk voor kruisreactiviteit tussen soja en caseïne. Bijna alle kinderen (ongeveer 98 %) met IgE gemedieerde reacties voor koemelk zijn wel in staat om sterk gehydrolyseerde melkgebaseerde formules te tolereren. De belangrijkste allergenen in eieren tenslotte zijn ovomucoid (Gal d1), ovalbumine (Gal d2), ovotransferine (Gal d3) en lysozyme (Gal d4). Ovomucoid is het voornaamste allergeen en is vrij resistent voor koken en vertering in vergelijking met Gal d2, Gal d3 en Gal d4. Kinderen met een hogere concentratie IgE antilichamen tegen ovomucoid hebben minder de neiging om hun allergie voor eieren te ontgroeien. Bovendien kunnen specifieke niveaus van anti-ovomucoid antilichamen helpen voorspellen of kinderen eieren in gebak kunnen verdragen (Sujatha, 2008). 2.6 Klinische presentatie De symptomen van voedselallergie zijn zeer uiteenlopend. De orgaansystemen die het meest worden getroffen zijn de huid (urticaria, flushing, angio-oedeem, slechter wordend eczeem), de gastrointestinale tractus (braken, buikpijn, krampen, diarree) en de respiratoire tractus (rhinitis, astma, stridor). Acute urticaria en angio-oedeem behoren tot de meest frequente symptomen van voedselallergie. Voedselallergie is echter niet frequent de oorzaak van chronische urticaria en angiooedeem (symptomen die langer dan zes weken aanhouden). Acute respiratoire symptomen wijzen meestal op een IgE gemedieerde reactie terwijl chronische respiratoire klachten meestal het gevolg zijn van een mix van IgE en celgemedieerde reacties. Respiratoire klachten komen zelden voor zonder dat er cutane of gastro-intestinale symptomen aanwezig zijn (Sampson, 2004). De manier van blootstelling is bepalend voor de aard van de symptomen. Blootstelling van de huid leidt tot contacturticaria. Inhalatie van dampen tijdens de bereiding van bepaalde voedingswaren geeft aanleiding tot respiratoire klachten zoals een piepende ademhaling. Orale blootstelling geeft typisch orale, periorale en gastro-intestinale klachten (Lack, 2008). Een onmiddellijke gastro-intestinale overgevoeligheid is het gevolg van IgE gemedieerde reacties en geeft binnen enkele minuten tot twee uur na inname van het verantwoordelijk voedsel aanleiding tot symptomen als nausea, abdominale pijn, kolieken, braken en diarree (Sampson 1999a). Eczeem is een eerste duidelijk teken van atopie en ontwikkelt zich typisch tussen de zes en twaalf maanden. Meer dan 80 % van de kinderen met allergie voor eieren hebben last van eczeem. Hoe ernstiger het eczeem hoe groter de kans op allergie voor eieren of andere voeding. Omgekeerd verhoogt ook sensibilisatie voor voedsel het risico op ernstig persisterend eczeem (Lack, 2008). 6

Inleiding Ongeveer een derde van de gevallen van gegeneraliseerde anafylaxis gezien op de spoedafdeling is veroorzaakt door voedselallergie. Het aantal fatale gevallen van anafylaxis ten gevolge van voedsel in de Verenigde Staten wordt geschat op 100 per jaar (Sampson, 1999a). Pinda-allergie is de voornaamste oorzaak van fatale afloop van dergelijke reacties. Een ongebruikelijke vorm is de voedselgeassocieerde inspanningsgeïnduceerde anafylaxis. Deze vorm komt enkel voor wanneer de patiënt binnen de twee tot vier uur na inname van het verantwoordelijk voedsel een inspanning doet. Zonder inspanning geeft inname van dit voedsel geen allergische reactie. Het exacte mechanisme van deze bijzondere vorm is niet gekend (Sampson, 1999a). Voedselallergie is verantwoordelijk voor dertig tot veertig procent van de atopische dermatitis bij kinderen jonger dan vijf jaar. Aangezien het vermijden van het verantwoordelijk voedsel vaak een ongelooflijke verbetering geeft van de symptomen bij pasgeborenen en jonge kinderen, is het van belang voedselallergie op te sporen bij kinderen met atopische dermatitis. Huidtesten zullen vaak moeilijk uitvoerbaar zijn bij deze kinderen (Sujatha,2008). Kinderen met een afkeer voor bepaalde voeding vertonen vaak tekenen die aan een allergische reactie doen denken, deze symptomen zijn echter niet reproduceerbaar wanneer een blinde provocatie wordt uigevoerd (Sampson, 2004). 2.7 Diagnose De diagnostische aanpak bij vermoeden van voedselallergie begint bij anamnese en klinisch onderzoek. Tijdens de anamnese vraagt men na welk voedsel als oorzaak van de allergische reactie verdacht wordt en hoeveel ervan werd ingenomen. Verder bevraagt men ook de tijdsduur tussen inname en ontstaan van de symptomen, gelijkaardige reacties bij inname van dit voedselbestanddeel in het verleden, factoren die noodzakelijk zijn om symptomen te ontwikkelen (zoals inspanning of alcohol) en hoeveel tijd verlopen is sinds de laatste reactie. Dieetdagboeken kunnen een handig hulpmiddel zijn naast de klassieke anamnese, zeker in complexe gevallen. Het is belangrijk steeds bedacht te zijn op de mogelijke contaminatie van voedsel en de aanwezigheid van verborgen ingrediënten (Sampson, 1999b). Huidpriktesten en RAST (radio-allergo-sorbent test) testen zijn zeer handige methoden om na te gaan of een patiënt specifieke IgE-antilichamen voor bepaalde voeding bezit. Dit werk wil echter nagaan of ze ook diagnostisch zijn voor de aanwezigheid van klinische allergie (Sampson, 1999b). 2.7.1 Orale provocatie De gouden standaard voor de diagnose van voedselallergie is de dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatietest. Hierbij geeft men voedingsallergeen of placebo in toenemende dosis met 7

Inleiding intervallen van twintig minuten. De patiënt wordt geobserveerd gedurende uren tot dagen om objectieve tekenen van voedselallergie op te sporen (Lack, 2008). Eens er een objectief waarneembare reactie optreedt wordt de test stopgezet (Robinson and Smart, 2008). Opdat de resultaten niet dubbelzinnig zouden zijn moet het verdachte voedsel één tot twee weken voor de provocatie uit het dieet geweerd worden (eliminatiedieet). Medicatie die het testresultaat kunnen beïnvloeden, zoals antihistaminica en β-adrenerge bronchodilatoren, dienen te worden stopgezet (Sampson, 2004). Orale voedselprovocatie is de ideale methode om het voedsel te identificeren dat een allergische reactie uitlokt. De meest betrouwbare methode is de dubbelblinde en placebogecontroleerde orale provocatie, maar enkel blinde (blind voor de patiënt) en open provocaties kunnen ook worden toegepast. De open provocatie is het minst tijdrovend. Als de uitkomst specifiek gedefinieerd is en goed te bepalen, is de open provocatie voldoende. Dubbelblinde en placebogecontroleerde provocaties zijn aangewezen wanneer de uitkomst bestaat uit subjectieve klachten, aangezien dan bias mogelijk is (Cianferoni and Spergel, 2009). Het voedsel dient te worden toegediend op de manier waarop de patiënt het normaal inneemt of in de meest allergene vorm. Hogere of herhaalde dosissen van voedsel kunnen leiden tot klinische symptomen die niet waargenomen worden tijdens één enkele orale provocatie. Bij sterk vermoeden van allergie maar een negatief resultaat van provocatie kan het dus nodig zijn de test te herhalen. Soms echter zal voedsel pas een allergische reactie geven als een augmentatie factor (zoals bijvoorbeeld fysieke inspanning) aanwezig is en de drempel voor klinische reactiviteit verlaagt. Wanneer de anamnese suggestief is maar de orale provocatie niets oplevert moet aan deze mogelijkheid gedacht worden (Sampson, 1999a). 2.7.2 Huidpriktest Huidpriktesten zijn een snel beschikbare, niet dure manier om specifieke IgE-antilichamen op te sporen. Ze worden uitgevoerd op de dorsale of op de volaire zijde van de voorarm. Met behulp van een lancet of een ander prikapparaat wordt een kleine hoeveelheid commercieel beschikbaar antigen of het allergeen zelf in de epidermis gebracht. Interactie van dit allergeen en de vooraf aanwezige specifieke IgE-antilichamen op cutane mastcellen resulteert in de vrijstelling van histamine en andere inflammatoire mediatoren. Dit leidt tot de vorming van een papel met daarrond een rode zone, erytheem. Deze reactie is maximaal na 15 à 20 minuten, het resultaat zal dan worden afgelezen en uitgedrukt in millimeter. Een positieve (meestal histamine dihydrochloride) en negatieve (meestal een fysiologische zoutoplossing) controle zijn nodig om interpretatie van de test toe te laten. De positieve controle zal geen reactie vertonen wanneer de patiënt zijn antihistaminica heeft doorgenomen. Er zal wel reactie optreden ter hoogte van de negatieve controle wanneer een huidziekte zoals dermografisme aanwezig is. Bij dermografisme is de prik op zich voldoende om reactie uit te lokken (Robinson and Smart, 2008). 8

Inleiding Huidpriktesten hebben als voordeel dat een wijd spectrum aan allergenen kan getest worden. De resultaten zijn onmiddellijk beschikbaar en men kan een groot aantal allergenen gelijktijdig testen. Een correcte uitvoering en interpretatie vergt echter wel de nodige training. Patiënten moeten over voldoende normale en intacte huid beschikken opdat de test kan uitgevoerd worden. Antihistaminica en sommige andere medicatie interfereren met het resultaat, zo geven huidpriktesten op een huid die frequent behandeld wordt met topische steroïden papels met een kleinere diameter (Robinson and Smart, 2008). Kortwerkende H1-blokkers onderdrukken de huidreactiviteit slechts 24 uur, maar certizine, ebastine, loratadine, azelastine, mizolastine, terfenadine en ketotifen worden best al 5 dagen op voorhand stopgezet (De Swert, 2003a). Na een anafylactische reactie moet men vier tot zes weken wachten vooraleer een huidpriktest uit te voeren. Patiënten ondervinden soms wat discomfort of jeuk, zeldzaam kan wat zwelling optreden (Robinson and Smart, 2008). De beschikbare allergeen extracten zijn verbeterd over de jaren waardoor de interpretatie van de testresultaten ook verbeterd is. Er is echter nog discussie over het gebruik van commerciële extracten of vers voedsel. Ook over het optimale beslispunt om een positieve orale provocatie te voorspellen is het laatste woord nog niet gezegd. Wereldwijd zijn er veel verschillende commerciële extracten beschikbaar. Kleine verschillen in de concentratie van deze extracten maakt het moeilijk om de resultaten van verschillende studies met elkaar te vergelijken (Canani et al, 2008). 2.7.3 RAST test Een RAST of radio-allergo-sorbent test detecteert vrije antigenspecifieke IgE-antilichamen in het serum. Deze test heeft als voordeel dat hij goed beschikbaar is, ook de huisarts kan een RAST test aanvragen. Huidziekten zoals dermografisme kunnen de resultaten van de huidprik test vervalsen, dan is een RAST test aangewezen. Antihistaminica en andere medicatie kunnen hier zonder probleem worden doorgenomen. Een recent opgetreden anafylaxis vormt geen bezwaar voor de uitvoering van de RAST test. Wel kan voor sommige patiënten een venepunctie beangstigend zijn. Ook is een aantal voedselallergenen en zeldzame pollen niet beschikbaar, en is het aantal allergenen dat per keer kan getest worden beperkt. Soms laten resultaten ook enkele weken op zich wachten (Robinson and Smart, 2008). Naargelang de auteur worden verschillende waarden naar voor geschoven als grens voor een positief resultaat. Vaak wordt beweerd dat de RAST test minder gevoelig en minder specifiek is dan de huidpriktest. Dit zal uiteraard ook afhankelijk zijn van de gekozen beslispunten. Optimale cutoffwaarden zullen in dit werk worden besproken. 9

Inleiding 2.7.4 Diagnostische problemen Een accurate diagnose van voedselallergie is noodzakelijk wil men vermijden dat kinderen onnodig worden onderworpen aan talrijke restrictieve dieetmaatregelen bij niet gefundeerde diagnose, met mogelijke voedingstekorten voor gevolg. Ook wil men vermijden dat symptomen aanhouden door het niet herkennen van voedselallergie (Canani et al, 2008). Tenslotte wil men ook personen identificeren die een hoog risico hebben op ernstige reacties bij de al dan niet accidentele inname van oorzakelijke voedselallergenen. Deze patiënten dienen steeds noodmedicatie bij zich te hebben (De Swert, 2003a). Canani et al (2008) beweren dat IgE testen (huidpriktesten, RAST testen) niet toelaten om de diagnose van voedselallergie te stellen. Een negatieve huidpriktest zou wel toelaten om allergie met vrij grote zekerheid uit te sluiten. Maar een positief resultaat zou enkel wijzen op sensibilisatie en dus enkel suggestief (maar niet bewijzend) zijn voor de aanwezigheid van klinisch waarneembare allergie. Hoewel deze bevinding in verschillende reviews werd beschreven, zijn de gevonden positieve en negatieve predictieve waarden (PPV en NPV) wel verschillend naargelang de auteur. Het leek dus aangewezen concrete cijfers uit verschillende studies in dit werk te verzamelen om een idee te krijgen van de werkelijke waarde van deze testen en hun toepasbaarheid in de praktijk. Huidpriktests kunnen worden uitgevoerd bij kinderen vanaf de leeftijd van 4 tot 6 maanden. Deze kinderen hebben echter een kleiner aantal cutane mastcellen wat laat vermoeden dat diagnostische beslispunten voor voedselspecifiek IgE lager zullen liggen bij jongere kinderen. Vermoedelijk wijst een kleinere papeldiameter (in vergelijking met volwassen personen) reeds op allergie (Sampson, 2004; De Swert, 2003a). Uit de verschillende overzichtsartikelen valt echter niet af te leiden wat nu exact de drempel voor een positief resultaat is bij deze kinderen. Dit werk zal zich dan ook in het bijzonder toespitsen op studies die werden uitgevoerd bij kinderen in hun eerste levensjaren. Het resultaat van de huidpriktest wordt allicht beïnvloed door de sterkte en concentratie van het gebruikte extract, de manier waarop de huidpriktest werd uitgevoerd, de intrinsieke reactiviteit van de huid en de leeftijd van het kind. Beslispunten (voor zowel huidprik- als RAST testen) uit studies zijn vaak bepaald binnen een populatie van patiënten die doorverwezen werden op verdenking van voedselallergie. Deze beslispunten zijn niet gevalideerd voor de algemene populatie. Men moet bij interpretatie van studieresultaten dus steeds rekening houden met de herkomst van de studiepopulatie en nagaan of deze niet te sterk verschilt van de werkelijke populatie in de dagelijkse praktijk (Sampson, 1999b). De interpretatie van testresultaten kan ook bemoeilijkt worden door het fenomeen van kruisreactiviteit. Hierbij gaan meerdere allergenen dezelfde IgE-antilichamen binden omdat ze over gelijkaardige eiwit- of koolhydraatstructuren beschikken. Hierdoor kunnen huidpriktesten en RAST testen positief zijn 10

Inleiding voor verschillende allergenen die taxonomisch niet verwant zijn of waarmee de patiënt zelfs nog nooit in aanraking geweest is. Op deze manier kan kruisreactiviteit de diagnose van voedselallergie enorm complex maken aangezien een positieve test niet altijd gepaard gaat met symptomen. Sensibilisatie veroorzaakt door kruisreactiviteit, die asymptomatisch is, wordt kruissensibilisatie genoemd. Wanneer de sensibilisatie wel symptomatisch is of van klinisch belang spreekt men van kruisallergie. De klinische relevantie van kruisreagerend IgE is afhankelijk van het soort kruisallergeen waartegen de IgE-antilichamen gericht zijn. Zo zou IgE tegen glycanen of profilinen zelden tot echte kruisallergie leiden. IgE gericht tegen PR(pathogenesis related)-proteïnehomologen, seed storage -proteïnen of parvalbumine geeft wel vaak aanleiding tot een belangrijke kruisallergie. In de praktijk is het echter vaak niet eenvoudig te achterhalen welke van deze tests klinisch significant zijn (Kochuyt, 2003). Commerciële extracten zouden omwille van hun labiliteit niet geschikt zijn voor de evaluatie van allergie voor veel fruit en groenten. Het kan dus aangewezen zijn in geval van een negatieve huidpriktest maar een overtuigende anamnese een nieuwe test uit te voeren met vers voedsel vooraleer te concluderen dat er geen allergeen-specifiek IgE aanwezig is. Uiteraard is het ook mogelijk van bij het begin vers voedsel te gebruiken bij de uitvoering van een huidpriktest (Sujatha, 2008). Voor- en nadelen van commerciële extracten zullen in dit werk worden nagegaan. Voor de diagnose van niet-ige gemedieerde allergie is geen laboratoirumtest beschikbaar. De diagnose van niet-ige gemedieerde allergie vereist dus eliminatiediëten of orale provocatie testen (Sujatha, 2008). De orale provocatie test is tijdrovend, duur en kan potentieel zeer ernstige symptomen veroorzaken. De uitvoering vereist de nodige training, en middelen voor de opvang van anafylaxis moeten steeds beschikbaar zijn. Het zou daarom handig zijn te beschikken over andere minder belastende metingen die de orale provocatietest overbodig maken. De IgE tests lijken een goed alternatief. De interpretatie van resultaten is echter niet altijd eenvoudig aangezien tal van factoren (hierboven beschreven) een invloed kunnen hebben. Zo is de interpretatie bij jonge kinderen moeilijk. Zij hebben mogelijks een kleinere papelreactie na uitvoering van de huidpriktest omwille van een lagere reactiviteit van hun huid. Ook gevonden waarden bij sige-bepaling zijn mogelijks verschillend naargelang de leeftijd. Om deze veronderstellingen te kunnen ondersteunen zijn concrete cijfers nodig. De bedoeling van dit werk is dan ook om aan de hand van gepubliceerde gegevens na te gaan wat de waarde is van huidpriktesten en RAST-testen voor de diagnose van voedselallergie bij zuigelingen, peuters en kinderen. 11

Methodologie 3. METHODOLOGIE Om een antwoord te kunnen vinden op deze onderzoeksvraag werd vooral via PubMed naar de nodige literatuur gezocht. Eerst werden een aantal overzichtsartikelen bekeken. Deze werden gevonden door diverse combinaties van de zoektermen food allergy, skin prick test, RAST, sige, children, diagnosis, Deze teksten konden helpen om een eerste inzicht te verwerven in de problematiek van voedselallergie, als achtergrond bij de onderzoeksvraag, en konden daarna worden gebruikt om een inleiding te schrijven. Als extra verduidelijking bij een aantal delen werd ook gezocht op de site van het Tijschrift voor Geneeskunde. Hier leverden de zoektermen voedselallergie en kinderen nog een aantal nuttige publicaties op. Daarna werd gezocht naar studies die de waarde van huidpriktesten en RAST testen hadden onderzocht. De limits werden hierbij ingesteld op humans en all child (0-18 jaar). De combinatie van food allergy AND skin prick test AND diagnostic value gaf 128 resultaten. De zoektermen food allergy AND RAST AND diagnostic value leverde 58 resultaten. Ingeven van food allergy AND sige leverde 30 resultaten. Tenslotte vond men ook 126 resultaten voor de zoektermen food allergy AND diagnostic test AND diagnostic value. Uit al deze resultaten werd allereerst een selectie gemaakt aan de hand van titel en abstract. Studies die geen huidprik- of RAST testen bleken te onderzoeken konden onmiddellijk worden uitgesloten. Daarna was het vooral belangrijk om na te gaan of er in de studie gebruik gemaakt werd van de gouden standaard (orale provocatie). Een aantal studies definieerde allergische kinderen als kinderen waarbij men allergie vermoedt op basis van klinische symptomen zonder verdere onderzoeken ter bevestiging, deze studies konden dus worden uitgesloten. Ook studies waarbij men allergie ging diagnosticeren aan de hand van een huidpriktest of sige-bepaling konden worden uitgesloten aangezien hier een gouden standaard om de diagnose te bevestigen of ontkennen ontbreekt. Bij publicaties die interessant bleken om te weerhouden werden ook steeds de related articles (door PubMed aangegeven) bekeken. Deze werden opnieuw aan de hand van titel en abstract beoordeeld. Aangezien reviews zelf niet bruikbaar zijn maar wel vaak gebaseerd zijn op interessante publicaties, werden de referenties van interessante reviews bekeken. Wanneer de titel aangaf dat een referentie nuttige informatie zou bevatten voor onze onderzoeksvraag werd deze referentie via PubMed of Web of Science opgezocht. Hiervoor werden titel en auteur ingegeven in de zoekmachine. De selectie werd verder beperkt tot publicaties die maximaal 15 jaar oud zijn. Ook de beschikbaarheid heeft uiteraard een belangrijke rol gespeeld, enkel publicaties die on-line beschikbaar waren of terug te vinden in een bib in Gent kwamen in aanmerking. 12

Resultaten 4. RESULTATEN 4.1 Kenmerken van een accurate test Een accurate diagnostische test is in staat een onderscheid te maken tussen patiënten met een bepaalde ziekte of conditie (hier voedselallergie) en patiënten die deze conditie niet hebben. Bij het bestuderen van de diagnostische accuraatheid wordt de onderzochte test, in dit werk de RAST- en huidpriktestsen, vergeleken met de standaardtest, hier orale provocatie (al dan niet dubbelblind en placebogecontroleerd). De accuraatheid wordt dan uitgedrukt in termen van sensitiviteit en specificiteit, de proportie van patiënten met een positief respectievelijk negatief resultaat van de standaardtest die ook positief respectievelijk negatief testen bij gebruik van de bestudeerde test. Ook maakt men gebruik van de positieve en negatieve predictieve waarde (PPV en NPV), het percentage patiënten die positief respectievelijk negatief testen met de bestudeerde onderzoeksmethode die ook positief respectievelijk negatief testen met de standaardtest. De PPV en NPV van een huidprik- of RAST test geeft dus de kans aan dat een patiënt met een positief respectievelijk negatief testresultaat effectief wel respectievelijk niet allergisch is. De accuraatheid van een test is sterk afhankelijk van de klinische setting, comorbiditeit bij de onderzochte populatie, de personen die de test interpreteren,enz. Dergelijke kenmerken werden dan ook zo veel mogelijk opgelijst in Tabel I,III en V (Leeflang et al., 2008). Er wordt ook vaak gebruik gemaakt van de likelihood ratio, dit is de ratio van de waarschijnlijkheid van een bepaald resultaat bij iemand met de ziekte op de waarschijnlijkheid van dit resultaat bij iemand zonder de ziekte. Hoe hoger deze waarde hoe beter het resultaat toelaat om de diagnose te stellen (een waarde van 100 is zeer hoog en wordt weinig gevonden). Hoe lager de likelihood ratio (hoe dichter naar nul) hoe beter het resultaat toelaat de ziekte uit te sluiten. Wanneer een ratio van 1 wordt gevonden heeft de test geen enkele waarde en biedt geen informatie over de waarschijnlijkheid dat de ziekte aanwezig is (Hulley et al., 2007). Om een nieuwe test te promoten moet er evidentie bestaan dat deze test meer accuraat is dan andere onderzoeksmogelijkheden, inclusief deze die in de huidige praktijk gehanteerd worden, of dat de nieuwe test even accuraat is maar andere voordelen biedt. De voor- en nadelen van orale provocatie, RAST testen en huidpriktesten werden reeds besproken in de inleiding, de accuraatheid van de huidprik- en RAST testen zal hieronder worden besproken, orale provocatie wordt als standaardtest aanzien. Wanneer men een bestaande test (orale provocatie in dit geval) wil vervangen door een nieuwe test (hier RAST- of huidpriktesten) is het belangrijk om beide testen te vergelijken binnen dezelfde populatie en met dezelfde standaardtest. Als men de huidprik- en RAST testen wil gebruiken om te beslissen bij wie men een orale provocatie uitvoert (afhankelijk van het testresultaat) is het 13

Resultaten nodig dat deze testen een minimum aan vals-negatieve resultaten geven of dus een relatief hoge sensitiviteit en NPV hebben (Leelang et al., 2008). Sensitiviteit, specificiteit, PPV en NPV worden beïnvloed door de cutoff of drempelwaarde van een test. Wanneer de drempelwaarde van een test wordt verlaagd ziet men een toename van de sensitiviteit en NPV en een daling van de specificiteit en PPV, het omgekeerde is waar wanneer men de drempelwaarde verhoogt. De PPV en NPV moeten dus steeds geïnterpreteerd worden rekening houdend met de cutoff, om deze reden werden drempelwaarden opgenomen in Tabel II,IV en VI. De gevonden waarden zijn ook afhankelijk van de onderzochte populatie, kenmerken van de bestudeerde populaties zijn uiteengezet in Tabel I,III en V (Leeflang et al, 2008). Studies wensen steeds conclusies te trekken aan de hand van metingen bij een studiepopulatie, deze studiepopulatie fungeert als steekproef voor een grotere populatie. Het spreekt voor zich dat de wijze waarop deze studiepopulatie wordt samengesteld een belangrijke invloed heeft op de waarde van getrokken conclusies. Een studiepopulatie die gebruikt wordt om de waarde van een diagnostische test na te gaan moet de populatie waarin de test zal gebruikt worden reflecteren. Zo dient men steeds rekening te houden met de a priori kans op een ziekte (in dit geval allergie). Wanneer de a priori kans (of dus prevalentie) lager is, zullen bij eenzelfde drempelwaarde relatief meer fout-positieve en minder fout-negatieve resultaten worden gevonden. Het uiteindelijk doel is deze a priori kans via een diagnostische test omzetten in een a posteriori kans. Deze a posteriori kans komt overeen met de voorspellende waarde (PPV) van de test. Wanneer een identiek onderzoek met dezelfde drempelwaarde wordt verricht bij twee populaties met een verschillende prevalentie zal de voorspellende waarde hoger zijn bij de populatie met een hogere a priori kans. Vandaar het belang van de herkomst van de onderzochte populatie (terug te vinden in tabel I, III en V), aangezien deze bepalend is voor de prevalentie (Hulley et al., 2007). 14

1*. Sampson and Ho, 1997 15 auteur populatie Onderzoeksmethode + publicatiejaar grootte + comorbiditeit leeftijd selectiecriteria herkomst 196 patiënten met 0,6 tot 17,9 jaar Willekeurige selectie uit Een derde lijn voedselallergie (waarvan (gemiddeld 5,2 een verzameling van 300 ziekenhuis in 50 % met astma en jaar) (sera van) kinderen en Baltimore, VS. allergische rhinitis, 100 % volwassenen, geëvalueerd met atopische dermatitis, met anamnese, huidpriktest 90 % met een atopische en dubbelblinde familie) placebogecontroleerrde 2. Perry et al, 2004 391 kinderen (waarvan 58% met eczeem, 48% met astma, 43% met allergische rhinitis, 77% met allergie voor meer dan 1 voedselbestanddeel) 3. Celik-Bilgili et al, 2005 501 kinderen (waarvan 440 met atopische dermatitis) 0,9 tot 43 jaar (gemiddeld 4,8 jaar) 1 maand tot 16,1 jaar (gemiddeld 13 maanden) orale provocatie. Doorverwijzing vanuit een eerste- of tweedelijnssetting voor evaluatie en behandeling van voedselallergie. Vermoeden van voedselgerelateerde symptomen door ouders of arts. Tabel IA. Opzet studies RAST testen voor opsporing koemelk-, eieren-, tarwe-, soja-, pinda- en visallergie. 4*. Garcia-Ara et al, 2001 Een derde lijn ziekenhuis in Baltimore, VS. Een derde lijn ziekenhuis in Berlijn, Duitsland. Standaardtest: dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie. Onderzochte test 1: CAP system FEIA Onderzochte test 2: huidpriktest met geglycerineerde voedselextracten. Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test: Pharmacia CAP system FEIA(fluorescence enzyme immunoassay). Standaardtest: open orale provocatie bij kinderen jonger dan 1 jaar met een voorgeschiedenis van onmiddellijke reactie, dubbelblinde placebogecontroleerde provocatie in alle andere gevallen. Onderzochte test: Pharmacia CAP system FEIA. auteur populatie onderzoeksmethode + publicatiejaar grootte + comorbiditeit leeftijd selectiecriteria herkomst 170 kinderen (waarvan 50 1 tot 12 maanden Vermoeden van een Een derde lijn % een positieve familiale (gemiddeld 4,8 onmiddellijke ziekenhuis in anamnese had voor atopie maanden) overgevoeligheid voor Madrid, Spanje. en 23 % atopische koemelk omwille van een dermatitis) allergische reactie na inname. Tabel IB. Opzet studies RAST testen voor opsporing melkallergie. Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test 1: CAP system FEIA (Pharmacia). Onderzochte test 2: huidpriktest met volledig melkeiwit, α- lactalbumine,β-lactoglobuline en caseine

auteur populatie onderzoeksmethode + publicatiejaar grootte + comorbiditeit leeftijd selectiecriteria herkomst 5*. Monti et al, 2002 107 kinderen (met atopische dermatitis) 6. Osterballe and Bindslev-Jensen, 2003 56 kinderen (met het atopische eczeem dermatitis syndroom) 7. Mehl et al, 2005 501 kinderen (waarvan 440 met atopische dermatitis, 46 met allergische rhinoconjunctivitis) 8. Ando et al, 2008 108 patiënten (de meeste hadden atopische dermatitis, astma en in enkele gevallen gastrointestinale symptomen en anafylaxis) 1 tot 19 maanden (gemiddeld 5 maand) Groep 1: jonger dan 2 jaar (gemiddeld 1,1 jaar) ; Groep 2: ouder dan 2 jaar (gemiddeld 3,3 jaar) 3 maand tot 16 jaar (gemiddeld 13 maanden) 14 maanden tot 13 jaar (gemiddeld 34,5 maanden) Tabel IC. Opzet studies RAST testen voor opsporing kippeneierenallergie Doorverwijzing door ouders of arts op basis van verdenking op atopische dermatitis en nog nooit eieren gegeten. Verwijzing op basis van vermoeden van allergie voor eieren. Doorverwijzing op basis van vermoeden van voedselallergie. Doorverwijzing voor verder onderzoek van het vermoeden van eierenallergie. Een derde lijn ziekenhuis in Torino, Italië. Een derde lijn ziekenhuis in Odense, Denemarken. Een derde lijn ziekenhuis in Berlijn, Duitsland. Een tweede lijn ziekenhuis in Japan. Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test 1: CAP RAST. Onderzochte test 2: huidpriktest. Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test: ML system (immunocheminometric assay) en CAP system (immunoassay). Standaardtest: open orale provocatie bij kinderen jonger dan 1 jaar met een voorgeschiedenis van onmiddellijke reactie, dubbelblinde placebogecontroleerde provocatie in alle andere gevallen. Onderzochte test: Pharmacia CAP system FEIA. De ratio sige/totaal IgE werd berekend. Standaardtest: Dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie. Onderzochte test: ImmunoCAP. 16

auteur populatie onderzoeksmethode + publicatiejaar grootte + comorbiditeit leeftijd selectiecriteria herkomst 157 kinderen Tot 16 jaar. Kinderen tot 16 jaar onderzocht met een pinda of noten provocatie. 9*. Roberts and Lack, 2005 10*. Rancé et al, 2002 363 kinderen 0,1 tot 15,9 jaar (gemiddeld 4 jaar) 11*. Wainstein et al, 2007 84 kinderen 11 maand tot 17 jaar Tabel ID. Opzet studies RAST testen voor opsporing pinda-allergie. *Studie 1,4,5,9,10 en 11 bestuderen ook de huidpriktest. Doorverwijzing voor evaluatie van vermoeden op voedselallergie. Aanmelding op de allergie kliniek met een positieve huidpriktest voor pinda. Een derde lijn ziekenhuis in Londen, Verenigd Koninkrijk. Een derde lijn ziekenhuis in Toulouse, Frankrijk. Een derde lijn ziekenhuis in Sydney, Australië. Standaardtest: open orale provocatie. Wanneer er enkel subjectieve symptomen waren werd de test dubbelblind herhaald. Onderzochte test 1 : Pharmacia CAP. Onderzochte test 2: huidpriktest met commercieel extract. Standaardtest: dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie. Onderzochte test 1 : CAP system FEIA. Onderzochte test 2: huidpriktest met commercieel extract en met rauw extract (in een 1/10 oplossing). Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test 1 : Pharmacia CAP system FEIA. Onderzochte test 2: huidpriktest met commercieel extract. 17

Resultaten 4.2 Resultaten studies RAST testen De verschillende studies zijn het erover eens dat patiënten die allergisch blijken bij orale provocatie significant hogere specifieke IgE (sige) waarden hebben dan patiënten met een negatieve provocatie. Er is echter geen verband tussen de hoeveelheid specifiek IgE en de ernst van allergische reacties. Optimale afkapwaarden blijken verschillend naargelang het onderzochte allergeen, verdere resultaten zullen dan ook per allergeen worden besproken. 4.2.1 Koemelk Cut-off (sige) PPV NPV 1. 0,35 ku/l Studiepopulatie: 57 % Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 2 % 100%: 5,8 ku/l Studiepopulatie: 80 % Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 32 % 2. 0,35 ku/l 2 ku/l 3 ku/l 3. 0,35 ku/l 88,8 ku/l 4. 0,35 ku/l 0,7 ku/l 2,5 ku/l 5 ku/l 0,35 ku/l van sige tegen α-lactalbumine β-lactoglobuline caseine 63,4 % 70,8 % 78,8% 63 % 90 % 61 % 67 % 90 % 95 % 74 % 70 % 70 % Tabel IIA. Resultaten RAST testen voor opsporing koemelkallergie. Studiepopulatie: 100 % Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): Studiepopulatie: 81 % Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 97 % 66,7 % 53,2 % 49,2 % 76 %? 81 % 77 % 69 % 64 % 70 % 71 % 76 % Sampson and Ho (1997) vonden een maximale negatieve predictieve waarde bij een cutoff van 0,35 ku/l en een prevalentie van tien procent. De prevalentie is minder dan tien procent in de algemene populatie, maar men zal enkel een RAST test uitvoeren wanneer er al enige verdenking is op een mogelijke allergie. Hierdoor sluit een prevalentie van tien procent dicht aan bij de prevalentie in de populatie die effectief zal worden onderzocht in de dagelijkse praktijk. De PPV is relatief hoog binnen de sterk atopische studiepopulatie met erg hoog risico op allergie, maar eerder teleurstellend wanneer voor een genormaliseerde populatie met een prevalentie van koemelkallergie van tien procent wordt gekozen. Gezien de hoge NPV en lage PPV in een genormaliseerde populatie met een prevalentie van tien procent laat een negatieve RAST test toe de diagnose van voedselallergie met vrij grote zekerheid uit te sluiten maar heeft een positieve RAST test veel minder klinische betekenis. 18