Ernstige Malaria Dr. P.J.J. van Genderen, internist Havenziekenhuis en Instituut voor Tropische Ziekten; Travel Clinic Havenziekenhuis
Levenscyclus
Diagnostiek
4 Soorten malaria Plasmodium falciparum = dodelijke variant Plasmodium vivax Plasmodium ovale Plasmodium malariae
DIAGNOSTIEK Dikke druppel/ uitstrijkpreparaat Giemsa-kleuring Field s-kleuring QBC Fluorescentie-kleuring ICT NOW / Palutop Sneltesten
Uitstrijk Dikke druppel
Uitstrijk 1 laag intacte erythrocyten met daarin parasieten
Elke malariasoort kent 3 stadia in erythrocyt Trofozoïet (ringvorm) Schizont Gametocyt
Trofozoïet in erythrocyt P. falciparum P. vivax Niet geïnfecteerd P. ovale P. malariae
Schizont in erythrocyt P. falciparum P. vivax Niet geïnfecteerd P. ovale P. malariae
Gametocyt in erythrocyt P. falciparum P. vivax Niet geïnfecteerd P. ovale P. malariae
111
Uitstrijk Dikke druppel
Dikke Druppel: concentratie techniek DDR: meerdere lagen ery s op elkaar Lysis van erythrocyten door waterige kleuroplossing Parasieten in meerdere ery-lagen Concentratie parasieten in 1 laag
102
Afnemen bloed met QBC capillair
ICT
Opbouw antigeen-test Positieve controle Anti-lichaam 1 tegen HRP II Nitrocellulose Anti-lichaam tegen aldolase (alle soorten)
Pathofysiologie
P.falciparum belangrijke verschillen met non-p.falciparum species 1. Schizonten maken meer merozoieten vrij 2. Infecteren alle RBC stadia 3. Geparasiteerde RBC adhereren aan endotheel (mbv knopvorming) 4. Verminderde vervormbaarheid RBC Onbehandeld hoge case-fatality rate
Symptomatologie van P. falciparum malaria
Pathofysiologie Hemolyse van erythrocyten
Mortaliteit (%) Relatie parasitemie en mortaliteit 70 60 50 40 30 20 10 0 <100.000 100.000-250.000 250.000-500.00 >500.000 Parasitemie (trofozoieten/mm3) Field & Niven (1937)
Pathofysiologie Effecten op vervormbaarheid erythrocyten
E.I. (at 1.7 Pa) Reduced red cell deformability in malaria Restoration by blood transfusion (+ 0,05 E.I.) 0,3 0,2 0,1 0 Controls (n=57) Uncomplicated malaria (n=64) Severe malaria (n=88) Fatal malaria (n=11) Dondorp et al (2002)
Pathofysiologie Effecten op microcirculatory flow
Lactate > 2,2 : OR 31 for severe malaria van Genderen et al (2005)
Diagnostische criteria Ernstige malaria
Criteria for severe P. falciparum malaria (WHO 2000) Glasgow Coma Scale < 11 (indicating cerebral malaria) Anemia (hematocrit < 0.20) with parasite count > 100.000/µL Jaundice (serum bilirubin > 50 µmol/l with parasite count > 100.000/µL) Renal impairment (urine output < 400 ml/24 hr and serum creatinine > 250 µmol/l) Hypoglycemia (blood glucose < 2.2 mmol/l) Hyperparasitemia (> 10% parasitemia) Systolic blood pressure < 80 mm Hg with cool extremities (indicating shock)
Klinische symptomatologie Bruneel et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:684-689
Complicaties (van 93 patienten) Mechanical ventilation (n=40) Shock (n=24) Coma (n=39) ARDS (n=12) Acute renal failure (n=50) Bleeding (n=9) Mortality 10/93 (11%) None of the patients who died had taken prophylaxis
Epidemiologie
Malaria als inheemse ziekte in Nederland Tot jaren 50 in Nederland nog inheems Eerste geval beschreven in 1644; Laatste geval van malaria in 1961 Plasmodium vivax (lange incubatie tijd; infectie laat in zomer/vroeg in najaar en verschijnselen laat in volgend voorjaar) Vector Anopheles atroparvus Hierna malaria alleen nog maar als importziekte!
Malaria aangifte in Nederland 1970-2000
Import malaria Ervaringen Havenziekenhuis
Importmalaria in het Havenziekenhuis Periode 2001-2006 n = 285 Man Vrouw P. falciparum n = 184 129 55 Non-P.falciparum n = 101 73 28 P. vivax n = 74 P. ovale n = 21 P. malariae n = 6
Aantal (n) Importmalaria in het Havenziekenhuis 2001-2007 Incidentie naar jaar 70 60 50 40 30 20 10 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Jaar Is het Havenziekenhuis minder aantrekkelijk geworden voor reizigers met malaria? non-p.falciparum P. falciparum
Aantal (n) 600 500 400 Aangifte malaria in Nederland 2001-2007 Verklaring? Pathogeen? Vector? Omgeving? Gastheer? Betere voorlichting? Betere malariaprofylaxe? Betere adherence? 300 200 100 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Jaar Bron: Infectieziekten Bulletin
Behandeling
Aantal (n) P. falciparum malaria in het Havenziekenhuis Parasitemie bij opname 2001-2006 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 <100.000 100.000-250.000 250.000-500.000 >500.000 Parasitemie (trofozoieten/ul)
Importmalaria in het Havenziekenhuis Non-P. falciparum malaria Chloroquine of Mefloquine Primaquine Ongecompliceerd P. falciparum malaria Atovaquone/proguanil Artemether/Lumefantrine Severe P. falciparum malaria (Kinine) Kinine gecombineerd met wisseltransfusie
Criteria voor wisseltransfusie > 10% parasitemia Oude trophozoiten Schizonten Orgaanschade (nierinsufficientie, shock, coma, convulsies, long oedeem) of [Hb 6 mmol/l] [ph < 7,25] [DIC] [Hemoglobinurie] [Icterus]
Principe wissel transfusie (exchange transfusion) 1 unit gefiltreerde erythrocyten (GE) + 1 unit fresh frozen plasma (FFP) tegelijkertijd via 1 naald in 1 uur toedienen Onttrekken 500 gram bloed in 1 uur mbv flebotomiezak Nauwkeurige vochtbalans (IN = UIT) 5 units GE + 4 units FFP nodig voor 50% bloed wisselen, c.q. halvering parasitemie Altijd combineren met kinine intraveneus: oplaaddosis 20 mg/kg in 4 uur (max. 1800 mg), aansluitend 30 mg/kg/24h (max. 1800 mg).
Evaluatie wisseltransfusie transfusie Na eerste run (5 units GE + 4 units FFP) evaluatie: Parasitemie < 5% Stop wisseltransfusie Parasitemie 5-10% Wisselen 3 units GE + 2 units FFP Parasitemie > 10% Wisselen 5 units GE + 4 units FFP
Kinine vs kinine+xt Kinine groep (n=31) Leeftijd 39 jr (8-74) Parasitemie 6% (0,1-28) Wisseltransfusie groep (n=26) Leeftijd 47 jr (27-70) Parasitemie 11% (0,1-30) Mortaliteit 3/22 (14%) Mortaliteit 0/19 (0%)
Kreatinine (umol/l) Effect behandeling (kinine+xt) op nierinsufficientie bij opname 800 700 600 500 400 300 200 100 0 10/19 5/19 Opname Ontslag Tijdstip Timing is van groot belang; hoe eerder hoe beter!!
Oogst Artemisia annua in Vietnam (uit 1000 kg bladeren 4-5 kg artemisinine)
Artemisinine Afkomstig van Artemisia annua (zoetworm kruid of eenjarige alsem) Al eeuwen in China als koortswerend middel Biologisch actieve stof: dihydroartemisinine (DHA) Semisynthetische derivaten (prodrugs): hemisuccinaat artesunaat methyl-ether artemether ethyl-ether arte-ether (artemotil)
Beschikbaarheid artesunaat in Nederland (nog) problematisch Geen algemene Good Manufacturing Practices standaard voor bereiding artesunaat