Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie

Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie Consensus Cholesterol tweede herziening april 1998 1

2

Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie Consensus Cholesterol tweede herziening april 1998 Organisatie: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO) In samenwerking met: Nederlandse Hartstichting Nederlands Huisartsen Genootschap Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Vereniging voor Cardiologie Nederlandse Vereniging van Diëtisten Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie Vereniging voor Epidemiologie 3

Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing Postbus 20064 3502 LB UTRECHT Tel 030-296 06 47 Fax 030-294 36 44 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden vermenigvuldigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enig andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van het CBO. CIP-GEGEVENS KONINKLIJKE BIBLIOTHEEK, DEN HAAG Syllabus plasmacholesterolconcentratie. Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing, in samenwerking met Nederlandse Hartstichting, et al. Utrecht : Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing. ISBN 90-6910-211-0 CIP Trefw.: cholesterol. Realisatie en productie: Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen a/d Rijn Deze publikatie is mede mogelijk gemaakt door een bijdrage van Merck Sharp & Dohme B.V. te Haarlem 4

INHOUDSOPGAVE Voorbereidingswerkgroep... 8 Verantwoording en Conclusie... 9 Hoofdstuk 1. Samenhang tussen de cholesterolconcentratie en het optreden van coronaire hartziekten en andere vormen van atherosclerose... 13 Observationele onderzoeken... 14 Totale-cholesterol- en LDLc-concentratie... 14 Ratio van totale-cholesterol- en high density - lipoproteïnecholesterolconcentraties... 14 Triglycerideconcentratie... 15 Angiografische onderzoeken... 15 Interventieonderzoeken; voeding... 17 Interventieonderzoeken; medicijnen... 17 Andere vormen van atherosclerose... 21 Effectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie... 21 Hoofdstuk 2. Kosteneffectiviteitsanalyse van behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen... 27 Effectiviteit... 27 Kosteneffectiviteit... 27 Berekening... 27 Resultaten kosteneffectiviteitsanalyse... 29 Kosteneffectiviteit als functie van absoluut risico van coronaire hartziekten of sterfte... 30 Number needed to treat... 32 Gevoeligheidsanalyse... 32 Conclusie... 33 5

Hoofdstuk 3. Voedings- en dieetadvies ter preventie van coronaire hartziekten... 36 Voedingsadvies ter preventie van coronaire hartziekten... 36 Voeding, cholesterol en coronaire hartziekten... 38 Overgewicht en bloedlipiden... 41 Voeding en preventie van coronaire hartziekten in Nederland... 41 Dieet bij behandeling van hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie... 43 Hoofdstuk 4. Indicaties voor cholesterolverlagende medicamenteuze therapie... 46 Effectiviteit en kosteneffectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie... 46 Secundaire preventie: medicamenteuze cholesterolverlagende behandeling bij patiënten met bekend vaatlijden... 47 Primaire preventie: cholesterolverlagende behandeling bij personen met bekend vaatlijden... 52 Hoofdstuk 5. Cholesterolverlagende medicamenteuze therapie: effectiviteit, kosteneffectiviteit en kosten in de praktijk... 61 Aantallen personen die voor behandeling in aanmerking komen in Nederland, kosten voor de gezondheidszorg... 62 Hoofdstuk 6. Samenvatting en adviezen... 65 Samenvatting... 65 Medicamenteuze cholesterolverlagende therapie in de praktijk... 67 Mogelijke ontwikkelingen in de nabije toekomst... 69 Appendix 1. Pathofysiologie van atherosclerose... 70 Dynamiek van het atherosclerotische proces... 70 Lipoproteïnemetabolisme... 73 6

Appendix 2. Coronaire hartziekten en cholesterol in Nederland... 76 Incidentie en prevalentie van coronaire hartziekten in de Nederlandse bevolking... 77 Cholesterolniveaus in de Nederlandse bevolking... 78 Conclusie... 81 Appendix 3. Hyperlipidemieën... 83 Primaire hyperlipidemieën... 83 Secundaire hyperlipidemieën... 86 Behandeling van hypercholesterolemie... 88 Appendix 4. Laboratoriumaspecten met betrekking tot de bepaling van plasmalipiden... 91 Biologische variabiliteit... 91 Pre-analytische variatie... 92 Analytische meetfouten... 92 Systematische meetfout... 92 Toevallige meetfout... 92 Kwaliteitsaanbevelingen voor klinisch-chemische laboratoria... 92 Laboratoriumstandaardisatie... 92 Huidige situatie in Nederland met betrekking tot standaardisatie van de lipidenbepaling... 94 Totale-cholesterolconcentratie... 94 HDLc-concentratie... 94 LDLc-concentratie... 95 Triglycerideconcentratie... 95 Noodzaak van herhaalde metingen... 95 Conclusie... 96 7

VOORBEREIDINGSWERKGROEP Prof.dr. M.L. Simoons, voorzitter, cardioloog, Rotterdam Prof.dr. A.F. Casparie, voorzitter, internist, Rotterdam Mw.dr. A.J. Azar, secretaris, klinisch epidemioloog, Utrecht Dr. J.J.E. van Everdingen, secretaris CBO/MWR, Utrecht Mw. P. Bengel-ten Voorde, diëtist, Roosendaal Mw.dr. C.M. Boersma-Cobbaert, klinisch chemicus, Rotterdam Dr. H. Bruins Slot, vaatchirurg, Goes Mw.ir. S.J. van Dis, voedingsdeskundige, Nederlandse Hartstichting, Den Haag B.B. van Drenth, huisarts, Wychen Prof.dr. D.W. Erkelens, internist, Utrecht (tot december 1995) A.F.M. Haverkort, huisarts, Beuningen Dr. B.A. van Hout, econoom, Rotterdam C. Hulst, directeur Hartezorg, Epe Dr. L.W.M. Janssen, thoraxchirurg, Utrecht Dr. J.W. Jukema, cardioloog, Leiden Dr. J.J.P. Kastelein, internist, Amsterdam Prof.dr. J.G.P. Tijssen, klinisch epidemioloog, Amsterdam Prof.dr.ir. F.J. Kok, epidemioloog, Wageningen Prof.dr.ir. D. Kromhout, epidemioloog, Bilthoven Mw. P.M. Rijke-van Zeijl, diëtist, Waddinxveen Dr. A.H.M. Smelt, internist, Leiden Prof.dr. A.H.F. Stalenhoef, internist, Nijmegen I. Stoel, cardioloog, Dordrecht Prof.dr. S. Thomas, huisarts, Utrecht Dr. N.J. Verhoef, klinisch chemicus, Oosterhout. Dr. L. Verschoor, internist, Arnhem Mw.dr. T. van der Weijden, arts-onderzoeker, Nijmegen Met dank aan dr.ir. B.P.M. Bloemberg, drs. R. van Domburg, drs. E. Goes, drs. H. Reitsma, mw. drs. M.K. Tuut, mw.dr.ir. W.M.H. Verschuren en dr. J. Vos voor hun bijdragen aan deze consensustekst. 8

VERANTWOORDING EN CONCLUSIE In de tweede helft van de twintigste eeuw is een duidelijk verband vastgesteld tussen de plasmacholesterolconcentratie (totale-cholesterol en meer specifiek low-density -lipoproteïnecholesterol (LDLc)) en het optreden van coronaire hartziekten (CHZ). Dit verband leidde tot de hypothese dat verlaging van de gemiddelde plasmacholesterolconcentratie in de bevolking zou leiden tot afname van de incidentie van CHZ en dat verlaging van de LDLc-concentratie en de totale-cholesterolconcentratie bij individuen het risico zou verminderen op het optreden van CHZ (primaire preventie) en het optreden van recidief bij patiënten met bekende CHZ (secundaire preventie). Deze hypothese werd ondersteund door epidemiologische bevindingen en door de resultaten van een aantal interventieonderzoeken. De eerste (1987) en herziene (1991) Consensus cholesterol, opgesteld onder auspiciën van het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO) en deels weergegeven in de standaard Cholesterol (1991) van het Nederlands Huisartsen Genootschap, zijn gebaseerd op de gegevens die eind jaren tachtig beschikbaar waren. Deze gegevens zijn samengevat in diverse overzichtsartikelen. 1-4 Ook de aanbevelingen van de European Society of Cardiology, de European Atherosclerosis Society en de European Society of Hypertension (1994) zijn op deze gegevens gebaseerd. De discussie in de jaren tachtig en begin jaren negentig werd gekleurd door bevindingen in een aantal interventieonderzoeken, waarbij verlaging van de cholesterolconcentratie enerzijds leidde tot een vermindering van hartinfarcten en cardiovasculaire sterfte, maar anderzijds de totale sterfte niet of nauwelijks werd beïnvloed. Inmiddels zijn van twee kanten nieuwe onderzoeksresultaten beschikbaar gekomen die een herziening van de genoemde richtlijnen noodzakelijk maken. Allereerst is in een aantal angiografische onderzoeken onomstotelijk aangetoond dat verlaging van de totale-cholesterol- en van de LDLc-concentratie leidde tot een vermindering van de progressie van het vaatlijden. 5 Vervolgens is in 4 onderzoeken bij in totaal 24.000 personen een belangrijke vermindering gerapporteerd van zowel de cardiovasculaire als de totale sterfte door behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen ( Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), 6 West of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS), 7 Cholesterol and recurrent events trial (CARE) 8 en Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease (LIPID)) 9, terwijl een 9

vijfde onderzoek bij ruim 6000 personen een vermindering liet zien van het ontstaan van een hartinfarct of onstabiele angina pectoris ( Air force/texas coronary atherosclerosis prevention study (AFCAPS)). 10 De vraag of bij individuele personen verlaging van de cholesterolconcentratie (door middel van dieet en geneesmiddelen) leidt tot vermindering van het risico op hart- en vaatziekten en overlijden kan nu onvoorwaardelijk met ja worden beantwoord. De interventie vereist een vermindering van de inname van verzadigd vet, normalisatie van het gewicht en langdurige behandeling met medicamenten. Het effect van een dergelijke behandeling uitgedrukt als vermindering van het aantal personen dat na bijvoorbeeld 10 jaar een hartinfarct of beroerte krijgt dan wel overlijdt, is niet zozeer afhankelijk van de cholesterolconcentratie als wel van de al dan niet aanwezigheid van meerdere risicofactoren van de betreffende persoon op ontwikkeling of verergering van CHZ. Uit de beschikbare gegevens blijkt dat het niet mogelijk is eenduidig een grens aan te geven van de cholesterolconcentratie waarboven behandeling met geneesmiddelen wel en waaronder dat niet effectief is. Dit betekent dat de arts voor ieder individu de vraag moet beantwoorden of een dergelijke behandeling zinvol en verantwoord is, afhankelijk van diens risico op ontwikkeling of verergering van CHZ. Aangezien behandeling zou kunnen worden voorgesteld bij grote groepen personen in de Nederlandse bevolking en de kosten van een dergelijke behandeling aanzienlijk zijn, moet de vraag worden gesteld en beantwoord bij welke personen de behandeling zowel medisch effectief is als aanvaardbaar vanuit het oogpunt van kosteneffectiviteit. Deze consensustekst beoogt antwoord op deze vraag te geven. De uitgangspunten van de voorliggende tekst verschillen in twee opzichten van die van de consensusteksten uit 1987 en 1991. Allereerst worden behandelingsadviezen gegeven op basis van een risicoschatting voor het ontstaan van (fatale en niet-fatale) CHZ en niet op basis van de cholesterolconcentratie alleen. De werkgroep benadrukt dat ook bij individuele personen de hoogte van de cholesterolconcentratie moet worden beoordeeld in samenhang met eventuele andere aanwezige risicofactoren. De keuze van de hoogte van het risico waarbij specifieke cholesterolverlagende therapie wordt aanbevolen (in het bijzonder behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen) als aanvulling op een voeding die weinig verzadigd vet bevat, is gebaseerd op een aantal verschillende overwegingen. Uitgegaan is van de aangetoonde effectiviteit van de behandeling gedurende ongeveer 5 jaar (de looptijd van de gerapporteerde studies) en rekening is gehouden met de onzekerheid betreffende de effecten van langdurige 10

behandeling (langer dan 5 à 10 jaar), het aantal personen dat behandeld moet worden om relevante gunstige effecten te bereiken en de kosteneffectiviteit van de behandeling. Dit heeft als consequentie dat de aanbevelingen kunnen worden herzien zodra nieuwe gegevens beschikbaar komen betreffende lange-termijneffecten en als de kosten dan wel de effectiviteit van de behandeling belangrijk veranderen. Kort samengevat adviseert de werkgroep dat alle patiënten met manifest vaatlijden en alle personen met een verhoogd risico op het ontstaan van vaatlijden wordt aanbevolen een cholesterolverlagende voeding te gebruiken en een gezonde leefstijl te volgen (niet roken, veel lichaamsbeweging). Medicamenteuze behandeling, in het bijzonder behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen, moet worden overwogen bij (a) alle patiënten met een voorgaand hartinfarct of anderszins symptomatisch vaatlijden met een totale-cholesterolconcentratie > 5,0 mmol/l en met een levensverwachting van tenminste 5 jaar; (b) een beperkte groep personen met een combinatie van hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en een hoog risico op het ontstaan van manifest vaatlijden, oplopend van 25% per jaar op 40-jarige leeftijd tot 40% per 10 jaar op 70-jarige leeftijd (zie tabel 4.3), en (c) patiënten met familiaire hypercholesterolemie. Voor al deze groepen geldt dat behandeling met geneesmiddelen alleen zinvol is als de levensverwachting tenminste 5 jaar is. Literatuur 1. Wald NJ, Law MR. Serum cholesterol and ischemic heart disease. Atherosclerosis 1995; 118 (suppl): S1-S5. 2. Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust NZ J Med 1994; 24: 98-106. 3. Davey Smith G, Song F, Sheldon TA. Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level of risk. Br Med J 1993; 306: 1367-73. 4. Gould KL, Martucci JP, Goldberg DI, et al. Short-term cholesterol lowering decreases size and severity of perfusion abnormalities by positron emission tomography after dypyramidole in patients with coronary artery disease. A potential non-invasive marker of healing coronary endothelium. Circulation 1994; 89: 1530-8. 5. Vos J. Retardation of progression of coronary atherosclerosis [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit, februari 1997. ISBN 90-5166-562-8. 11

6. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. 7. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7. 8. Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994; 344:1182-6. 9. Tonkin A. Long-term intervention with pravastatin in ischemic heart disease. American Heart Association, Scientific Session. Orlando, 1997. 10. Gotto A. Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. American Heart Association, Scientific Session. Orlando, 1997. 12

SAMENHANG TUSSEN DE CHOLESTEROLCONCENTRATIE EN HET OPTREDEN VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN EN ANDERE VORMEN VAN ATHEROSCLEROSE Het ontstaan van atherosclerotisch vaatlijden en in het bijzonder van coronaire hartziekten (CHZ) is multifactorieel bepaald. De pathofysiologie van het ontstaan en verergeren van CHZ is beschreven in appendix 1; de incidentie en prevalentie van CHZ zijn beschreven in appendix 2. Een verhoogde cholesterolconcentratie, vooral een verhoogde low-density -lipoproteïnecholesterol- (LDLc)-concentratie en een verhoogde triglycerideconcentratie, een verlaagde high-density -lipoproteïnecholesterol(hdlc)-concentratie zijn belangrijke risicofactoren voor het optreden van CHZ. Daarnaast spelen andere factoren een belangrijke rol, zoals genetische predispositie, diabetes mellitus (vooral type II), hypertensie en roken. Het belang van de cholesterolconcentratie bij het ontstaan van CHZ is duidelijk aangetoond in een aantal grote observationele en interventieonderzoeken. Observationele onderzoeken met een langdurige follow-up geven inzicht in het verschil in risico voor sterfte aan CHZ tussen personen met een hogere cholesterolconcentratie ten opzichte van personen met een lagere cholesterolconcentratie. Wanneer gecorrigeerd wordt voor andere bekende variabelen, kan dit verschil in risico toegeschreven worden aan een langdurig verschil in blootstelling van de vaatwand aan cholesterol. In observationele onderzoeken kan niet worden uitgesloten dat er nog andere verschillen zijn tussen de groep met een hoge en de groep met een lage cholesterolconcentratie, zoals onbekende verstorende variabelen of een genetische constitutie. De vraag blijft dan ook: in hoeverre kan het lagere risico dat waargenomen wordt bij de groep met een lagere cholesterolconcentratie ook bereikt worden door verlaging van de cholesterolconcentratie via een bepaalde interventie, bij personen met een hogere cholesterolconcentratie. Interventieonderzoeken hebben inmiddels het definitieve bewijs geleverd dat cholesterolverlaging gepaard gaat met een verlaging van het risico op CHZ. De duur van interventieonderzoeken is echter vaak niet langer dan 5 jaar en de deelnemers zijn veelal personen met een verhoogde cholesterolconcentratie (primaire preventie), dan wel patiënten bij wie het atherosclerotisch proces al klinisch manifest is (secundaire preventie). Deze onderzoeken geven daarom een 13

schatting van het effect van cholesterolverlaging op middellange termijn bij personen met een hoog risico. De resultaten van deze interventieonderzoeken kunnen daarom slechts ten dele worden vertaald naar de totale bevolking. Effecten van langdurige behandeling, langer dan ongeveer 5 jaar, moeten worden geschat door middel van extrapolatie. Observationele onderzoeken Totale-cholesterol- en LDLc-concentratie Uit een aantal grote longitudinale onderzoeken is naar voren gekomen dat de totale-cholesterolconcentratie in het plasma een belangrijke risicofactor is voor het ontstaan van CHZ. 1-3 Het risico blijkt continu toe te nemen met de toename van de totale-cholesterol- en van de LDLc-concentratie. 1 Het meeste bewijs voor de samenhang tussen de cholesterolconcentratie en sterfte aan CHZ is beschikbaar voor mannen van middelbare leeftijd, die het meest uitgebreid zijn onderzocht. De laatste jaren is gebleken dat de relatieve risico s voor vrouwen overeenkomen met die voor mannen; het absolute risico is voor vrouwen echter een stuk lager dan voor mannen. 4-6 Bij ouderen is het relatieve risico lager dan op middelbare leeftijd, maar door het hoge absolute risico blijft de cholesterolconcentratie een belangrijke risicofactor. 5,7 Ratio van totale-cholesterol- en high-density -lipoproteïnecholesterolconcentraties In meerdere prospectieve epidemiologische onderzoeken is een sterk omgekeerd verband gevonden tussen de concentratie van high-density -lipoproteïnecholesterol (HDLc) en het risico van het ontstaan van CHZ. 8-12 De HDLcconcentratie wordt bepaald door onder meer genetische factoren, geslacht, (over)gewicht, roken, lichamelijke (in)activiteit en het gebruik van oestrogenen. De HDLc-concentratie is afhankelijk van het metabolisme van de triglyceriderijke deeltjes: bij een hogere triglycerideconcentratie is de HDLc-concentratie lager. Bij sterk verlaagde HDLc-concentraties (< 0,6 mmol/l) kan er hypertriglyceridemie bestaan of een van de weinig frequent voorkomende hypo-alfalipoproteïnemieën. Vooral indien naast een verlaagde HDLc-concentratie de LDLc- en (of) de triglycerideconcentratie in het bloed verhoogd zijn, is het risico van CHZ sterk verhoogd. 12,13 Een hoge HDLc-concentratie in het bloed hangt samen met een 14

laag risico. 10 De geschiktste maat om het risico op CHZ te schatten is de ratio van de totale-cholesterol- en HDLc-concentraties. Deze ratio reflecteert immers het hoge risico bij de combinatie van een hoge totale-cholesterolconcentratie of hoge LDLc-concentratie met een lage HDLc-concentratie. Om op eenvoudige wijze de tegengestelde effecten van totale- en HDLc-concentratie op het ontstaan van CHZ te combineren, is dan ook voorgesteld om de totale-cholesterol-hdlcconcentratieratio te hanteren. 10 Deze parameter is de beste effectschatter voor het lipidenspectrum in relatie tot het risico op CHZ. 10 Daarom heeft de werkgroep besloten deze parameter te hanteren in de risicotabellen in hoofdstuk 4. Triglycerideconcentratie Er bestaat, in tegenstelling tot de totale-cholesterolconcentratie, geen (curvi)lineaire samenhang tussen de triglycerideconcentratie en het risico op CHZ. Epidemiologisch onderzoek naar de samenhang van hypertriglyceridemie met CHZ is bemoeilijkt door de grote inter- en intra-individuele variatie in concentratie en samenstelling van triglyceriderijke deeltjes. Desondanks tonen de resultaten van 10 van de 18 prospectieve onderzoeken bij mannen van middelbare leeftijd bij univariate analyse een samenhang van hypertriglyceridemie en CHZ. 14 Bij multivariate analyse, na correctie voor de totale- cholesterolof LDLc-concentratie, werd nog bij 5 onderzoeken een verband met CHZ gevonden, zowel bij mannen als bij vrouwen (zie ook appendix 3). 15 Hoewel de triglycerideconcentratie een onafhankelijke risicofactor is, is bepaling daarvan om praktische redenen (onvoldoende standaardisatie van laboratoriumtechnieken en de noodzaak van bloedafname bij een patiënt in nuchtere toestand) nog niet geschikt voor de risicoschatting. Angiografische onderzoeken Door middel van coronaire angiografie kan zowel progressie, stabiliteit als regressie van coronairvaatstenosen worden aangetoond. 16,17 In verschillende angiografische onderzoeken is dan ook onderzocht of interventies gericht op het verbeteren van het lipidenprofiel, in het bijzonder op verlaging van de LDLcconcentratie, leidden tot vermindering van progressie van CHZ. Deze zijn samengevat in een meta-analyse. 16 In de eerste angiografische onderzoeken werd het angiogram visueel beoordeeld, terwijl in de recentere onderzoeken het kwantitatief geanalyseerd werd 15

met behulp van een computersysteem. 16,18 Verschillende strategieën voor het verbeteren van het lipidenprofiel werden toegepast: enkelvoudige medicamenteuze therapie, combinatietherapie, ingrijpende leefstijlverandering en iliacale bypass-chirurgie. In de recentste onderzoeken paste men monotherapie met een cholesterolsyntheseremmer toe. De gemiddelde duur van die onderzoeken was 3 jaar (uitersten: 1-10 jaar). Over het algemeen werden mannelijke patiënten met bewezen CHZ en een verhoogde LDLc-concentratie geïncludeerd; slechts een klein aantal vrouwen werd bestudeerd. In de angiografische onderzoeken werden circa 3700 patiënten geïncludeerd. Gemiddeld daalde de totale-cholesterolconcentratie met 23%, de LDLc-concentratie met 31% en de triglycerideconcentratie met 8%. De HDLc-concentratie steeg gemiddeld met 8%. In de interventiegroep nam de angiografisch waargenomen coronaire vernauwing gemiddeld toe bij 32% van de patiënten en in de controlegroep bij 44% (relatieve reductie: 28%). Regressie van coronaire vernauwing was te zien bij gemiddeld 18% van de patiënten in de interventie- en bij 10% van de patiënten in de controlegroep (relatieve toename: 84%). Deze verbetering van het angiografische beloop ging gepaard met een vermindering van het percentage patiënten die overleden of een hartinfarct doormaakten: 5,4% in de interventie- en 7,3% in de controlegroep (reductie: 26%). Wanneer alle cardiale gebeurtenissen gecombineerd werden (sterfte, acuut hartinfarct, coronaire bypass-chirurgie, percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA)), werd een reductie met een derde (van 22 naar 15%) gevonden. Behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen in een deel van deze onderzoeken resulteerde in een even grote statistisch significante reductie van progressie van coronaire atherosclerose en van (cardiale) sterfte. Zeer recentelijk zijn de resultaten van nog 3 angiografische onderzoeken bekend geworden, namelijk de Multicenter coronary intervention study, de Lipoprotein and coronary atherosclerosis study en de Post-coronary artery bypass graft trial (PCABG). 19-21 Deze onderzoeken bevestigen de resultaten van de genoemde meta-analyse. 16 Uit de PCABG is gebleken dat agressieve lipidenverlagende therapie ook de progressie van atherosclerose in veneuze omleidingen na een coronaire bypass-operatie tegengaat. Met de resultaten van de angiografische onderzoeken is het inzicht in de dynamiek en de pathofysiologie van CHZ vergroot. 16,22-24 De gunstige effecten van lipidenverlaging op klinische gebeurtenissen kunnen voor een belangrijk deel worden verklaard door rem- 16

ming van progressie van atherosclerose. Wellicht spelen daarnaast andere processen een rol, zoals verbetering van de endotheelfunctie, plaquestabilisatie, gunstige effecten op stollingsparameters en modulatie van het immuunsysteem. 25-27 Interventieonderzoeken; voeding Truswell heeft in een meta-analyse van 17 gerandomiseerde voedingsinterventieonderzoeken met ruim 90.000 personen aangetoond dat een cholesterolverlaging van 10% niet alleen leidde tot reductie in het optreden van CHZ (fataal en niet-fataal, odds-ratio (OR): 0,87; 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 0,83-0,91), maar ook tot een daling van de totale sterfte (OR: 0,94; 95%-BI: 0,89-0,99). 28 In de interventiegroep waren 2205 (4,8%) personen overleden of getroffen door CHZ en in de controlegroep 2541 (5,5%). Deze dalingen waren nog sterker indien alleen de gegevens geanalyseerd werden van de 5 onderzoeken waarin een gemiddelde cholesteroldaling van 13% werd bereikt (30% minder CHZ en 11% minder sterfte). De voedingsinterventies bestonden vooral uit een vermindering van de consumptie van verzadigd vet en een toename van de consumptie van meervoudig onverzadigd vet. In sommige onderzoeken werden ook gewichtsvermindering en andere veranderingen in de leefstijl geadviseerd. In 4 voedingsonderzoeken bij personen met angina pectoris of een anderszins stabiele vorm van CHZ werd angiografisch enige regressie of minder progressie van vernauwde coronaire arteriën aangetoond. Interventieonderzoeken; medicijnen Een meta-analyse van onderzoeken met cholesterolverlagende middelen van de eerste generatie liet zien dat een reductie van 10% van de cholesterolconcentratie op de lange termijn samenhing met een reductie in sterfte aan CHZ van 30%, wanneer gecorrigeerd werd voor de zogenaamde regression-dilution bias. 29 In veel onderzoeken werd echter wel een daling gevonden in de sterfte aan CHZ, maar geen daling in de totale sterfte. Hierdoor ontstond verontrusting over een mogelijk ongunstig effect van cholesterolverlaging op niet-cardiovasculaire sterfte. 30 Onlangs zijn echter de resultaten beschikbaar gekomen van 5 tweedegeneratie-onderzoeken die behalve van een dieet gebruik hebben gemaakt van de 17

nieuwe cholesterolverlagende medicijnen, de cholesterolsyntheseremmende middelen, remmers van het hydroxymethylglutaryl-coënzym A (HMG-CoA)- reductase, ook wel statines genoemd. De statines die in deze trials zijn gebruikt, verlagen de LDLc-concentratie drastisch, in de orde van 20-40%, terwijl de HDLc-concentratie met 5-10% stijgt. De resultaten van deze onderzoeken geven inzicht in het effect van cholesterolverlaging bij hartinfarctpatiënten met hypercholesterolemie ( Scandinavian simvastatine survival study (4S) 31 ), bij hartinfarctpatiënten zonder hypercholesterolemie ( Cholesterol and recurrent events trial (CARE) 32 en Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease (LIPID)) en bij personen met een matige hypercholesterolemie die nog geen hartinfarct hebben gehad ( West of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS) 33 en Air force/texas coronary atherosclerosis prevention study (AFCAPS 34 )). Er zijn drie onderzoeken gepubliceerd (tabel 1.1) en twee (LIPID 35, AFCAPS 34 ) onlangs gepresenteerd, maar nog niet gepubliceerd. De 4S was een onderzoek naar het effect van secundaire preventie. 31 Deelnemers waren 4444 mannen en vrouwen in de leeftijd van 35-70 jaar met een hartinfarct of stabiele angina pectoris en een totale-cholesterolconcentratie tussen 5,5 en 8,0 mmol/l. De mediane follow-up was 5,4 jaar. In de interventiegroep (simvastatine) daalde de totale-cholesterolconcentratie gemiddeld met 25%, de LDLc-concentratie met 35% en steeg de HDLc-concentratie gemiddeld met 8% ten opzichte van de placebogroep. Het behandelingseffect was een daling in de totale sterfte met 29% (van 11,5% naar 8,2%) en een daling in het optreden van fatale en niet-fatale hartinfarcten met 35%. Stratificatie naar leeftijd liet zien dat ook in de groep patiënten van 60-70 jaar behandeling een statistisch significant effect had. Vanwege het relatief geringe aantal vrouwen in dit onderzoek en het geringe aantal vrouwen dat een hartinfarct had of dat was overleden kon er geen uitspraak worden gedaan over een eventueel verschil in effect bij vrouwen versus mannen. In het CARE-onderzoek werd het effect van cholesterolverlaging onderzocht bij patiënten die een hartinfarct hadden doorgemaakt en een gemiddelde cholesterolconcentratie hadden. 32 De 4159 patiënten (85% mannen) hadden een totale-cholesterolconcentratie < 6,2 mmol/l en een LDLc-concentratie tussen 3,0 en 4,5 mmol/l. Deze patiëntengroep zou representatiever zijn voor de Nederlandse praktijk dan de patiënten in de 4S, omdat in de praktijk de meerderheid van de patiënten met een hartinfarct of angina pectoris geen verhoogde 18

Tabel 1.1 Kenmerken en resultaten van placebogecontroleerde onderzoeken naar effecten van lipidenverlagende medicijnen angiografische 4S 31 CARE 32 WOSCOPS 33 onderzoeken 16 (n = 3768) (n = 4444) (n = 4159) (n = 6595) onderzochte personen gemiddelde leeftijd in jaren (uitersten) 54 58 (35-70) 59 (21-75) 55 (45-64) man in % 90 81 86 100 hypertensie in % 26 43 16 diabetes mellitus in % 5 15 1 roken in % 20 28 21 44 bij inclusie: totale-cholesterolconcentratie 6,5 (0,7) 6,8 (0,7) 5,4 (0,4) 7,0 (0,6) in mmol/l (SD) absoluut risico op CHZ* 2,3 5,2 2,6 1,8 interventie behandeling diverse lipiden- simvastatine pravastatine pravastatine verlagende 20-40 mg 40 mg per 40 mg per middelen per dag dag dag gemiddelde duur in jaren 3,0 5,4 5,0 4,9 veranderingen in lipidenconcentraties in % totale-cholesterol 23 25 20 20 LDL-cholesterol 31 35 28 26 HDL-cholesterol + 8 + 8 + 5 + 5 triglyceriden 8 10 14 12 angiografische veranderingen van coronairsclerose in % progressie 28 regressie +84 eindpunten in % bij interventie versus placebo (reductie in %) totale sterfte 5 v 7 8,2 v 11,5 8,6 v 9,4 3,2 v 4,1 reductie in % 26 29 9 22 fatale en niet-fatale CHZ 15 v 22 19,4 v 28,0 10,2 v 13,2 6,5 v 9,0 reductie in % 34 31 24 29 CHZ = coronaire hartziekten HDL = high-density -lipoproteïnecholesterol LDL = low-density -lipoproteïnecholesterol * Totale sterfte of optreden van myocardinfarct in de placebogroep per 100 patiënten per jaar. de definitieve gegevens van Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease (LIPID) en Air force/texas coronary atherosclerosis prevention study (AFCAPS) zijn nog niet beschikbaar en dus niet in de tabel opgenomen. Geen gegevens beschikbaar. 19

cholesterolconcentratie heeft. De mediane follow-up was 5 jaar. Er werd een verlaging van 24% geconstateerd (van 13,2 naar 10,2%) voor het ontstaan van CHZ en niet-fatale hartinfarcten na behandeling met pravastatine (zie tabel 1.1). De verlaging was bij vrouwen groter dan bij mannen. Het behandelingseffect op fatale CHZ, niet-fataal hartinfarct, coronaire bypass-chirurgie of PTCA was afhankelijk van het LDLc-niveau bij het begin van het onderzoek. Het behandelingseffect was het sterkst in de groep met een LDLc-concentratie van 3,9 mmol/l (-36%) en de groep met een LDLc-concentratie van 3,2-3,8 mmol/l (-26%). Geen behandelingseffect werd waargenomen in de groep met een LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l. Dit resultaat wijst erop dat cholesterolverlaging niet zinvol is bij patiënten met een LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l, hetgeen ongeveer overeenkomt met een totale-cholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l. In dit onderzoek werd geen vermindering van de totale sterfte waargenomen, hoewel er ook geen significante verhoging van de niet-cardiovasculaire sterfte aangetoond kon worden. De WOSCOPS werd uitgevoerd om de vraag te beantwoorden of behandeling met pravastatine als primaire preventie ook een gunstig effect heeft op coronaire en totale sterfte bij personen met een matig verhoogde cholesterolconcentratie zonder voorgeschiedenis met CHZ. 33 De gemiddelde totale-cholesterolconcentratie was 7,0 mmol/l (SD: 0,6); de gemiddelde follow-up was 4,9 jaar. In de interventiegroep daalde de totale-cholesterolconcentratie met gemiddeld 20% en de LDLc-concentratie met gemiddeld 26% ten opzichte van de controlegroep. De totale sterfte in de interventiegroep was 22% lager dan in de placebogroep. Het ontstaan van een niet-fataal hartinfarct en (of) overlijden aan CHZ was 29% lager (9,0% versus 6,5%) (zie tabel 1.1). Er werd geen toegenomen sterfte aan nietcardiovasculaire oorzaken waargenomen. In LIPID bestudeerde men het effect van pravastatine bij 9014 patiënten met een recent hartinfarct of onstabiele angina pectoris. 34 De gemiddelde totalecholesterolconcentratie was 5,6 mmol/l en daalde in de interventiegroep tot 4,9 mmol/l. Na een periode van gemiddeld 6 jaar had 18% van de patiënten de onderzoeksmedicatie gestaakt en was 13% van de placebogroep alsnog een statine gaan gebruiken. De sterfte ten gevolge van CHZ daalde van 8,3% naar 6,4%, een relatieve vermindering van 24%. De totale sterfte daalde met 22% van 14,1% naar 11,0%. Er waren geen belangrijke bijwerkingen. Het effect van de behandeling was ongeveer gelijk in de belangrijkste subgroepen waaronder mannen, vrouwen en patiënten met diabetesmedicatie. 20

In de AFCAPS behandelde men mannen tussen 45 en 73 jaar en vrouwen tussen 55 en 73 jaar met lovastine (gemiddeld 30 mg per dag) of placebo. 34 De LDLcconcentratie was 3,4 tot 4,9 mmol/l, de HDLc-concentratie < 1,16 mmol/l ( ) of < 1,22 mmol/l ( ) en de LDLc-HDLc-ratio < 5. Na gemiddeld 4,8 jaar werd het onderzoek gestopt. Er was geen verschil in totale sterfte (1,8% in beide groepen) of cardiovasculaire sterfte. Wel was er een vermindering met eenderde van het aantal patiënten dat een hartinfarct ontwikkelde (van 2,7% naar 1,6%) of opgenomen werd met onstabiele angina pectoris (van 2,1% naar 1,4%). Het primaire eindpunt: plotse cardiale dood, fataal of niet-fataal hartinfarct of opname wegens onstabiele angina pectoris, verminderde van 5,5% naar 3,2%. Andere vormen van atherosclerose Uit observationeel epidemiologisch onderzoek is geen verband bekend tussen de totale-cholesterolconcentratie en het ontstaan van perifeer vaatlijden of beroertes. Voor een uitgebreid overzicht van het verband tussen cholesterolconcentratie en beroertes wordt verwezen naar het overzichtsartikel van de Prospective Studies Collaboration. 36 Wel is in verschillende interventiestudies bij patiënten met CHZ ook een vermindering van het aantal beroertes gerapporteerd na cholesterolverlagende behandeling. Bij patiënten met perifeer vaatlijden en cerebrovasculaire aandoeningen zijn CHZ een belangrijke doodsoorzaak. Het risico op CHZ in deze populaties is even hoog als het risico op een recidiefinfarct bij patiënten met een eerder hartinfarct. 37 De werkgroep acht het dan ook logisch en redelijk om patiënten met perifeer of cerebraal vaatlijden op overeenkomstige wijze te benaderen en te behandelen als patiënten met CHZ. Effectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie Op grond van de consistentie tussen de resultaten van de angiografische onderzoeken enerzijds en van de 5 grotere recente interventieonderzoeken anderzijds kan, naast een dieet, behandeling met een cholesterolverlagend geneesmiddel effectief worden genoemd bij alle patiënten met CHZ en andere vormen van atherosclerose, tenzij de LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l is (hetgeen ongeveer overeenkomt met een totale-cholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l). Bij patiënten met CHZ en een LDLc-concentratie dan wel totale-cholesterolconcentratie boven deze niveaus kan een vermindering in sterfte en het optreden van een (tweede) 21

hartinfarct worden bereikt door de cholesterolconcentratie te verlagen, onafhankelijk van het precieze (LDL-)cholesterolniveau. Bij deze effectiviteit moet echter een aantal kanttekeningen worden gemaakt. Allereerst zijn de effecten van behandeling in relatieve termen groot, een vermindering van fatale en niet-fatale CHZ met 24-34%, maar in absolute zin slechts beperkt: per 100 behandelde patiënten worden bij slechts 2,5-8,6 patiënten fatale en niet-fatale CHZ voorkomen na ongeveer 5 jaar behandeling (tabel 1.1). De gegevens uit gerandomiseerde studies hebben betrekking op een behandelperiode van slechts ongeveer 5 jaar (tabel 1.1). Verondersteld mag worden dat dit effect in gelijke mate aanwezig blijft bij langer durende behandeling, maar hierover zijn geen directe gegevens beschikbaar. Bij de kosteneffectiviteitsanalyse in hoofdstuk 2 zijn de gegevens van de drie gepubliceerde grotere studies (4S, WOSCOPS, CARE) 31-33 geëxtrapoleerd naar een behandelingsduur van 10 jaar, dan wel levenslange behandeling. Op deze wijze is een schatting verkregen van de gemiddelde winst in overleving. Voor de 4S-studie, 31 waarin het grootste behandeleffect werd waargenomen, komt de gemiddelde overlevingswinst na 5 jaar overeen met 0,05 jaar oftewel ongeveer 20 dagen. De geëxtrapoleerde gemiddelde overlevingswinst na 10 jaar bedraagt 0,3 jaar (4 maanden) en na levenslange behandeling 1,9 jaar. Bij personen die voldoen aan de inclusiecriteria van WOSCOPS 33 zou dit slechts 0,8 jaar zijn bij levenslange behandeling (tabel 2.2). In de gerapporteerde studies zijn geen belangrijke bijwerkingen waargenomen van behandeling met cholesterolsyntheseremmers. Er zijn echter nog geen gegevens beschikbaar over de eventuele bijwerkingen als grote groepen personen (honderdduizenden in Nederland) gedurende tientallen jaren met dergelijke middelen zouden worden behandeld. Ook bij personen zonder manifeste CHZ kan met cholesterolverlagende geneesmiddelen een vermindering van het optreden van CHZ worden bereikt (primaire preventie), met name bij patiënten met familiaire hyperlipidemie, en bij anderen indien het risico voor de ontwikkeling van CHZ belangrijk is verhoogd. De werkgroep wijst erop dat bij primaire preventie slechts een klein aantal personen achteraf gezien baat zal hebben bij de behandeling, terwijl de overgrote meerderheid van personen die worden behandeld, ook zonder deze behandeling geen CHZ zouden ontwikkelen. Uitgaande van bijvoorbeeld de gegevens van WOSCOPS resulteert 5 jaar behandeling van 100 personen in een extra overle- 22

ving van 1 persoon, terwijl er 3 toch overlijden, en 96 personen behandeld zijn die ook zonder behandeling in die periode niet zouden zijn overleden. Als ook rekening wordt gehouden met niet-fatale manifestaties van CHZ wordt middels behandeling van 100 personen gedurende 5 jaar het aantal personen dat manifeste CHZ krijgt, met 3 verminderd, terwijl er 6 ondanks de behandeling toch CHZ ontwikkelen, en 91 ook zonder behandeling geen CHZ zouden hebben ontwikkeld. De hiergenoemde onzekerheden en het beperkte effect van de behandeling in absolute zin vereisen terughoudendheid bij het voorschrijven van deze geneesmiddelen, met name bij personen die geen manifest CHZ hebben (primaire preventie). Ongelimiteerd voorschrijven van cholesterolverlagende medicatie aan personen met een matig verhoogde cholesterolconcentratie zonder manifeste CHZ is niet zinvol en zou leiden tot onnodige en ongewenste medicalisering. De werkgroep is dan ook van mening dat primaire preventie door middel van medicamenteuze behandeling zinvol is bij personen met een belangrijk verhoogd risico op het ontstaan van CHZ, bij benadering even groot als het risico bij personen met bestaande hart- en vaatziekten. Het 10-jaarsrisico op sterfte, hartinfarct en beroerte bij patiënten in 4S 31 was 50%, en in de CARE-studie 32 37%. De werkgroep is van mening dat primaire preventie met cholesterolverlagende medicatie in ieder geval geïndiceerd is bij personen zonder manifest vaatlijden met een vergelijkbaar risico, en dat de indicatie bij laatstgenoemde personen wat ruimer zou kunnen worden gesteld. Op grond van de te verwachten gezondheidswinst stelt de werkgroep voor om behandeling met cholesterolverlagende geneesmiddelen te overwegen bij personen zonder manifest vaatlijden met een 10-jaarsrisico voor CHZ van ongeveer 25% op 40-jarige leeftijd, oplopend tot 40% op 70-jarige leeftijd. In de hoofdstukken 3 en 4 wordt nader ingegaan op de indicaties voor cholesterolverlagende voeding, dieet en medicatie. Literatuur 1. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986; 256: 2823-8. 2. Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham Study. JAMA 1987; 257: 2176-80. 23

3. Neaton JD, Blackburn H, Jacobs DR, et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Arch Intern Med 1992; 152: 1490-1500. 4. Isles CG, Hole DJ, Hawthorne VM, Lever AF. Relation between coronary risk and coronary mortality in women of the Renfrew and Paisley survey: comparison with men. Lancet 1992; 339: 702-6. 5. Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK, et al. Cholesterol and heart disease in older persons and women. Review of NHLBI workshop. Annals Epidemiol 1992; 2(1-2): 161-76. 6. Verschuren WMM, Kromhout D. Total cholesterol and mortality at a relatively young age: do men and women differ? The Netherlands Consultation Bureau Project on Cardiovascular Diseases. BMJ 1995; 311: 779-83. 7. Weijenberg MP, Feskens EJM, Kromhout D. Total and high density lipoprotein cholesterol as a risk factor for coronary heart disease in elderly men during 5 years of follow-up. The Zutphen Elderly Study. Am J Epidemiol 1996; 143: 151-8. 8. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Relationship between baseline risk and coronary heart disease and total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Prev Med 1986; 254-73. 9. Gordon DJ, Knoke J, Probstfield J, et al. High density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic men: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Circulation 1986; 74: 1217-25. 10. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, et al. Incidence of coronary heart disease and lipopro tein cholesterol levels: The Framingham Study. JAMA 1986; 256: 2835-8. 11. Jacobs DR, Mebane IL, Bangdiwala SI, Criqui MH, Tyroler HA, for the Lipid Research Clinics Program. High density lipoprotein cholesterol as a predictor of cardiovascular disease mortality in men and women: the followup study of the lipid research clinics prevalence study. Am J Epidemiol 1990; 131: 32-47. 12. Assmann G, Schulte H. Relation of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Am J Cardiol 1992; 70: 733-7. 13. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992; 85: 37-45. 14. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscleros Thromb 1991; 11: 2-14. 15. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213-9. 16. Vos J. Retardation of progression of coronary atherosclerosis [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit, februari 1997. 17. Jukema JW, Bruschke AVG, Reiber JHC, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The REgression GRowth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528-40. 24

18. Reiber JHC, Serruys PW, Kooyman JC, et al. Assessment of short, medium and long term variations in arterial dimensions from computer assisted quantitation of coronary cineangiograms. Circulation 1985; 71: 280-8. 19. Bestehorn HP, Rensing UFE, Roskamm P, et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. The Multicenter Coronary Intervention Study (CIS). Eur Heart J 1997; 18: 226-34. 20. Herd LA, Ballantyne CM, Farmer JA, et al. Effect of fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study [LCAS]. Am J Cardiol 1997; 80: 278-86. 21. The Post Coronary Artery Bypass Graft trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in sapheneous-vein coronary artery bypass grafts. N Engl J Med 1997; 336: 153-62. 22. Buchwald H, Matts JP, Fitch LL, et al. Changes in sequential coronary arteriograms and subsequent coronary events. Surgical control of the Hyperlipidemias (POSCH) Group. JAMA 1992; 268: 1429-33. 23. Waters D, Craven TE, Lesperance J. Prognostic significance of progression of coronary atherosclerosis. Circulation 1993; 87: 1067-75. 24. Azen SP, Mack WJ, Cashin-Hemphill L, et al. Progression of coronary artery disease predicts clinical coronary events. Long-term follow-up for the Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study. Circulation 1996; 93: 34-41. 25. Chiloeches A, Lasa M, Brihuega F, et al. Effects of lovastatin on adenylyl cyclase activity and G proteins in GH 4 C 1 cells. FEBS lett. 1995; 361: 46-50. 26. Massy ZA, Keane WF, Kasiske BL. Inhibition of the mevolate pathway: benefits beyond cholesterol reduction? Lancet 1996; 347: 102-3. 27. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996; 348: 1079-82. 28. Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust NZ J Med 1994; 24: 98-106. 29. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994; 308: 367-72. 30. Davey Smith G, Pekkanen J. Should there be a moratorium on cholesterol lowering drugs? Br Med J 1992; 304: 431-4. 31. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. 32. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7. 33. Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994; 344: 1182-6. 34. Gotto A. Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. Orlando; American Heart Association, 1997. 25

35. Tonkin A. Long-term intervention with pravastatin in ischemic heart disease. Orlando; American Heart Associations, 1997. 36. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346: 1647-53 37. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994; 308: 81-106. 26

KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSE VAN BEHANDELING MET CHOLESTEROLSYNTHESEREMMENDE MIDDE LEN Effectiviteit De resultaten van 5 recente onderzoeken, Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), 1 Cholesterol and recurrent events trial (CARE) 2 en Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease (LIPID) 3 bij patiënten met bekende coronaire hartziekten (CHZ), en West of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS) 4 en Air force/texas coronary atherosclerosis prevention study (AFCAPS) 5 bij personen met een verhoogd risico, maar nog zonder manifeste CHZ, hebben bevestigd dat behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen (statines) na ongeveer 5 jaar leidt tot een duidelijke en statistisch significante vermindering van het aantal patiënten dat overlijdt, een recidiefhartinfarct krijgt of een beroerte, dan wel een revascularisatieprocedure ondergaat (percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) of coronaire bypass-chirurgie (CABG)). Direct na aanvang van de behandeling treedt een aanzienlijke daling op in de totale-cholesterol- en low-density -lipoproteïnecholesterol(ldlc)-concentratie, maar de verschillen in genoemde cardiovasculaire eindpunten worden pas zichtbaar na gemiddeld 1 jaar behandeling (uitersten: 0,5-2 jaar). De behandelingseffecten zijn in relatieve termen groot (de gemiddelde reductie van het aantal personen met sterfte of een hartinfarct was 24% tot 31%), maar in absolute zin beperkt (zie tabel 1.1, blz. 19). De daling in totale sterfte na ongeveer 5 jaar was 0,9% tot 3,3%. In AFCAPS werd geen vermindering in sterfte waargenomen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van eventuele langere behandeling dan 5 à 6 jaar. Kosteneffectiviteit Berekening De beperkte effectiviteit in absolute zin (relatief grote verandering van lage absolute risico s) betekent dat een groot aantal personen gedurende langere tijd behandeld moet worden om bij enkelen van hen cardiovasculaire complicaties te voorkomen. Aangezien de kosten van de behandeling niet verwaarloosd mogen worden, is het van belang de kosteneffectiviteit van deze behandeling nader te omschrijven. 27